第七章　肺真菌感染

曲菌病（aspergillosis）是由曲菌、通常是A型曲霉引起的真菌性疾病。该菌在土壤中广泛存在。老人、糖尿病患者是最常见易感者，但任何年龄都可发病。本病的组织学、临床、影像学表现取决于致病微生物的数量、毒力及患者的免疫反应。

肺曲菌病可分为以下五种类型。

以曲菌感染但没有组织侵犯为特征。常见于免疫功能正常者。经典病理特征是相互缠绕的菌丝与黏液、细胞碎屑聚集，存在于一个早已存在的肺空洞或扩张的支气管及其他腔隙内。本病并发于结核或支气管扩张最常见，通常单发，但也双肺多发。本病可稳定存在数年，预后较好。40%可发生咯血，部分可危及生命。

病变以组织坏死和肉芽肿性炎症为特征，见于轻度免疫受损患者。本型进展缓慢，预后通常较好。

在并发长期支气管哮喘者常见。段和亚段扩张的支气管内是饱含曲菌微生物和嗜酸细胞的黏液栓。霉菌在气腔内生长产生抗原，导致过敏反应。免疫复合物和炎性细胞沉积于支气管黏膜，嗜酸细胞浸润、支气管壁坏死并管腔扩张。大量黏液产生与纤毛功能异常导致黏液栓。

其组织学特征是气道基底膜上可见曲霉微生物。血管侵袭性曲菌病则以曲菌丝侵犯和阻塞小中肺动脉分支、肺内坏死出血结节、以及以胸膜为基底的楔形出血性梗死为特征。

发生于严重免疫功能不全患者，进展迅速。骨髓、肺、肝移植患者发病率高达25%，急性白血病化疗患者约达20%发病。本病进展迅速，进展以天或周计，预后较差、死亡率高。

（1）咳嗽、发热、寒战、呼吸困难、胸痛、体重减轻、咯血常见。腐生曲菌病最常见临床表现是咯血。

（2）长期哮喘在变态反应性支气管肺曲菌病病例最为常见。

（3）曲菌病患者常有慢性基础疾病或不良嗜好，常发生于营养不良者、酗酒者及老年人，可有皮质激素治疗史及慢性阻塞性肺疾病。

（4）侵袭性曲菌病绝大部分发生于免疫功能不全合并严重白细胞减少的患者，对实体瘤的大剂量化疗、难治性淋巴瘤、骨髓瘤、耐药性白血病或实性器官移植、以及自身免疫类疾病是常见诱发因素。

（1）涂片显微镜检：对痰液、支气管肺泡灌洗液进行直接显微镜检查，是最简单的真菌学诊断方法。过碘酸希夫染色（PAS）和银染等特殊染色可清楚显示真菌细胞。曲菌感染可见无色、450分支分隔的菌丝。

（2）真菌培养：从无菌部位如血液、胸腔积液、支气管肺泡灌洗液及活检组织块中分离出条件致病菌常提示肯定的感染。但对痰液等标本则应谨慎解释结果。一次培养阳性往往不能确定诊断，必要时应多次重复检查。

（3）组织病理学：在组织中证实真菌成分的存在是深部真菌诊断的“金标准”。经纤维支气管镜肺活检、经胸壁穿刺活检或开胸活检获取标本，进行病理检查。

（4）抗原及其代谢物质、抗体外周血检测：与抗体检测相比，抗原和代谢物成分的检测敏感性高、特异性好，能够反映病情的变化，对于免疫功能受损的患者更有价值。体液（血液、支气管肺泡灌洗液）中抗原半乳甘露聚糖（galactomannan，GM）检测是一种较好的方法。GM是曲霉细胞壁上的一种多糖抗原，由甘露聚糖和呋喃半乳糖侧链组成，呋喃半乳糖具有抗原性，采用双夹心酶联免疫吸附（double-direct sandwich ELISA）方法检测。文献报道，GM诊断侵袭性曲霉病敏感性80.7%，特异性89.2%。国内制定的侵袭性肺部真菌感染的诊疗原则规定GM两次阳性有临床诊断意义，其缺点是受某些食物或药物的影响可致假阳性结果。

此外，还可采用检测真菌细胞壁成分（1，3）-β-D-葡聚糖试验（G试验），可对系统性真菌病的诊断进行筛查。文献报道，如果以>60pg／ml为诊断阈值，诊断侵袭性真菌感染的敏感性为97%，特异性90%～96%，所有确诊或高度可疑的侵袭性真菌感染患者在出现明显临床症状之前，至少有一次血浆G试验结果为阳性。G试验结果无法区分真菌种类。污染、溶血、血液透视、和使用香菇多糖的患者、使用某些抗菌药物，有可能导致G试验呈假阳性。

（5）变态反应性支气管肺曲菌患者，血清总IgE可明显增高，大于正常两倍以上有诊断意义，总IgE>1 000ng／ml为主要诊断条件之一。血清抗烟曲菌的沉淀抗体：90%以上的变态反应性支气管肺曲菌病患者血清中至少有1～3条抗烟曲菌的沉淀带。IgG烟曲菌和总IgE升高是疾病活动的敏感指标。此外，在变态反应性支气管肺曲菌病，外周血嗜酸性粒细胞明显增多。嗜酸性粒细胞>8%或嗜酸性粒细胞计数>0.6×10 ⁹／L（>600／mm ³），大多在（1.0～3.0）×10 ⁹／L 范围。

（1）胸部平片示曲菌球的经典表现为肺空洞内实性、圆形或卵圆形软组织密度结节。结节与洞壁间可见气体，形成“洞中球征”。曲菌球位置可随患者体位改变而变。胸膜增厚亦可见。约10%曲菌球可自动吸收。

（2）胸部CT可更准确显示曲菌球与肺空洞、支气管扩张、肺大疱或局限性气胸及其他并发异常（图7-1-1）。

病变易累及上叶段和亚段支气管，在X线片上表现为沿支气管分布的均匀、管状、指套状密影（图7-1-2A）。可同时出现肺叶、肺段不张。

在CT上多表现为分支状的支气管黏液栓、支气管扩张（图7-1-2B-F）。在30%病例，黏液栓密度较高，有时甚至出现钙化。

本病影像学诊断特异性不高。平片表现为单侧或双侧肺段实变、多发结节状密度增高，可并发空洞或邻近胸膜增厚。进展缓慢可达数月或数年。CT征象包括因曲菌坏死性支气管炎所致支气管内团块、阻塞性肺炎和不张或肺门肿块。

胸片最初可以表现正常，后快速进展为肺结节或实变。经典的CT表现为弥漫性双肺小叶中心结节，密度增高，边界不清，部分呈树芽表现（图7-1-3）。在免疫功能严重不全者出现上述征象，多强烈提示本病。

胸片表现为快速进展的肺结节或实变，靠近周边实变可呈楔形（图7-1-4）。特征性的CT表现包括空气新月征和晕征（图7-1-4C）。结节由晕状磨玻璃密度包围，胸膜基底、楔形实变，这些发现与出血梗死相符。在严重中性粒细胞减少患者，晕征强烈提示血管侵袭性曲菌病。相应受累肺组织坏死脱落，形成空气半月征。血管侵袭性曲菌病的空气新月征通常见于恢复期。部分病例可见胸腔积液或气胸。

痰镜检或培养一般为阴性，如曲菌球与支气管相通，则痰检真菌检可能发现曲菌。在免疫功能正常的患者，胸部平片或CT提示软组织团块充填于空洞或空腔，可随体位发生位置变化，呈所谓“空气新月征”，则考虑腐生型曲菌病。

主要依靠1997年Greenberger制定的5条诊断标准。

（1）哮喘。

（2）血清总 Ig升高（IgE>1 000ng／ml）。

（3）对烟曲菌出现阳性的速发皮肤反应。

（4）血清IgE-烟曲菌和IgG烟曲菌升高。

（5）平片及CT示主要累及上叶段和亚段支气管的黏液栓和支气管扩张。

诊断标准包括宿主因素、临床标准、微生物标准及组织学标准。诊断分三个级别：确诊、临床诊断及拟诊。总的来说，免疫功能不全合并严重白细胞减少的患者，如胸部影像显示双肺迅速变化的弥漫性小叶中心边界不清结节，或楔形实变内空气半月征或晕征，则需考虑侵袭性支气管肺曲菌病。

特异性不强，需结合实验室及影像学综合诊断。

发生于严重免疫功能不全患者、因接合菌属导致的严重致命感染，是一种侵袭性机缘性真菌病。影像学特点为肺外围分布、内含磨玻璃影大的结节和实变，即反晕征。部分病例亦可表现为肺的局限性楔形坏死。

青年女性上叶尖后段下叶背段好发的渗出、空洞、增殖、钙化性多形性病变为主要特征。

中老年，肺内迅速变化的多发结节、肿块，可出现空洞、晕征，常有肾功能不全、鼻窦炎病史。C-ANCA常阳性。

长期卧床或有静脉血栓史。多无免疫功能抑制病史。肺动脉内常见充盈缺损，肺外围可见楔形无强化尖段指向肺门实变。

中老年咯血男性较多，肿块呈分叶状、可呈不规则厚壁空洞，短毛刺、支气管可见截断、肺门纵隔淋巴结增大。