第一章 多囊卵巢综合征的历史
对多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）的认识最早可以追溯到1721年，一位意大利的内科医生Vallisneri曾有过这样的描述：“年轻的已婚不孕妇女，中度肥胖，其卵巢较正常的稍大，表面凹凸不平，白色，鸽卵样大小”。1844年，Chereau和Rokitansky也描述了这种卵巢的形态学改变。1879年，Lawson提出对卵巢多囊样变性患者进行双侧卵巢切除手术，进而发展出部分卵巢切除术的观点。由于许多学者对此持批判态度，1915年，McGlinn建议以卵巢打孔术替代。1921年，Achard和Thiers报道了1例多毛的糖尿病妇女，首次把高雄激素血症和胰岛素联系到了一起。1935年，Stein和Leventhal在《美国妇产科杂志》发表论文，报道了7例双侧卵巢多囊性增大病例和卵巢的病理学改变。这些病例的临床症状包括：①闭经或月经稀发；②与慢性无排卵相关的不孕；③男性型多毛；④肥胖等。经过卵巢楔形切除手术，这7例女性均恢复了规律月经，且其中2位获得了妊娠。此后，双卵巢多囊性增大合并上述临床表现，被称为Stein-Leventhal综合征。
一、病因及发病机制
关于PCOS的病因已经进行了大量的研究，但仍不明确，目前普遍认为是遗传、环境、表观遗传等多因素互相作用的结果。目前对PCOS病因学的研究主要集中在遗传学、肥胖、胰岛素抵抗、高雄激素血症等方面。
PCOS的遗传学证据在1968年由Cooper等提出，研究发现PCOS具有家族聚集性，表现为一级亲属中发病率更高，推测与常染色体有关。目前多采用单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）来检测其可能的致病基因，主要有：①参与性激素作用的基因，如雄激素受体、黄体生成激素/人绒毛膜促性腺激素受体相关的基因被认为是PCOS重要的候选基因；②与代谢相关的基因，如胰岛素基因（INS）、胰岛素受体（INSR）、胰岛素样生长因子（IGF）、肥胖基因（FTO）等；③与炎症细胞因子相关的基因；④其他基因，如脂联素基因多态性、瘦素受体基因等。由于PCOS表型的多态性，目前学者多使用全基因组关联分析（genome-wide association analysis，GWAS）研究来分析相关基因位点的突变。2011年，陈子江教授团队对汉族女性首次GWAS结果发现2p16.3、2p21和9q33.3与PCOS发病有关。第二次扩大样本量之后新发现8个位点，这些相关基因与胰岛素信号通路、2型糖尿病、钙信号通路等有关，为PCOS的遗传学研究提供了新靶点。
1990年，Barker等最早提出假设，胎儿及婴儿时期暴露在高雄激素水平的环境中，会导致成年后某些基因的突变。研究表明女性胎儿宫内高雄激素刺激可能是成年后发生PCOS的危险因素。另有研究认为端粒缩短是PCOS及其并发症的另一种机制，排除年龄干扰的条件下，PCOS患者端粒长度比正常人明显更短。近年来DNA甲基化也被认为是PCOS的表观遗传改变潜在的可能原因。
二、诊断标准与治疗共识
在20世纪，多囊卵巢综合征的诊断取得了很大的进展。从前只能通过反复的阴道及直肠检查，但这并不有助于多囊卵巢的发现。Stein和Leventhal利用充气造影术或是剖腹探查发现了增大的硬化囊性卵巢，并以此及伴有无排卵或多毛症来诊断这种疾病。后来也有学者用充气造影术来检查，并同时进行碘化油滴入勾画出输卵管的轮廓，但这种方法并没有得到推广，剖腹探查和楔形切除活检成为诊断及治疗的主要措施。
随着放射免疫法的发展及枸橼酸氯米芬的应用，剖腹探查和活检已不再用于诊断。1957年，Keettel首次用生物学测定法测定了11例Stein-Leventhal综合征患者尿中黄体生成素（luteinizing hormone，LH）的水平，结果显示病例中有10例LH值显著增加。1958年，McArthur、Ingersoll和Worcester也报道了双侧多囊卵巢（polycystic ovary，PCO）表现的妇女尿LH水平增高。此后，研究者们开始注意到患者具有促性腺激素异常分泌的现象，并将之纳入该综合征的诊断标准之中。1962年，Goldzicher和Green对187篇PCOS的相关文献总结后认识到，该疾病存在许多非典型表现，如有的患者不出现多毛表现或具有排卵功能等，提出将病名改为多囊卵巢综合征。1970年，Yen等对PCOS的发病提出肾上腺初现过度学说，形成PCOS研究的高潮。1980年，有研究发现持续应用睾酮治疗的变性患者出现卵巢多囊样改变。这个时期随着LH和卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）的放射免疫测定法问世，发现了PCOS患者血清中的LH显著增高，而FSH常处于正常范围，两者的比值增加，并一度将此也纳入诊断标准，一开始是2：1，后来是3：1及2.5：1。最终，这一比值还是被废弃了。但只是用LH升高来定义PCOS并不恰当，随着具有较高敏感性和特异性的检测技术被用来测定循环中的雄激素水平，高雄激素血症成为诊断标准中最重要的内容之一。不过，激素测定所存在的误差、皮质醇释放的节律性等一系列问题都说明仅用生化指标来诊断PCOS是不完善的。因此需要一种可以观察卵巢但又不会对其及之后的生育力造成伤害的方法。
20世纪70年代随着盆腔超声（腹部超声和阴道超声）的出现，这种非侵袭性、简单、可反复操作的检查方法逐渐成为诊断PCOS的一个有效工具。它可以观察到卵巢表面下的卵泡结构及致密增厚的间质。1981年，Swanson等首次用超声检查发现卵巢多囊样改变：卵泡直径在2～6mm，分布在周边或是整个实质内。超声检查和腹腔镜及组织学检查的结果相比并无差异。Eden等的研究表明，相比腹腔镜检查结果，超声检查的敏感性是97%，特异性是100%。Saxton等对24小时内准备做开放性子宫切除术及双侧卵巢切除术的妇女（14名）进行仔细的超声检查，包括测量卵巢并描绘其外形，且在术中由另一位并不知道超声测量结果的研究者再次测量实体。结果表明，超声检查的敏感性和特异性是100%。借助这项检查手段，研究者们对PCOS有了进一步的认识，并使诊断变得更加复杂。人们逐步意识到卵巢多囊样改变也可以发生在正常女性、下丘脑性闭经或肾上腺异常增生的患者中，应把排卵正常且没有其他典型内分泌疾病特征，而有卵巢多囊样改变的现象与PCOS区别开来。
1980年，Burghen等报道了在一部分PCOS患者中存在高胰岛素血症（hyperinsulinemia）和胰岛素抵抗现象（insulin resistance）。此后，关于胰岛素活性的一些实验室检测也被纳入了诊断过程之中。研究发现胰岛素抵抗与高胰岛素血症可直接导致肥胖的发生发展，并促进雄激素生成过多。1989年，PCOS被认为是一种卵巢源性雄激素过量的综合征，进而诞生了PCOS的第一个规范的诊断标准——NIH标准。可以说，随着人们对PCOS认识的不断深入和检查手段的逐步改进，PCOS的诊断经历了一个从单纯的临床表现，到辅以实验室生化检查，进而物理学检查的过程，并且随着认识的深化和技术的发展，PCOS的诊断得到逐步完善。虽然对PCOS的研究由狭到广、由浅到深，在检查手段上也有了长足的进展，但由于PCOS在临床表现上的多样性，很少有PCOS患者表现所有上述症状和体征，多数患者只表现其中的一两种或几种，这给诊断带来了困难，造成了诊断标准上的分歧。
1990年，在美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）的资助下，专家组第一次对PCOS的诊断标准做出定义，需满足以下条件：①稀发排卵或无排卵；②高雄激素血症的临床表现或生化改变；③排除可引起排卵障碍或高雄激素的其他已知疾病，如高泌乳素血症、先天性肾上腺皮质增生症等。该标准主要关注于卵巢源性雄激素过量及其对排卵的影响，未将彼时仍有争议的卵巢多囊样超声改变列入其中，且并未对标准的每一项内容做出明确解释。这个标准是第一个受到广泛认可的PCOS诊断标准，是向着诊断规范化的重大进步，许多重要的多中心临床试验因此得以进行。在之后的10余年内，NIH标准得到广泛应用。
通过研究，学者们发现PCOS的临床特征较之NIH标准所涵盖的内容更为广泛。部分PCOS患者还存在卵巢形态学改变、促性腺激素异常分泌和肥胖等表现，其临床症状、病理生理变化及卵巢改变也存在着极大的种族差异。日本妇产科学家发现，日本PCOS患者的男性化多毛、肥胖等临床症状的发生率明显低于欧美人群，而月经异常及不孕的发生率高，卵巢增大及高雄激素表现的程度轻。日本已婚PCOS女性的不孕率高达99%；多毛症状仅为23%，是欧美患者的1/3，而声音低哑、阴蒂肥大等男性化症状仅为欧美患者的1/10；肥胖仅为欧美患者的1/2。因此，日本妇产科学会成立了PCOS诊断标准委员会，通过对全国近百家医院的近500例PCOS患者的资料进行归纳分析，于1993年制订了日本的PCOS诊断标准。在诊断标准中，确诊为该病的必备条件包括：月经异常，内分泌检查显示LH水平分泌增高，超声检查提示卵巢有多囊样改变。以上诊断标准突出了日本人和欧美人在该病上的显著差异。与日本PCOS患者相似，我国PCOS患者的高雄激素血症和肥胖的表现也较轻，但我国妇产科学界彼时尚未提出一个符合我国实际情况的PCOS诊断标准。既往有学者沿用石一复提出的该病诊断标准，即临床症状合并生化参数异常和/或超声或腹腔镜下多囊样卵巢中的至少1项。
2003年，由欧洲人类生殖与胚胎学协会（European Society for Human Reproduction and Embryology，ESHRE）和美国生殖医学协会（American Society for Reproductive Medicine，ASRM）发起的鹿特丹PCOS专题会议（Rotterdam会议）对PCOS的诊断标准重新进行了定义。会议指出，与美国NIH在1990年所定义的该病诊断标准相比，PCOS包括了一系列更为广泛的卵巢功能障碍的临床表现。其核心特点为高雄激素和卵巢多囊样改变（polycystic ovary，PCO）。根据专家们的一致意见，在排除其他引起高雄激素血症的疾病后，符合以下3项中任何2项，可确诊为PCOS：①稀发排卵和/或无排卵；②有高雄激素血症的临床表现和/或生化改变；③ PCO：超声提示卵巢体积≥10ml（卵巢体积=0.5×长×宽×厚），和/或同一个切面上直径2～9mm的卵泡数≥12个。该标准在NIH标准表型上增加了PCO这一指标，是对原标准的扩充，其所具有的灵活性使得可诊断为PCOS的群体极大增加，有学者认为该标准过于宽泛，在临床应用过程中可能使部分生殖功能正常的女性被诊断为PCOS而接受了不恰当的治疗。但也有研究发现，有PCO和高雄激素表现的女性即使排卵正常，其代谢改变也与正常对照人群存在显著差异。ESHRE/ASRM的鹿特丹诊断标准是PCOS诊治的重要里程碑，到目前为止仍是国际上应用最广泛的诊断标准。专家组还就以下问题达成了初步共识。
诊断时要排除以多毛和月经紊乱为突出特点的其他疾病。如先天性肾上腺增生（congenital adrenal hyperplasia，CAH）、库欣综合征（Cushing syndrome）和分泌雄激素的肿瘤。除此之外，还要检测患者雌二醇（estradiol，E2）、FSH和泌乳素（prolactin，PRL）的水平，以排除其他疾病。
雄激素过多症在临床上可表现为多毛、痤疮、雄激素性脱发、阴蒂增大、声调低沉等。多毛是雄激素过多在临床上最早的表现，但在评估时存在以下问题：①缺少大样本研究的正常数值；②评估是相对主观的；③只有少数在临床工作中使用标准的评分方法；④往往在患者进行内分泌检查前就获得了很好的治疗；⑤不同人种多毛发生的严重程度各不相同，在东亚血统或青春期的高雄激素患者中的发生率较低。单独存在的痤疮也是雄激素过多的潜在指标。虽然部分PCOS患者雄激素水平是正常的，但大多数患者有高雄激素血症的证据，并且在亲属中存在高雄激素血症的家族性聚集现象。通过测定循环雄激素水平来定义雄激素升高有其局限性：①没有考虑雄激素的多样性；②雄激素在正常人群中有较大的变异范围；③没有用标准化的对照人群来制订正常范围；④界定雄激素水平正常值时没有考虑年龄和体质量指数；⑤青少年和老年妇女的正常数据很少；⑥雄激素能够比其他临床表现更快地被药物抑制，并在停用药物后仍可以继续保持抑制状态。尽管有着这些局限性，游离睾酮（free testosterone）或游离睾酮指数测量仍是较为敏感的判定高雄激素血症的指标。
多囊卵巢是指月经规律女性在卵泡早期（周期的第3～5天），月经稀发或闭经的女性（随时或在孕激素撤退出血的第3～5天）行超声检查发现一侧或两侧卵巢各有12个以上直径为2～9mm的卵泡，和/或卵巢体积增大（>10ml）。但这个定义不适于口服避孕药的女性，且有25%排卵周期正常的女性也会出现多囊卵巢。
胰岛素抵抗是指胰岛素介导的葡萄糖利用下降，在PCOS妇女中的发生率取决于所用检验方法的敏感性和特异性及PCOS的异质性。文献报道高达50%～70%的PCOS患者会发生胰岛素抵抗。因此有专家推荐采用口服糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）以检测患者的糖代谢功能。但是仍然有不少因素限制了其在临床的应用，包括胰岛B细胞功能随着糖尿病进展而发生改变（这将改变试验的敏感性）、胰岛素的正常生理波动和缺少标准的胰岛素分析方法。
大约60%的PCOS患者LH水平升高，95%的LH/FSH比值升高，但近期排卵可能会影响LH水平，使之出现暂时性的正常。尽管基础LH脉冲频率的增加与体脂分布无关，但大量研究显示，PCOS患者的LH脉冲幅度与BMI和体脂分布呈负相关。同样，渐进性肥胖对LH的抑制作用降低了促性腺激素作为PCOS诊断标准的有效性。由于争议性较大，不主张将LH/FSH作为诊断标准之一。
PCOS患者具有较高发生代谢异常风险，包括肥胖、2型糖尿病家族史、胰岛素抵抗等。而且有迹象表明，PCOS患者发生脂代谢紊乱、心血管疾病及子宫内膜癌的风险显著增加。但有关这方面的流行病学资料非常有限，需要更多的相关研究来评估这种风险的水平。
在PCOS的病理生理过程中雄激素过量发挥重要作用。2006年，雄激素过多协会（Androgen Excess Society，AES）通过系统性回顾已发表的相关医疗文献，将有关PCOS流行病学或表型方面的研究结果进行统计分析后指出，PCOS应首先是一种雄激素过量性疾病或雄激素过多症。即高雄激素是诊断的必要条件，只要满足稀发排卵或无排卵和PCO其中一条并排除其他引起高雄激素的疾病（如CAH、库欣综合征、分泌雄激素的肿瘤等）即可诊断。该标准可以说是对NIH诊断标准人群的相对放宽，而对Rotterdam诊断标准人群的进一步限制。
鹿特丹会议后，我国学者基本达成共识，在我国没有自己的PCOS诊断标准的情况下，推荐采用鹿特丹标准，以便临床诊治和研究。但上述标准都是由欧美国家制定并且适用于欧美人种。大量证据表明，亚洲人种与欧美人种在血清雄激素水平、临床高雄激素表现或代谢改变等方面存在明显的种族差异。因此尽快建立起适合我国PCOS人群的标准化诊断及治疗规范势在必行。2008年，原卫生部正式立项“多囊卵巢综合征诊断标准”，于2011年12月正式实施。中国标准基于相关文献以及针对中国人群的循证医学研究，并广泛征求全国范围内各省市临床工作者的意见，对PCOS的危险因素、临床表现进行了定义，并规范了辅助检查和实验室检查。PCOS的诊断需经过病史询问、体格检查、辅助检查和实验室检查后才能确定。该标准首次提出“疑似PCOS”这一概念。该标准提出，月经稀发、闭经或不规则子宫出血是诊断的必需条件。另外，再符合下列2项中的1项，即可诊断为疑似PCOS：①高雄激素的临床表现或高雄激素血症。②超声表现为PCO。具备上述疑似PCOS诊断条件后还必须逐一排除其他可能引起高雄激素的疾病和引起排卵障碍的疾病才能确定诊断。此外，在进行PCOS诊断时还应考虑其分型，以便采取相应的临床干预手段。依据患者有无肥胖及中心型肥胖，有无糖耐量受损、糖尿病、代谢综合征等，可将PCOS分为经典型（月经异常和高雄激素，有或无PCO），此表型代谢障碍较重；无高雄激素PCOS（只有月经异常和PCO），此表型代谢障碍较轻。中国“多囊卵巢综合征诊断标准”是由原卫生部发布的权威性、规范性文件，适用于中国各级医疗行业，立足于我国现状，具有实用性和重要的临床指导意义。
2013年，美国内分泌学会（The Endocrine Society，TES）颁布了PCOS的诊疗指南，以进一步扩大共识，规范操作。该指南以循证医学为基础，用GRADE系统明确了证据质量和推荐强度，从诊断标准、合并的其他临床问题及治疗策略3个方面提出建议。该指南沿用2003年鹿特丹诊断标准，对于育龄期女性及非育龄期女性（青春期、围绝经期及绝经后女性），诊断的侧重点各有不同。青春期PCOS至今尚未有国际权威性的诊断标准。青春期女性的下丘脑-垂体-卵巢轴仍未建立成熟，是一个动态的变化过程，此时期可表现一些生理改变难以与真正的PCOS相鉴别。指南建议诊断应基于临床和/或生化高雄激素表现及持续性稀发月经（尤其初潮后持续2年以上的），并除外其他原因导致的高雄激素表现。此外，对有家族史、异常生长史及肥胖体征的青春期女孩，可以作为一个重要的综合线索来鉴别潜在的PCOS患者。由于痤疮在青春期相当常见且绝大多数呈现暂时性特点，因此无法独立定义高雄激素临床表现。尽管青春期的多毛症状并不如成年人明显，但相比痤疮来说能更为有力地提示高雄激素血症。经腹超声判断卵巢多囊样改变具有相对局限性，然而经阴道超声在青春期女性的实施中存在伦理问题，此外，青春期女性超声下常可见到卵巢多卵泡现象（可为性成熟过程中的自然阶段），因此指南不建议将卵巢多囊样改变作为诊断青春期PCOS的依据。对于围绝经期及绝经后女性，追溯生育期内持续的月经稀发史与高雄激素表现可为PCOS的诊断提供证据，此外PCOS患者进入围绝经期后，其卵巢功能衰退的速度往往慢于非PCOS女性，卵巢多囊样改变更加支持该诊断，且雄激素水平的下降可能改善月经稀发，部分临床症状可得到缓解。该指南强调了对相关临床问题的认识。
多毛、痤疮和雄激素性脱发是典型的高雄激素血症的皮肤表现，合并肥胖者中还可见到黑棘皮症。65%～75%的PCOS有多毛表现，但有人种和地域差异（亚洲人种低于欧美人种），但在合并腹型肥胖患者中更为突出，指南仍推荐使用Ferriman Gallwey评分来评估多毛的程度。痤疮在青少年患者中较多见，发病率为14%～25%。雄激素性脱发较少见且出现较晚，有研究表明其与代谢综合征及胰岛素抵抗有关。指南要求全面评估PCOS的皮肤改变，对避孕药治疗无效者建议皮肤科会诊。
大样本调查显示，一半以上的PCOS女性合并不孕症（50%合并原发性不孕症，25%合并继发性不孕症），且是无排卵性不孕症的最主要病因，占70%～90%。但这并非意味着PCOS患者不能自发排卵。因此指南建议备孕期的PCOS患者检查排卵情况，同时筛查排卵异常以外的其他不孕病因。
PCOS患者，尤其是合并肥胖患者流产、产科并发症风险增加，如妊娠糖尿病（GDM）、早产和先兆子痫等。指南强烈推荐对这类人群筛查体质指数、血压及口服糖耐量试验，以更好地指导孕期保健。
动物模型研究提示，母体宫腔的高雄激素环境可能导致子代成年后PCOS的发生风险增加。胚胎起源的成人疾病相关研究表明，胎儿宫内生长受限可能与成年后PCOS发病有关；“低出生体重的女婴，日后肾上腺早现、胰岛素抵抗及PCOS发病率增加；出生后体重快速增长也可促进代谢异常及PCOS的发生。
1949年，有研究首次将子宫内膜癌与PCOS联系在一起。年轻的子宫内膜癌患者中，多数为未产妇或不孕者，且多毛及月经稀发的比例较高。荟萃分析结果表明PCOS患者患子宫内膜癌的风险是正常女性的3倍。PCOS合并的肥胖、高胰岛素血症、糖尿病和子宫异常出血都可能是子宫内膜癌发病的危险因素，但目前尚无证据表明PCOS是子宫内膜癌的独立危险因素。
肥胖，特别是腹型肥胖与高雄激素血症相关，亦可增加代谢异常风险。指南强烈推荐对于PCOS患者进行BMI、体脂含量及腰围的测定，使用OGTT作为筛查糖代谢异常的有效指标；推荐对于PCOS患者筛查心血管疾病的危险因素，包括：肥胖（特别是腹型肥胖），吸烟，高血压，高脂血症（特别是LDL胆固醇升高），亚临床血管疾病，IGT，家族性早发（男性55岁前，女性65岁前）心血管疾病。
一些观察性研究和问卷调查表明，PCOS患者抑郁的发生率增加，自杀倾向较正常人群高7倍。指南建议对PCOS患者进行详细的病史询问以及时发现是否存在抑郁或焦虑。
临床工作中，明确诊断是合理治疗的前提，选择合适的治疗方案进行临床干预则是最终目的，而治疗方案的有效性及安全性都需要大量高质量的临床研究及流行病学调查来证实。PCOS患者无论是否有生育要求，均应进行生活方式调整，戒烟酒、减重等基础治疗，有研究表明减重5%～10%就可改变月经周期紊乱与高雄激素症状，并对不孕治疗的结局产生有利影响。对于无生育要求患者，调整月经周期，治疗多毛和痤疮，改善代谢异常，从而防治远期并发症；对于有生育要求患者促进排卵以达到正常妊娠目的。①以往一线促排卵药物为氯米芬（clomiphene citrate，CC）。2014年，发表于The New England Journal of Medicine的一项多中心临床随机试验表明，PCOS患者使用来曲唑治疗后的排卵率与累积活产率均较克罗米芬组显著升高，为来曲唑推广为一线的促排卵药物提供了强有力的临床依据；②二线方案为外源性促性腺激素；③三线治疗为辅助生殖技术，也是PCOS患者的有效助孕方案之一，常见于合并其他IVF指征者。PCOS为公认的卵巢过度刺激综合征（OHSS）高危因素之一，对PCOS患者采取全部胚胎冷冻策略可有效预防OHSS的发生或加重。2016年，陈子江教授带领团队牵头完成的一项多中心、前瞻性随机对照临床试验结果在《新英格兰医学杂志》发表，在世界上首次证明D3全胚冷冻可明显提高PCOS助孕后的活产率，降低流产及OHSS发生风险，而新生儿出生体重增加，妊娠期及新生儿并发症发生风险与鲜胚移植周期近似。该结论具有里程碑意义，对辅助生殖技术相关临床实践、PCOS临床治疗指南的修订和实施起到了积极作用。
为规范化临床诊治和管理我国PCOS患者，中华医学会妇产科学分会内分泌学组组织国内该领域的相关专家在参考国外相关共识及指南后，结合我国患者情况、临床研究及诊疗经验，经过讨论后制订了《多囊卵巢综合征中国诊疗指南》，旨在对中国多囊卵巢综合征的诊断依据、诊断标准和治疗原则方面给出指导意见，适用于青春期、育龄期和围绝经期PCOS患者的治疗及管理。
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