第二节　急诊中的床旁心脏标志物检验技术

一、心肌缺血标志物

急性冠状动脉综合征（ACS）是一组从不稳定型心绞痛到ST段抬高心肌梗死（STEMI），严重程度互不相同的临床综合征。其中高危患者需要早期治疗，因此必须对这一病症进行早期诊断和危险分层。在所有急诊胸痛患者中，最终有大约25%的患者诊断为ACS。由于ACS患者的表现各不相同，要实现早期诊断和危险分层对医生来说确实是一种挑战，尤其是那些非ST段抬高心肌梗死的患者。急诊科（ED）医生往往站在这种挑战的第一线，来评估和处置这些患者。

在急诊，心脏标志物的检测对诊断急性心肌梗死（AMI）越来越重要，特别是常规12导联心电图无特异性的非ST段抬高心肌梗死的患者。心脏标志物的检测除了提高诊断的准确性外，还可以对胸痛患者进行危险评估，使急诊和心脏医生能够快速识别和处理可疑ACS的高危患者。床旁检验（POCT）技术的发展大大缩短了诊断和治疗的时间。胸痛诊断流程、胸痛单元和快速评估方案都已将心脏标志物的检测纳入其中，在提高AMI和不稳定型心绞痛的诊断准确率的同时，也减少了住院率和花费。

本节将讨论心脏标志物检测在急诊的重要性，以及其在胸痛诊断流程、胸痛单元和快速评估方案中的应用。为了判定这些方案和流程对临床决策的影响，我们将引入似然比（likelihood ratios，LR）这一概念。

（一）急诊患者的胸痛评估

1.初始评估 急诊胸痛患者的初始评估主要是在患者到达医院的10min之后，包括初诊12导联心电图、病史采集和体格检查。12导联心电图ST段的偏移强烈预示结局不良，这些患者应该接受积极治疗。在急诊患者中，50%的患者初始12导联心电图为非特异性，病史和体格检查排除AMI也并不可靠。因此，要提高诊断准确性和判定预后，就需要增加其他的诊断试验。

在急诊评估时，应该尽早完成首次心肌坏死标志物的检测。最常检测心肌坏死的心脏标志物是肌红蛋白、心肌肌钙蛋白T（cTnT）或心肌肌钙蛋白I（cTnI）以及肌酸激酶心肌同工酶（CK-MB）。但是，在就诊当时检测这些心脏标志物的敏感性可能很低，其敏感性取决于发生症状到就诊的时间、心肌缺血时间和受累心肌的数量。在急诊进行连续的心脏标志物检测可以大大提高心肌坏死的诊断率。

2.传统心脏标志物在急诊的应用

（1）CK-MB：CK-MB主要存在于心肌，在CK的3种同工酶中，对心肌坏死的检测最具特异性。在心肌发生坏死后4～6h CK-MB开始升高，持续24～48h。据Brogan等（1994）和Young等（1997）报道，初诊CK-MB诊断AMI的敏感性为23%～57%。多次检测CK-MB可提高AMI的诊断敏感性，就诊后3h复查CK-MB可以使诊断的敏感性提高到88%，如果及时复查，CK-MB在就诊后9h的诊断敏感性达到最高。

CK-MB的特异性很高，Brogan等（1994）和Young等（1997）报道可以达到97%～99%。在骨骼肌的CK中，CK-MB占到总量的3%左右，因此骨骼肌坏死时也会发生CK-MB的非特异性升高。计算CK-MB占总CK的百分比得到CKMB的百分比，可以减少单纯检测CK-MB总量的这一局限。CK-MB升高低于总量的2.5%表明为骨骼肌损伤所致。

（2）心肌肌钙蛋白：心肌肌钙蛋白检测的出现使AMI的定义也发生了实质性的改变。与CK-MB相似，在心肌开始发生坏死的4～12h，在血液中就可以检测到cTnI和cTnT，24～48h达到峰值。与CK-MB不同的是，心肌肌钙蛋白水平的升高可以持续7～10天。

在检测心肌坏死方面，肌钙蛋白比CK-MB更具敏感性和特异性，并且被推荐为诊断心肌梗死的心脏标志物。在没有CK-MB升高而只有肌钙蛋白升高时，提示“微梗死”，此时坏死心肌的数量相对较少。此外，心肌肌钙蛋白升高是患者死亡和再发梗死等不良心脏事件的强烈预测因子，即使在没有CK-MB升高或ST段偏移时，通过对高危患者的识别，使得急诊和心脏科医生能够决定哪些患者将可以从积极的ACS治疗中得到最大的收益。与肌钙蛋白水平正常的患者相比，心肌肌钙蛋白升高的患者在抗凝治疗、糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂和早期侵入性血管重建等措施中的获益更大。

首次检测肌钙蛋白诊断心肌梗死的敏感性从4%至66%不等。连续检测肌钙蛋白能够显著提高心脏标志物对AMI的检出能力。Hamm等（1997）在就诊当时和4h之后检测肌钙蛋白，在非ST段抬高心肌梗死的患者中，cTnT的敏感性从51%升至94%，cTnI从66%上升到100%。在该研究中，在4h之内连续肌钙蛋白阴性的患者，30天的心肌梗死和死亡的发生率分别是1.1%和0.3%。心肌肌钙蛋白诊断心肌梗死的特异性为89%～98%。这些报道中所出现的肌钙蛋白诊断AMI特异性的差异也反映了各研究中所采用诊断AMI的“金标准”各不相同。

（3）肌红蛋白：肌红蛋白是一种小分子量、非结合的胞浆蛋白，存在于心肌和骨骼肌的肌肉组织中。由于肌红蛋白的这些生化特性，AMI患者在症状出现的1～2h之后就会有肌红蛋白水平的升高。因此，肌红蛋白水平的升高早于CK-MB和肌钙蛋白，使其成为快速建立AMI诊断的理想指标。检测肌红蛋白最好在患者症状出现的6h之内。由于肌红蛋白在症状发生的12～36h之后会很快消失，因此在就诊延误的胸痛患者中的诊断价值有限。

对症状出现后马上就诊的急诊患者，肌红蛋白诊断心肌梗死的敏感性要优于CK-MB，两者分别为55%和23%。与CK-MB和心肌肌钙蛋白一样，连续检测也能提高诊断的敏感性。在Gibler等（1987）的研究中，肌红蛋白在0h、3h和6h的敏感性分别为14%、90%和100%。肌红蛋白水平的升高也具有预后价值。在DeLemos等（2002）的一项对非ST段抬高心肌梗死的ACS患者的研究中，肌红蛋白升高的水平与6个月的病死率升高有关。由于肌红蛋白普遍存在于骨骼肌中，因此，骨骼肌损伤的患者也会出现肌红蛋白水平升高。由于肌红蛋白的特异性有限，因此，一般只将CK-MB和心肌肌钙蛋白推荐为肯定而又明确的心脏标志物。

（4）心肌坏死标志物对ACS急诊分层的作用：在临床上，在遇到一个症状与ACS相关但又无法确诊的患者时，医生就往往使用“怀疑或可能ACS”这一概念。根据就诊时的12导联心电图将ACS患者分为两大类：对那些心电图上出现新发的ST段抬高心肌梗死的患者，就诊断为ST段抬高心肌梗死（STEMI）；而对那些ST段压低、T波改变或心电图无特殊表现的患者，则诊断为非ST段抬高的ACS（NSTEACS）。NSTEACS又包括不稳定型心绞痛（UA）和非ST段抬高心肌梗死（NSTEMI）。临床上引入非ST段抬高的ACS（NSTEACS）主要是根据对STEMI和NSTEACS治疗上的不同所决定的。不稳定型心绞痛（UA）和NSTEMI两者更为接近，有着共同的发病机制和临床表现，但严重程度不同。需要指出的是，NSTEMI比UA缺血的程度更为严重，持续的时间更长，并且导致不可逆的心肌损伤（心肌坏死）。临床上通过检测心肌坏死标志物来鉴别两者（图3-1）。

3.90min快速判断方案 通过联合使用多个心脏标志物可以克服单个心脏标志物检测中的许多缺陷。1999年国际临床生化学会（National Academy of Clinical Biochemistry）推荐了一个心脏标志物的联合快速检测方案来评估怀疑ACS而无ST段偏移的胸痛患者。该方案包括了早期高敏的心脏标志物和晚期特异的心脏标志物。早期高敏是指在症状发生6h之内血液浓度一定增加；晚期特异是指在症状发生的6～9h后血液浓度还可能升高。

血浆肌红蛋白和心肌肌钙蛋白的联合检测进行初始评估正好可以满足这一推荐。McCord等（2001）使用POCT设备在0min和90min检测肌红蛋白和cTnI，2种标志物联合检测对AMI的敏感性和特异性分别为97%和59.7%（+LR为2.41，-LR为0.05），表明cTnI和肌红蛋白均阴性可以显著减少后续为排除AMI而进行的重复检测。血浆肌红蛋白水平升高，但cTnI正常，则需要连续进行心脏标志物的检测。

Ng等（2001）建立了一套联合检测cTnI、肌红蛋白和CK-MB的判定方案（图3-2）。将心电图不能确诊的患者分成不稳定型心绞痛可能性大（probable），可能不稳定型心绞痛（possible）和持续6h以上的非心源性胸痛。在就诊当时（0min）、30min、60min和90min检测心脏标志物，并把心脏标志物阳性的患者收住院。90min后，cTnI阳性并且肌红蛋白增加大于25%，诊断AMI的敏感性为94%，特异性为98%（+LR 47.0，-LR 0.06）。90%的急诊处置都能够在90min内做出决断。对出院的患者进行30天的随访，仅有0.2%的患者后来诊断为AMI，2%的患者最后因为不稳定心绞痛而住院。

4 .心脏标志物检测方法的差别 在这些心脏标志物中，心肌肌钙蛋白和CK-MB的敏感性在很短的时间内就得到了证实，同样也很快证实了肌红蛋白的特异性。与非心脏原因引起标志物的改变不同，心肌坏死标志物在心肌坏死时呈指数上升。

（1）肌红蛋白：采用“肌红蛋白的水平随时间而升高”这一评估指标要优于其使用“绝对浓度的升高”这一指标，但与此有关的研究结果各不相同。Brogan等（1994）对肌红蛋白水平阳性的定义是指在0h或1h的测量水平高于诊断折点值，其对AMI诊断的敏感性为55%，特异性为98%（+LR 27.5，-LR 0.46）。在此定义中增加了“肌红蛋白在1h后升高400ng/L”这一条后，其诊断敏感性上升到91%，其特异性仍可保持为96%（+LR 22.75，-LR 0.09）。与之相对的是，Montague等（1995）对肌红蛋白阳性的定义是在0h或2h的测量水平高于诊断折点值。这一方法诊断AMI敏感性为100%，特异性为77%（+LR 4.34，-LR 0）；在将肌红蛋白阳性值的标准提升1倍之后，其诊断敏感性下降为64%，特异性上升至98%（+LR 32，-LR 0.37）。同样，Ng等（2001）报道在就诊时（0min）和90min之后肌红蛋白水平升高，诊断AMI的敏感性是70%，特异性为80%（+LR 3.5，-LR 0.38）。在90min时肌红蛋白水平升高>25%，诊断的特异性上升为98%，但诊断敏感性下降为29%（+LR 14.5，-LR 0.72）。这些结果的差异是因为所使用的免疫测定法的不同、选取的诊断折点值差异以及采取的阳性值标准不同所致。

（2）CK-MB和肌钙蛋白：CK-MB的水平在2h内升高是另一项快速而又准确的AMI诊断方法。Fesmire等（2000）研究了CK-MB和cTnI在2h内的改变与诊断AMI的关系。初始的研究表明，CK-MB在2h的改变>1.5μg/L对AMI诊断的敏感性为87.7%，特异性为95.8%（+LR 20.08，-LR 0.13）。联合连续心电图检查可使诊断敏感性上升为94.0%，特异性保持为93.5%（+LR 14.46，-LR 0.06）。他们还采用了不同的免疫检测方法重复该研究，以肌钙蛋白作为AMI的诊断“金标准”。在随后的研究中，2h CK-MB的增加>0.7μg/L诊断AMI的敏感性为93.2%，特异性为98.5%（+LR 62.13，-LR 0.07）。他们同时也发现CK-MB 2h的变化要优于肌红蛋白。Kontos等（1999）研究了CKMB 3h内的变化。他们定义的阳性标准是CK-MB在0h或3h的测量水平高于AMI的诊断折点值，CK-MB在3h内增加3μg/L或CK-MB在3h内增加1倍。采用这一标准诊断AMI的敏感性为93%，特异性为98%（+LR 46.5，-LR 0.07）。

也有一些关于cTnI在2h内的变化的研究。Fesmire等（2000）报道，cTnI在2h后升高0.2μg/L诊断AMI的敏感性为61.4%，特异性为96.5%（+LR 17.54，-LR 0.4）。cTnI在2h后的升高也与30天内不良心脏事件的危险增加有关。通过直观比较，Fesmire等（2000）观察到CK-MB在2h的改变的意义优于cTnI在2h的改变。

由于以上临床试验的结果杂乱，因此，以心脏标志物为基础的诊断流程也没有得到广泛采用。由于心肌坏死后期心脏标志物释放到血流的速度减慢，因此，这些方法的准确性取决于症状发生的时间。此外，不同的折点值、诊断的敏感性和特异性都取决于所使用的免疫方法。但是，联合其他一些检查可能会显示这些检查在急诊的应用价值。

（二）新的缺血标志物

最近出现了一些新的心肌缺血和（或）动脉硬化斑块不稳定的标志物，如人钴结合人血白蛋白（human serum albumin cobalt binding）、心型脂肪酸结合蛋白、C反应蛋白以及髓过氧化物酶。尽管它们在急诊的作用还并不清楚，但它们对建立ACS的诊断和对预后的判定具有潜在的应用价值。这些心脏标志物代表了另一种病理生理过程，无需心肌坏死的存在。许多这些新的心脏标志物在心肌缺血时会升高，对识别那些早期就诊ACS患者可能非常有用。

（三）心脏标志物在胸痛方案中的作用

通常来说，肌红蛋白、心肌肌钙蛋白和CK-MB只能检测心肌坏死，无法准确地检测无梗死心肌缺血。在过去的十几年里，将心脏标志物的连续检测、连续心电图和心脏激发试验相结合，建立了多种急诊胸痛诊断方案。通过将这3种诊断方法联合，能够既快速而又准确地识别和诊断AMI和不稳定型心绞痛，同时降低了住院率，减少了成本效益比。

由于需要一些必要的时间，因此在传统的急诊室中完成这些检查并不是一件容易的事情。胸痛中心的建立使得急诊观察的时间延长到6～9h。胸痛中心的成员由急诊医生和护士组成，胸痛中心任务的完成有赖于参与科室的备用资源，以及急诊医生和护士、心脏科医生、内科医生和放射科医生的通力合作。

在大多数方案中，胸痛患者在普通急诊就要开始初始评估。急诊医生必须根据病史、体格检查和初始12导联心电图来确定ACS的危险。低到中危的患者是胸痛中心的主要入住人群，要转送到胸痛中心接受进一步的评估；那些明显不是心源性胸痛的患者可以立即离院回家；对初始评估为高危的患者，特别是那些心电图就能诊断的患者，需要即刻收住院。一般完成胸痛方案的时间为6～9h。除了连续的心脏标志物和心电图检测，还要使用静息心肌灌注显像（MPI）、运动试验和负荷超声以及负荷核素显像。具体选择哪种方法取决于该诊断方法的可行性和可靠性。随着计算机显像技术和互联网的发展，甚至可以轻松地进行远程会诊。

二、心力衰竭标志物

心力衰竭（HF）是由心脏结构改变或功能障碍所导致的临床综合征，主要表现为心室充盈障碍和射血分数减低。心力衰竭的诊断主要根据临床症状和体征，但仅仅依靠这些表现在临床上很容易造成误诊，尤其是在急诊的情况下。

在过去的10年中，BNP和NT-proBNP的检测对呼吸困难患者的鉴别诊断、诊断和排除心力衰竭以及重症心力衰竭患者的急诊监测方面显示出了其特别的价值，同时，它们在心力衰竭患者的危险分层、预后的判定以及监测治疗效果和门诊患者的随访方面都有重要意义。在此将主要讨论这些心力衰竭标志物在急诊的应用，并简述心力衰竭患者心肌肌钙蛋白升高的临床意义。还有一些新的心力衰竭的标志物，如C型利尿钠肽、内皮素1（ET-1）、高敏CRP（hs-CRP）、心肌营养素1（cardiotrophin-1）和髓过氧化物酶（MPO）等，由于还没有大规模地为临床接受，因此暂不述及。

BNP检测在临床上具有下列几个方面的优点：①可以用于快速的床旁即时检测；②受年龄和肾功能的影响较小；③有统一的折点值。由于NT-proBNP的水平除了与肾功能相关之外，并且其折点值受患者年龄影响，其诊断阈值出现由125ng/L到75岁后的450ng/L的跳跃性改变。在65～85岁的患者当中，就出现了NT-proBNP对充血性心力衰竭（CHF）的诊断“灰区”，对于这一类患者，NTproBNP检测的结果就会给医生和患者造成迷茫。此外，NT-proBNP的半衰期为120min，在血液中的代谢周期大约为12h；BNP的半衰期为22min，其血液代谢周期为2h。此外，已有研究证实，BNP能够精确地反映2h内肺毛细血管楔压的变化。

（一）急诊呼吸困难的鉴别诊断

在急诊的患者中，我们往往很难鉴别呼吸困难是由肺部原因还是心脏原因所致。一方面是“呼吸困难”这一症状的特异性不高，如一些有呼吸困难相关疾病的患者，或者是机体代谢功能减低的中老年人和肥胖患者，都会发生呼吸困难。而心力衰竭的临床体征，如颈静脉怒张、第三心音、肺部啰音和水肿等，在很多充血性心力衰竭（CHF）患者当中都不一定会出现。而常规实验室检查、心电图和胸部X线，也仅仅在阳性的患者才有意义，很难与实际患者诊断相符。超声在急诊的应用也很有限，呼吸困难的患者不一定有足够的时间等到进行心脏超声的检查，并且超声所得出的检查结果图像有可能还会受到肥胖或肺部疾病等一些因素的影响。因此，对CHF患者进行诊断的新的血液学方法呼之欲出。

呼吸困难患者的急诊策略 大多数利尿钠肽的早期研究都集中在BNP或NT-proBNP在有心力衰竭症状患者的诊断方面。几个前瞻性多中心的临床试验研究了血中BNP或NT-proBNP的检测对急诊心力衰竭患者的初始评估价值。在多中心的呼吸困难研究（breathing-not-property study）中，采用100ng/L作为BNP的诊断折点值，诊断心力衰竭引起的呼吸困难的敏感性为90%，特异性为76%，诊断准确率为81%，在入选的样本为1586名到急诊就诊的患者中，这一结果要优于单纯的临床判断。根据这项研究的结果，一项随机对照试验比较了包括BNP和单纯临床判断2个诊断策略，结果表明，在急诊进行BNP检测能够改善急性呼吸困难患者的诊断和治疗，缩短了出院时间，并且减少了总的治疗费用。

NT-proBNP的检测也得到了同样的结果，在监护病房中对普通患者的NTproBNP检测也能提高心力衰竭诊断的准确性。急诊科呼吸困难患者proBNP检测研究（proBNP investigation of dyspnea in the emergency department，PRIDE）也同样证实NT-proBNP具有相同的作用，他们一共检测了600个到急诊的呼吸困难患者的NT-proBNP，在NT-proBNP诊断折点值>450ng/L（<50岁）和>900ng/L（>50岁）对心力衰竭的诊断具有很高的敏感性和特异性；<300ng/L是急性心力衰竭的最佳排除指标（阴性预测值为90%）。

临床诊断界值的应用决策目前急诊BNP水平检测普遍采用两个折点值：低值的阴性预测值高，能够排除心力衰竭；高值的阳性预测值高，可以诊断心力衰竭。如图3-3所示，BNP水平的折点值为100ng/L和400ng/L，折点值与年龄和性别无关，但与肾脏疾病和肥胖有关。肾病患者肾小球滤过率小于60mL/min时，采用200～225ng/L的折点值（而不是100ng/L）诊断心力衰竭更为准确。相反，肥胖的患者选择BNP水平的折点值要低，对严重肥胖的患者（定义为体重指数>35kg/m²），推荐采用BNP的折点值为60ng/L来排除心力衰竭，而以200ng/L来诊断心力衰竭。

75%的急性呼吸困难患者的BNP水平或者是低（<100ng/L），或者是高（>400ng/L或500ng/L）。对于BNP水平在两头的患者，BNP水平非常有助于快速准确诊断。还有25%患者的BNP水平落在诊断的灰区，还需要进行其他检查，以排除肺栓塞、肺炎以及其他疾病。

总的说来，在急诊科BNP数值分成3个范围：低值、高值和灰区。BNP水平小于100ng/L的患者，其心力衰竭可能性很小，必须根据他们的就诊情况考虑其他诊断和治疗；BNP水平大于400ng/L的患者，则心力衰竭的可能性会非常大，BNP水平非常高的患者，急性死亡的风险也高，需要采取更为积极的治疗；BNP值位于100～400ng/L灰区的患者，必须要接受其他急诊检查。

（二）急诊重症监护室的应用

在急诊和危重疾病的治疗护理过程中，都要求用到床旁检验（POCT）技术，以便临床能够根据即时检测的结果及时地对患者进行治疗。Davis等检测了52位急性呼吸困难患者的ANP和BNP，结果表明，BNP检测的结果优于左室射血分数（LVEF）和ANP检测。

在一个ICU患者的研究中，对急性失代偿的CHF患者进行了48h的每4h血流动力学和BNP水平的监测。肺毛细血管楔压前24h从（33±2）mmHg下降到（25±2）mmHg，而BNP的水平从（1472±156）ng/L降到（670±109）ng/L，这些改变出现在最初治疗的2～4h内。肺毛细血管楔压下降改变幅度与BNP下降的幅度有良好的相关性（r=0.73，P<0.05），BNP最初的下降幅度为每小时（33±5）ng/L。显示急性失代偿心力衰竭的患者，血中BNP浓度的变化与肺毛细血管楔压的改变有关。虽然BNP水平和其他相关检测指标（例如心排血量、静脉血氧饱和度、静脉压等）之间没有太多的关联意义，但可以作为右心功能评估的补充参数。

（三）心肌肌钙蛋白检测在心力衰竭患者中的临床意义

血液中肌钙蛋白阳性表示心肌坏死，这一点在急性冠状动脉综合征（ACS）的患者中已经得到了广泛的应用。对急诊心力衰竭的患者进行肌钙蛋白检测已经成为急诊医生排除心肌缺血所致的心力衰竭的检查常规。但是对晚期心力衰竭患者或患者处于心力衰竭的失代偿阶段时，一些心力衰竭患者会出现短暂或持续的cTnI或cTnT水平升高而没有任何明显的心肌缺血。血清肌钙蛋白水平升高与长期预后不良有关。几个临床试验进一步表明连续血清肌钙蛋白水平的升高提示进行性心肌坏死，与不良预后强烈相关。

三、小结

可以急诊应用的心脏标志物的种类很多，目前主要集中在心肌坏死标志物和心力衰竭标志物。心肌坏死标志物在急诊主要用于胸痛患者的诊断或排除AMI，而心力衰竭标志物则主要用于急诊的呼吸困难患者诊断或排除心力衰竭。随着医学实践的发展，以后会逐渐出现心肌缺血标志物，甚至会出现其他一些新标志物，如呼吸道感染标志物、脓毒症标志物，这些标志物的检测也必将成为急诊的主要内容之一。随着床旁检验（POCT）技术的发展，这些标志物的检测将更简单、方便、快速，达到迅速指导临床医生决策的目的，有助于急诊患者的诊断、危险分层和处置，必将有广阔的急诊应用前景。