支架内再狭窄的介入治疗手段主要有以下几种：冠状动脉旋磨术（rotational atherectomy，RA），定向冠状动脉旋切术（directional coronary atherectomy，DCA），准分子激光冠状动脉成形术（excimer laser coronary angioplasty，ELCA），冠状动脉内放射治疗（vascular brachytherapy，VBT），普通球囊、切割球囊或药物涂层球囊（drug-coated balloon，DCB）血管成形术和支架术（表4-2）。DCB 和 DES治疗ISR的效果明显优于普通球囊和斑块消融术。

球囊扩张用于处理支架内再狭窄，其机制包括进一步使支架扩大和将增生的组织挤出支架网眼外。QCA研究发现，球囊成形术后管腔扩大的机制是增生内膜受压或被挤出管腔外，而非支架的进一步膨胀。随着IVUS的应用，Mehran等对这一看法提出了质疑，在对64枚Palmaz-Schatz支架内再狭窄的IVUS进行分析发现，管腔扩大的机制（56±28）%是由于支架的进一步扩张，而（44±28）%是由于新生内膜组织的减少。采用单纯球囊扩张处ISR病变，即便使用高压球囊扩张，其残余狭窄率依然高达（18±12）%。

球囊扩张处理ISR后再狭窄发生率为22%～54%，其中弥漫性支架内再狭窄病变是重要的预测因素。这些研究中，再狭窄发生率的高低与所选病例中弥漫性支架内再狭窄病变所占比例关系密切。球囊成形术治疗弥漫性ISR效果不佳存在多方面原因，如未能完全去除支架内的新生内膜组织、球囊扩张后增生内膜组织出现弹性回缩等。

球囊扩张术治疗ISR获得的即刻管腔内径总小于首次支架植入后所获得的管腔内径。一项评估球囊扩张术治疗ISR的早期效果和6个月后造影再狭窄发生率的前瞻性研究发现，球囊扩张即刻管腔获益效果较之前的支架植入效果差［（1.19±0.60） mm vs.（1.75±0.68） mm， P =0.000 2］，随访6个月后造影再狭窄发生率为54%，而且弥漫性病变的再狭窄发生率高于局限型病变（63% vs.31%， P=0.046）。球囊扩张后早期的内径损失可能与被挤压的新生内膜组织早期弹性回缩有关，抵消了球囊扩张对支架内再狭窄病变的疗效。Shiran等也发现，与治疗后的即刻相比，治疗后42分钟最小管腔直径减少了20%，管腔容积减少了12%。

由于球囊扩张后早期弹性回缩与随后新生内膜的增生，单纯球囊扩张处理支架内再狭窄的效果有限。

支架内再狭窄病变中平滑肌成分越多，球囊扩张时遇到的阻力越大，越容易发生弹性回缩。普通球囊扩张时，扩张的力转换成向圆周的剪切力，可能引起多个弧形夹层，而不是放射状的缝隙。切割球囊处理支架内再狭窄时球囊的扩张力量集中于刀片，可克服病变组织的抵抗力。切割球囊可以切开增生的内膜及平滑肌组织，能够更大程度地挤压斑块及减少管壁的弹性回缩，改善管腔的净增加。内膜组织的消融、内膜组织的挤出和支架的额外扩张是其处理支架内再狭窄病变、获得管腔扩大的主要机制。

两项大规模的随机试验评价了切割球囊处理支架内再狭窄病变的临床效果。RESCUT试验为欧洲多中心前瞻性随机研究，比较了术后即刻和7个月时的随访结果。RESCUT试验并没有显示出切割球囊与普通球囊处理再狭窄病变时，在改善7个月造影再狭窄发生率及30天和7个月MACEs发生率方面的优势。REDUCE Ⅱ试验为日本多中心的随机研究，共入选492例患者，随机分入切割球囊组（248例）和普通球囊组（244例）。6个月时的造影再狭窄发生率（24% vs. 22%）和TLR发生率（20% vs. 20%）均无明显差别。结果显示，与普通球囊相比，切割球囊在处理再狭窄病变方面没有明显优势。切割球囊用于DCB或DES前预处理病变可能有效，但是尚缺乏大规模随机对照试验的评价，正在进行的ISAR-DESIRE 4将提供进一步的证据。

定向冠状动脉旋切术（directional coronary atherectomy，DCA）可有效消融支架内的再狭窄组织，可将管腔内残余狭窄降至20%～30%，并可降低远期再狭窄发生率。有研究发现，旋切出来的病变的组织学分析可发现支架小梁，但并不影响临床效果。

ROSTER试验共入选200例弥漫性支架内再狭窄病变的患者，随机接受RA（磨头直径/血管直径≥0.7，旋磨后4～6ATM行PTCA， n=100）与普通球囊扩张（单纯≥12ATM行PTCA， n=100）。结果显示，PTCA组术中需要植入支架率（31% vs. 10%）明显高于RA组。IVUS分析发现，PTCA组术后残余的增生内膜面积明显高于 RA 组［（2.1±0.9） mm ² vs.（3.3±1.8） mm ²］；随访 12 个月结果显示，RA组靶病变血运重建（target lesion revascularization，TLR）发生率低于PTCA组（32% vs. 45%）。然而，ARTIST试验结果却显示，对于弥漫性支架内再狭窄病变，RA较PTCA没有降低再狭窄发生率（64.9% vs. 51.2%），没有表现出其优于单纯高压PTCA的益处。正是基于上述两项随机试验的结果，单纯RA已逐渐退出ISR的治疗。但RA仍可用于ISR病变，尤其是存在严重钙化或支架膨胀不良而难以扩张的ISR病变，作为支架前消斑治疗或球囊无法扩张时的补救处理。

准分子激光冠状动脉成形术（excimer laser coronary angioplasty，ELCA）一度也被用于处理ISR病变。Mehran等的一项非随机回顾性研究入选249例ISR患者，比较ELCA和RA的效果，两组均配合使用球囊成形术（balloon angioplasty，BA）。研究发现，在ELCA组管腔扩张的27%是由于ELCA，73%是由于BA；在RA组管腔扩张的46%是由于RA，54%是由于BA，两组中BA的作用都占到了50%以上，最终的管腔扩张程度两组没有明显的差别。尽管IVUS容积测量RA组增生内膜减少显著高于ELCA组［（43±14） mm ³ vs.（19±10） mm ³， P<0.001］，但两者远期疗效却相似，ELCA 组和 RA 组的 1年TLR发生率无明显差别（26% vs. 28%）。TARS试验多中心入选440例患者共527处ISR病变，结果也发现ELCA虽即刻效果满意且安全，但远期效果并无明显改善。

尽管近期疗效较好，但与球囊成形术相比，BMS的长期效果仍不理想，因此，一般并不主张在再狭窄的支架内再次植入BMS。Alfonso等在一项用再次支架植入术治疗的65例支架内再狭窄患者的回顾性研究中发现，在（17±11）个月的随访期间，TVR的发生率为14%，血管造影显示再狭窄发生率为30%。另一项对分别接受再次植入支架或球囊成形术治疗的401例局灶性支架内再狭窄患者回顾性研究发现，与球囊成形术相比，再次植入支架能获得更大的术后即刻MLD和较小的残余管腔狭窄。不过，也有报道再次植入支架术的早期疗效可能不亚于单纯球囊成形术。Alfonso等在分别接受再次植入支架或球囊成形术治疗的450例支架内再狭窄患者的研究中发现，与球囊成形术相比，再次植入支架后即刻 MLD 显著增大［（2.77±0.40） mm vs.（2.25±0.50） mm， P<0.001］，但再狭窄发生率（38% vs. 39%）和1年无事件存活率（77% vs. 71%， P=0.19）无明显差别。进一步亚组分析发现，在大血管（直径≥3mm）病变中再次植入支架的再狭窄发生率（27% vs. 49%）和无事件生存率（84% vs. 62%）较球囊成形术好。

DES问世后，迅速被用于处理ISR并被寄予厚望。Sousa等对25例ISR患者植入SES治疗，血管造影显示，在12个月时所有血管都处于开通状态，晚期病变处管腔平均丢失为（0.16±0.42） mm，仅有1例发展为支架内再狭窄。随访IVUS显示，12个月时内膜增生为（2.55±4.90） mm ³，内膜增生程度较轻并且未发现延迟的支架贴壁不良，随访期间也未发生死亡、支架内血栓形成、血运重建等临床事件。Degertekin等报道了16例接受SES治疗的严重ISR患者，平均病变长度18.4mm，共植入SES 26枚。随访4个月时，1例死亡，3例血管造影发现再狭窄，IVUS平均晚期管腔丢失0.21mm，支架内管腔容积闭塞百分比为1%，提示SES植入能减少弥漫性ISR患者的内膜增生，预防再狭窄。Saia等报道12例对放射治疗不敏感的ISR患者接受SES治疗，长期随访10例，结果有4例最终发生再次再狭窄。Mollmann等报道Cypher注册研究，共入选6 555例植入SES的患者，其中有1 533例为ISR患者。在随访的1 531例ISR患者中，共植入1 932枚SES，平均随访时间为6.6个月。住院期间MI发生率和住院死亡率分别为0.7%（ n=11）和0.1%（ n=2）。随访期间，MACEs发生率为13.8%（ n=211），其中死亡和心肌梗死发生率分别为1.3%（ n=20）和 1.9%（ n=29），再次血运重建发生率为12.3%（ n=186，CABG占1.7%），靶血管血运重建发生率与原位病变相似（9.3% vs. 8.1%， P=0.69），支架内亚急性血栓的发生率高于原位病变（0.65% vs. 0.24%， P=0.03）。该研究表明，SES对于ISR在治疗和随访过程中有较好的临床效果，并且靶血管血运重建发生率与原位病变相似。最新的TRUE注册研究发现，SES在治疗裸支架ISR的长期效果得到证实，在术后4年其靶病变血运重建率为11.1%，年支架血栓发生率<1%。

ISAR-DESIRE试验比较了球囊成形术（balloon angioplasty，BA）、SES和PES治疗ISR的效果。300例局灶性或弥漫性ISR患者被随机分入SES、PES与BA组。6个月时，92%的患者（275例）行血管造影随访。结果表明，单纯球囊成形术组造影再狭窄发生率为44.6%（41/92），SES组为14.3%（13/91），PES组为21.7%（20/92）。两个药物洗脱支架组均优于单纯BA组，TVR发生率也低于BA组（BA组为33%，SES组为8%，PES组为19%）。在造影再狭窄方面，SES有优于PES的趋势（ P=0.19），两组TVR发生率亦有显著差异（ P=0.02）。RIBS Ⅱ试验入选西班牙8家临床中心共150例BMS后ISR患者，其中36%有糖尿病，平均参考血管直径为2.67mm，平均病变长度为16.7mm，75%为弥漫性支架内再狭窄。74例分入BA组，76例分入SES组，其中BA组有10%患者交叉到SES组，结果1年的TVR发生率分别为BA组30%、SES 组9%（ P<0.001），BA组和SES组MACEs发生率分别为31%和11%，两组死亡和心肌梗死发生率无差异。

以上资料表明，在处理ISR时药物洗脱支架优于裸金属支架。然而，美国克利夫兰临床中心数据表明，BMS和DES在治疗支架内再狭窄方面长期疗效相当。这是迄今为止最大规模对比BMS和DES治疗ISR的研究，共纳入931例因再狭窄住院接受再次PCI治疗的患者，其中225例再次植入DES，706例患者再次植入BMS，平均随访3.2年。研究结果发现，两组死亡、心肌梗死及靶病变的再次血运重建以及三者的复合终点事件均无显著性差异。

TROPICAL试验入选155例植入SES的ISR患者。6个月随访发现，病变部位的晚期管腔丢失为（0.08±0.49） mm，再次再狭窄发生率为9.7%，再次介入治疗率为7.4%。另外初步的数据表明，6个月的晚期病变管腔丢失和再次再狭窄发生率与GAMMA-Ⅰ和GAMMA-Ⅱ试验中接受放射治疗的ISR患者比较，有显著降低。

SES对于治疗ISR有较好的疗效，最新的ACC/AHA指南将其列为Ⅱa类适应证。然而，SES对于放射治疗失败后的ISR治疗疗效欠佳。SECURE试验入选了来自美国5家临床中心的252例患者，放疗失败组植入SES后1年MACEs发生率高达52.3%，而对照组为36.5%（ P=0.027），其中TLR发生率高达47.8%，而对照组仅为29.7%，（ P=0.012）。因此，ACC/AHA指南将SES治疗放射治疗失败后的ISR列为Ⅱb类适应证，仅限于在无法进行外科手术的患者中应用。

冠状动脉内放射治疗是利用放射源发出的射线抑制细胞的有丝分裂，诱导血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）出现G1期阻滞而抑制其增殖，从而达到有效抑制支架内组织增生和防治ISR的目的。目前最常用的放射源为γ射线（ ¹⁹²Ir）和β射线（ ⁹⁰Sr）。

WRIST试验将130例ISR患者随机分为γ射线（ ¹⁹²Ir）组和对照组，评价γ射线治疗支架内再狭窄的效果，结果显示，γ射线组6个月TLR和TVR的发生率显著低于对照组（13.8% vs. 63.1%和26.2% vs. 67.7%），γ射线组再狭窄发生率和无主要不良心血管事件发生率也更低（19% vs. 58%和29.2% vs.67.7%）。结果表明，冠状动脉内γ射线治疗能显著降低支架内再狭窄患者的再次再狭窄发生率，而且能够显著改善支架再狭窄患者的临床预后。

γ射线治疗不仅对自体冠状动脉支架内再狭窄有效，对大隐静脉旁路移植术后的支架内再狭窄也同样有效。Waksman等将120例大隐静脉旁路移植术后的支架内再狭窄患者随机、双盲分入 ¹⁹²Ir组和对照组进行对比研究，结果发现， ¹⁹²Ir组6个月后再狭窄发生率显著低于对照组（21% vs. 44%， P=0.005），12个月后 ¹⁹²Ir组TLR和MACEs发生率也显著低于对照组（17% vs. 57%， P<0.001 ；32% vs. 63%， P<0.001）。

γ射线对于弥漫型支架内再狭窄治疗也有较好的效果。Long WRIST试验将120例弥漫型ISR患者随机分为 ¹⁹²Ir组（剂量为15Gy）和对照组，随后又增加120例同样标准入选的ISR患者进入 ¹⁹²Ir高剂量组（剂量为18Gy），在相同抗血小板治疗1个月的基础上，将高剂量照射组的后60例患者的抗血小板时间延长为6个月。结果显示，对照组、15Gy ¹⁹²Ir组、18Gy ¹⁹²Ir组6个月后的再狭窄发生率分别为73%、45%和38%（ P<0.05），1年MACEs发生率分别为63%、42%和22%（ P<0.05）。对照组、术后抗血小板治疗1个月的15Gy ¹⁹²Ir治疗组、术后抗血小板治疗6个月的18Gy ¹⁹²Ir治疗组的晚期血栓发生率分别为12%、15%和9%。由此可见，通过增加放射剂量和延长抗血小板治疗时间有望获得更好的治疗效果。

GAMMA-Ⅰ试验入选252例支架内再狭窄病变患者，随机分入8Gy ¹⁹²Ir治疗组或安慰剂组。临床随访9个月时，放射治疗 ¹⁹²Ir组与安慰剂组相比，TLR（31.3% vs. 46.3%， P<0.01）和主要临床终点事件（28.2% vs. 43.8%， P<0.01）发生率明显减少。但放射治疗组的晚期血栓（5.3% vs. 0.8%， P=0.07）和心肌梗死（9.9% vs. 4.1%， P=0.09）发生率稍高于安慰剂组，虽然差异无显著统计学意义，但值得注意的是，晚期血栓的出现都是发生在中断抗血小板治疗或在放射治疗期间行支架植入的患者。因此建议，原则上尽量不要在放射治疗部位植入新的支架，放疗后的抗血小板治疗一般应维持到6个月以上。GAMMA-Ⅰ试验5年随访发现，TLR、TVR、MACEs发生率虽然仍较安慰剂组低，但5年后TLR、TVR、MACEs发生率的增幅却是 ¹⁹²Ir组比安慰剂组大。9～60个月的随访期间，放射治疗组的MACEs发生率是安慰剂组的2.1倍（19.9% vs.9.9%）；TLR发生率是安慰剂组的3倍（15.3% vs. 5.8%），揭示放疗术后可能存在晚期追赶（late catch-up）现象。

β射线的组织穿透能力有限，尽管能在一定程度上避免γ射线的防护问题，但在放射治疗时需要比γ放射源更大的放射活性，并且需要在非常短的时间内（3～5分钟）释放出足够剂量的射线。β射线的放射源包括 ⁹⁰Y、 ⁹⁰Sr/ ⁹⁰Y 和 ³²P。

Waksman等采用 ⁹⁰Y对50例支架内再狭窄患者进行放射治疗，结果显示，血管造影的再狭窄发生率为22%，TLR发生率为26%，TVR发生率为34%，均显著低于安慰剂组。上述表明， ⁹⁰Y用于处理支架内再狭窄安全和有效。START试验共入选476例支架内再狭窄患者，其中198例接受β射线（ ⁹⁰Sr/ ⁹⁰Y）的放射治疗，其余为安慰剂对照组。随访8个月结果显示，放射治疗组的TVR发生率（17.0% vs. 26.8%， P=0.015）和造影再狭窄（28.8% vs. 45.2%， P=0.001）的发生率显著低于安慰剂组。INHIBIT试验共入选了332例支架内再狭窄患者，分别随机分入β射线（ ³²P）和安慰剂组接受治疗。随访结果显示，放射治疗组的造影再狭窄发生率和后期临床事件发生率均明显下降。以上试验表明，冠状动脉内β射线放射治疗支架内再狭窄病变能有效降低再狭窄的发生率，改善临床预后。

SISR试验和TAXUS Ⅳ试验是目前同类随机对照试验中规模最大的研究。SISR试验入选384例ISR病变患者（血管内径在2.5～3.5mm，病变长度在15～40mm），以2：1的比例分入SES组与血管内放射治疗组（β，γ），两组分别为259例与125例。SES组9个月时TLR和TVR发生率显著低于放射治疗组（8.5% vs.19.2%， P=0.004；10.8% vs. 21.6%， P=0.008）。TAXUS Ⅳ试验入选了 396例ISR患者，随机分组进入放射治疗组和PES组。其中201例行VBT，195例植入PES，随访9个月，VBT组和PES组的TLR发生率分别为13.9%和6.3%；TVR发生率分别17.5%和10.5%；再狭窄发生率分别为31.0%和14.5%；支架血栓发生率分别为2.6%和1.6%；随访24个月结果显示，PES组由缺血引起的TLR和TVR发生率均显著低于VBT治疗组（10.1% vs. 21.6%， P=0.003；18.1% vs. 27.5%， P=0.03）。该研究提示，PES用于治疗ISR比VBT更加安全、有效。Dibra等对DES治疗裸金属支架的ISR随机临床试验的荟萃分析也发现，与传统方法（包括经皮冠状动脉腔内成形术、血管内放射治疗）相比，DES治疗裸金属支架后ISR的TLR发生率更低，但死亡与心肌梗死发生率却无明显差异。综上所述，无论是西罗莫司还是紫杉醇DES，用于治疗支架内再狭窄均优于放射治疗。

放射治疗后在治疗血管段的边缘可出现新的狭窄病变，这种现象被称为边缘效应，形象地称为“糖果纸效应”。这种边缘效应也被称作区域遗漏（geographic miss），可能与放射治疗前球囊成形术所造成的动脉损伤的长度与放射源所覆盖的动脉长度不匹配有关（如血运重建期间放射源未完全覆盖损伤的动脉节段），也有人推测是血管壁损伤与亚治疗剂量的射线共同作用导致了边缘效应。因此，在病变处理时，应尽量控制血管损伤的长度，确保损伤的血管在放射治疗的覆盖区域内，尽量减少边缘再狭窄的发生。

放射治疗后晚期血栓（>30天）可导致靶血管突然闭塞和心肌梗死，可能与冠状动脉内放射治疗时植入新支架后再内皮化延迟或抗血小板治疗中断有关。因此，应避免在放射治疗时再次植入支架，并适当延长抗血小板治疗的时间，以减少晚期血栓。其他并发症还有持续性夹层、后期支架贴壁不良、支架外斑块负荷增加、血管内超声无回声区以及晚期追赶现象（>1年的随访研究）等。

冠状动脉内放射治疗曾被认为是处理支架内再狭窄较为有效的方法，在2005年AHA/ACC/SCAI冠状动脉介入治疗指南中，冠状动脉内放射治疗被列为处理支架内再狭窄的Ⅱa类适应证。但由于存在边缘效应和晚期血栓等问题，随着DES的普遍应用，冠状动脉内放射治疗在处理支架内再狭窄中的地位受到巨大的挑战，其临床上的应用也逐渐减少，最新PCI指南已不再推荐。

在过去的十几年里，人们多次尝试多种药物及不同剂量，以试图阻断再狭窄的发生与发展，但迄今尚无真正有效的报道。他汀类药物、皮质激素、血管紧张素转换酶抑制剂、西罗莫司类药物、抗血小板药物等预防再狭窄均未取得满意的疗效。ERASER研究业已证实，GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂阿昔单抗并能不减少ISR。该试验纳入225例需植入支架的冠状动脉狭窄患者，其中有192例（66例进行12小时的阿昔单抗静滴，66例进行24小时阿昔单抗静滴，60例使用安慰剂）纳入后来（≥4个月）的冠状动脉评估。结果显示，安慰剂组、12小时阿昔单抗组和24小时阿昔单抗组血管内超声测组织容积（tissue volume）无明显差异［分别为（25±15）%、（27±15）%、（29±14）%］。定量冠状动脉造影分析显示，阿昔单抗并无治疗优势（分叉处再狭窄发生率分别为11.6%、18.9%和19.4%，丢失指数分别为0.33、0.52和0.47， P值无统计学意义）。有研究显示，口服西罗莫司预防BMS植入后再次血运重建的短期疗效尚可，但长期效果欠佳，也未增加新发的恶性肿瘤的发生率。