罕见肺部感染、支气管扩张、囊性纤维化
谢 菲
中国人民解放军总医院呼吸与危重症医学科
学习目标
1.奴卡菌肺炎和放线菌肺炎的临床特征和影像学表现。
2.奴卡菌肺炎和放线菌肺炎的治疗。
3.支气管扩张的病因。
4.支气管扩张的治疗策略。
5.囊性纤维化的基因变异。
6.囊性纤维化的治疗。
掌握要点
1.奴卡菌肺炎和放线菌肺炎的临床表现和治疗原则。
2.了解支气管扩张的分类。
3.囊性纤维化的临床表现与诊断。
一、奴卡菌病
1. 奴卡菌
（1）革兰阳性需氧杆菌，不活动，寄生于土壤和腐物中。其细长菌丝呈微嗜酸染色。
（2）与人类疾病相关的有7种，星形奴卡菌最常见。
2. 发病机制
（1）多为机会性感染，男女比3：1。
（2）仅有3%的病例发生在健康成人。
（3）常发生在细胞免疫缺陷的患者：实体器官移植后（特别是肺移植）、HIV感染（CD4＜0.1×109/L）、淋巴瘤、抗 TNF 治疗。
（4）局部肺防御能力缺失：慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）、PAP，肉芽肿病等是发病因素，但这些情况下的糖皮质激素治疗才是最重要的危险因素。
3. 临床表现
（1）最常见的表现是亚急性肺炎。
（2）可以直接通过吸入病原起病，肺外播散常见：脑播散最常见，特别是酗酒者；其他易播散部位包括皮肤、骨、肌肉。播散常发生在HIV感染者和酗酒者。
4. 诊断
（1）培养，为获得更多的标本可以进行支气管镜检查。
（2）需氧培养约4周。
（3）免疫抑制人群+涂片/培养阳性=疾病确诊。
（4）DNA检测和PCR技术可以缩短诊断时间。
5. 治疗
（1）首选磺胺治疗。
（2）磺胺过敏者可使用米诺环素。
（3）利奈唑胺在体外抗菌活性高，但受费用和毒性限制，多用于顽固性病例。
（4）疗程 6～12个月。
（5）脓肿形成时应考虑外科引流。
二、放线菌病
1. 放线菌
（1）厌氧或微需氧革兰阳性杆菌。
（2）定植在口腔、结肠、阴道。
（3）常引起感染的是以色列放线菌。
（4）肺部放线菌感染常为多种微生物混合感染。
2. 放线菌病
（1）感染常发生在正常宿主：酗酒和口腔卫生不良是高危因素。
（2）男女比 3：1。
（3）呼吸系统感染多缘于误吸，但也可由腹腔或颈部感染直接扩散而来。
（4）以小菌落和颗粒形式生长（硫磺颗粒）。
（5）胸壁侵蚀常见。
3. 放线菌病的临床表现
（1）口腔科操作后发生颈面部感染。
（2）肺部病变常为隐袭性，亚急性起病，易漏诊。
（3）发生支气管皮肤瘘者应高度怀疑放线菌感染。
（4）常与肺癌和肺结核混淆。
4. 放线菌病的诊断
（1）诊断常需组织学检查。
（2）如果没有硫磺颗粒，只在痰或支气管灌洗液中见到细菌诊断意义不大。
5. 放线菌病的影像学表现
（1）空洞常见，与奴卡菌病类似（两者比较见表1）。
（2）肺外周带和下肺好发。
（3）如有淋巴结肿大、支气管扩张、胸膜病变等表现需警惕放线菌病（而不是奴卡菌病）。
（4）肺脓肿—脓胸—肋骨骨髓炎—胸壁窦道形成（无解剖障碍直接扩展）。
6. 放线菌病治疗
（1）不治疗者最终死亡。
（2）青霉素是首选药。
（3）青霉素过敏者可使用四环素、红霉素、克林霉素。
（4）常需要延长治疗（12个月），辅助外科手术可能缩短疗程。
表1 奴卡菌病和放线菌病的比较
三、支气管扩张
支气管扩张属于一种综合征，指不可逆的支气管扩张和结构破坏，引流不充分，气道黏液蓄积。其特征是微生物感染和炎症反应持续存在，分为囊性纤维化型和非囊性纤维化型两种形式。
（一）囊性纤维化
1. 流行病学
（1）1986—2014年美国成人和儿童囊性纤维化（CF）总体发病率逐渐升高。从患者分布看，18岁以下患者的比例从70.8%降至49.3%，成人患者的比例从29.2%升至50.7%，在我国，是少见病。
（2）2014年的数据，小于1岁幼儿的诊断例数最高，但成人的累计诊断率高于幼儿。
2. 发病机制
CF是美国人里最常见的常染色体隐性遗传病，白种人发病率最高（1/3 000白种新生儿）。CF基因位于第7对染色体长臂，代表的分子就是CF跨膜调节蛋白（CFTR）。
（1）CF跨膜调节蛋白（CFTR）
1）位于细胞表面的离子通道，调节上皮层表面的液体量。
2）作用是促进氯分泌，抑制钠吸收，增加上皮细胞层表面的黏液容积和黏稠度，可能也调节其他细胞蛋白。
3）目前已确定的变异超过1 600种。
4）Δ F508最常见，欧洲后裔的CF患者90%是Δ F508变异，突变是508位点单个苯丙氨酸缺失。
5）所有上皮细胞均有表达，包括肺、胰腺、汗腺、肝脏、肠道、睾丸。
（2）CFTR的变异存在以下5种形式
1型：细胞完全不能产生有功能的CFTR。
2型（F508）：CFTR蛋白能够合成但不能折叠，因此无法到达细胞表面。
3型：CFTR蛋白能够合成并到达细胞表面，但不能正常发挥功能。
4型：CFTR蛋白所含离子通道的开放出现问题。
5型：CFTR产生量不足。
每一类CFTR变异的位点也都不相同，而最常见的是2型（F508）。
（3）CFTR 功能
1）CFTR蛋白缺陷导致离子转运障碍。
2）呼吸道、胰腺、消化道，以及汗腺分泌液的组成发生改变，包括：容量不足；高钠浓度；碳酸氢盐的分泌下降，导致黏蛋白分子交联；炎症反应失调，自身细胞炎症状态增强。
3）集中表现为容易发生感染。在肺部，气道黏液层性状的改变造成黏液纤毛清除效力下降，持续细菌感染，炎症反应增强（细胞残骸增多，包括DNA与弹性蛋白酶），气道阻塞，肺功能不断下降。
3. 诊断试验
（1）汗液氯离子浓度升高＞60mmol/L（正常值＜40mmol/L）是诊断的金标准，这个检查必须重复至少两次，有 1%的CF患者汗液氯离子水平正常。
（2）分子诊断：CFTR变异多达1 600多种，目前常根据最常见的20～30种进行基因检测，覆盖90%的患者。
（3）跨呼吸道上皮细胞的电压变化：目前属于研究手段，协助CF的诊断。
（4）免疫反应性胰蛋白酶（IRT）增高：可用于新生儿的筛查。
4. CF诊断
两次汗液检测氯离子水平升高或两个CFTR基因上均发现可致CF的变异或跨鼻黏膜上皮离子转运异常的特征表现联合一个以上CF表型特征（鼻窦和肺疾病、消化道症状、营养不良、梗阻性无精症、失钠综合征）或兄弟姐妹诊断为CF或新生儿筛查阳性。
基因变异不等于表型，其他遗传或非遗传因素也影响临床表现。当出现以下情况时临床应怀疑CF：①慢性铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、非结核分枝杆菌感染；②慢性/复发特发性胰腺炎；③双侧输精管缺失；④慢性鼻窦炎、鼻息肉；⑤无法解释的支气管扩张。
成人诊断标准
出现上述情况同时符合以下一条：①汗液氯＞60mmol/L；②2个CF关联变异；③汗液氯40～59mmol/L，没有或仅有一项CF关联变异，加上明显的临床表现或家族史。
当汗液氯＜30mmol/L，基本不考虑CF。
5. CF肺部表现及肺部并发症
（1）肺部并发症：咯血、气胸、非结核分枝杆菌感染、呼吸衰竭、变应性支气管肺曲霉病（ABPA）。
（2）肺部表现
1）出生时肺正常。
2）感染出现早且持续存在：①早期流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌，晚期铜绿假单胞菌；②铜绿假单胞菌感染是独立预后因子；③MRSA感染与肺功能和存活率降低相关。
（3）持续咳嗽。
（4）气道高反应。
（5）支气管扩张和阻塞性肺病进行性加重，出现呼吸衰竭直至死亡。
6. CF的治疗
治疗主要集中在减轻呼吸道和其他器官的下游效应、减缓快速进展、改善疾病进程，目前没有根治方法。
（1）气道分泌物的清除：
适用于所有CF患者，利于排痰，维持肺功能，改善生活质量。包括肺部理疗、用力呼气技术、机械背心、呼气震动阀（ fl utter valves）。疗效类似，应配合有氧运动。
（2）支气管舒张剂：
不推荐常规使用，除非：①支气管舒张试验阳性；②合并哮喘或ABPA；③用于理疗或吸入治疗之前；④改善黏液纤毛的清除效率尚不明确，沙美特罗可能恢复氯的分泌。
（3）降低分泌物黏度：
①脱氧核糖核酸酶，适于年龄＞6岁的所有患者；②吸入高渗盐水，适于年龄＞6岁的所有患者。
（4）抗菌药物的使用
1）以下3种情况可以考虑应用：①长期使用以预防某种具体病原感染；②发现新病菌时应用使其转为阴性；③缓解急性加重的感染症状。
2）对已明确感染进行长期慢性治疗：①不推荐常规预防和治疗金黄色葡萄球菌感染；②对于肺功能中重度下降的患者强推荐吸入妥布霉素或氨曲南，轻症一般推荐；③发现铜绿假单胞菌应立即根除，吸入妥布霉素1个月；④没有充分证据推荐使用其他的雾化吸入药物。
（5）抗炎症反应治疗
1）6岁以上有铜绿假单胞菌定植的患者强烈推荐使用阿奇霉素，每周3次；没有铜绿假单胞菌定植的大于6岁的患者也推荐使用。
2）6～17岁的患儿推荐使用大剂量布洛芬。
3）白三烯调节剂不建议使用。
4）不推荐全身性激素治疗，除非有哮喘或ABPA。
5）吸入性激素无数据，目前仅推荐哮喘或ABPA患者使用。
6）研究中的药物：抗氧化剂、细胞因子调节剂、细胞内信号通路阻断剂、抗蛋白酶。
（6）最新治疗方法
1）基因治疗。
2）小分子蛋白：CFTR纠正剂（Lumacaftor，改善分子折叠），CFTR增强剂（Ivacaftor，增强离子通道功能）。F508del变异者联合使用Lumacaftor和Ivacaftor。
3）诱导替代离子通道分子。
4）新型抗菌药物。
5）铁螯合剂阻止生物被膜的形成。
（7）CF 肺移植
1）多数患者应该考虑，须双肺移植。
2）适应证：积极治疗后仍然恶化；FEV1＜30%；致命并发症（入住ICU）；肺动脉高压；吸氧依赖的低氧血症；功能迅速衰退，尤其年轻女性。
3）禁忌证：肺外器官衰竭、依从性差、精神不稳定、严重营养不良、活动性感染（曲霉、脓肿分枝杆菌、洋葱伯克氏菌）。
7. CF预后
（1）1970年时平均寿命20岁，2007年为37岁，目前预期寿命可达60岁。
（2）如果FEV1＜ 30%预计值，2年存活率＜ 50%。
（二）非CF支气管扩张
1. 非CF支气管扩张的特点
（1）感染、遗传、自身免疫、发育、过敏疾病等多种疾病的共同最终结局。
（2）发病原因、影响因素和预后非常多样。反复气道感染，大量中性粒细胞浸润，溶解酶释放，形成恶性循环。
（3）特征性临床表现为咳嗽、咳痰，反复呼吸道感染。
（4）X线提示支气管永久性扩张。
2. 病因学
包括局灶性支气管扩张和弥漫性支气管扩张。
（1）局灶性支气管扩张
1）机械梗阻：误吸、外源性挤压、狭窄。
2）先天性支气管闭锁。
3）坏死性肺炎。
（2）弥漫性支气管扩张
1）中心型：
ABPA；软骨缺失综合征：巨气管症，气管软化症
2）外周型（上肺）：
结节病、放疗后肺纤维化、囊性肺纤维化。
3）外周型（下肺）：
特发、感染后、慢性误吸、肺纤维化（牵拉性扩张）、移植后排斥、低丙种球蛋白血症/HIV感染。
4）外周型（中叶和舌叶）：
非结核分枝杆菌感染；纤毛不动综合征。
3. 诊断和评估
（1）个人史：
发病年龄、气道感染频次、吸烟、肺手术史，婴幼儿期感染，结核或非结核分枝杆菌感染，哮喘，结缔组织相关性肺疾病，HIV感染，不育症，反酸。
（2）诊断检查
1）一般检查：
血常规，IgG，IgA，IgM，肺功能，HRCT。
2）病史提示检查：
RF，IgE，α-1抗胰蛋白酶，痰分枝杆菌与真菌培养，汗液氯浓度。如果有反复上呼吸道感染、耳炎、不育等应检查纤毛。
3）支气管镜：
检查局部梗阻，纤毛取样电镜检查，BALF查NTM，活检查弥漫细支气管炎。
4. 治疗
（1）治疗原发病。
（2）气道高反应者使用支气管舒张剂。
（3）气道廓清法。
（4）黏液溶解剂（非CF者不推荐DNA酶，可试用高渗盐水吸入）。
（5）身体锻炼和康复。
（6）接种肺炎球菌和流感疫苗。
（7）抗菌药物使用情况
1）用于治疗急性加重，降低细菌负荷量。
2）与CF不同，气道共殖菌群相对稳定。
3）和CF相似，慢性铜绿假单胞菌感染与病死率相关。小数据支持规律雾化氨基糖苷类抗生素治疗，但可能诱发支气管痉挛。不推荐用于其他病菌。
（8）抗炎症反应治疗
1）吸入糖皮质激素：特别是气道高反应患者，可改善症状，减少痰量，但并不改善肺功能。
2）口服激素：仅用于急性加重期短疗程使用。
3）白三烯受体拮抗剂可以降低炎症反应，但不常规推荐。
（9）大环内酯（红霉素、阿奇霉素）
1）可以减少急性加重，改善肺功能。不导致新病菌出现。可致耐药但不影响预后。
2）使用前应排除NTM感染，需要监测肝功能，QT间期与听力。
四、总结
1.奴卡菌病和放线菌病有相似点，易漏诊，对于高风险人群应筛查。
2.支气管扩张常见，应注意排除可治疗情况。
3.CF患者寿命延长，治疗肺部病变极为重要。
4.一般支气管扩张与囊性纤维化治疗多有相似。
复习题
1.奴卡菌肺炎
A.女性常见
B.常发生在免疫抑制宿主
C.常侵蚀胸壁
D.播散少见
参考答案：B
2.与奴卡菌病肺炎不同，放线菌肺炎常发生
A.远处播散
B.侵蚀胸壁
C.可以通过痰培养诊断
D.需要外科治疗
参考答案：B
3.年龄超过6岁所有囊性纤维化患者的治疗均应包括
A.皮质类固醇
B.依伐卡托
C.大剂量布洛芬
D.脱氧核糖核酸酶
参考答案：D
4.与囊性肺纤维化患者相似，非CF支气管扩张患者的治疗应该是
A.皮质类固醇
B.大环内酯类抗生素
C.大剂量布洛芬
D.脱氧核糖核酸酶
参考答案：B
5.CF肺移植的适应证
A.可以考虑单肺移植
B.有致命并发症（入住ICU）
C.肺外器官衰竭
D.活动性感染
参考答案：B
6.对CF患者抗炎症反应治疗包括
A. 6岁以上有铜绿假单胞菌定植的患者强烈推荐使用阿奇霉素
B.推荐白三烯调节剂
C.推荐全身性激素治疗
D.推荐吸入激素无数据
参考答案：A