前言二
——慢性病管理与精准治疗
慢性病发病隐匿，发病机制复杂，同时存在高发病率、高死亡率、高致残率等特点。尽管慢性病是可防、可治的，但目前仍然存在知晓率低、治疗率低、控制率低的问题。
慢性病管理可根据疾病的不同阶段，采取不同的相应措施，来阻止疾病的发生、发展或恶化，即疾病的三级预防措施。《中国防治慢性病中长期规划（2017-2025年）》指出：要以深化医药卫生体制改革精神为指导，逐步建立各级政府主导、相关部门密切配合的跨部门慢性病防治协调机制，健全疾病预防控制机构、基层医疗卫生机构和医院分工合作的慢性病综合防治工作体系，动员社会力量和群众广泛参与，营造有利于慢性病防治的社会环境。坚持预防为主、防治结合、重心下沉，以城乡全体居民为服务对象，以控制慢性病危险因素为干预重点，以健康教育、健康促进和患者管理为主要手段，强化基层医疗卫生机构的防治作用，促进预防、干预、治疗的有机结合。
20世纪90年代，以人类基因组计划为起点的一系列全新生命科学领域研究技术高速发展，为慢性病管理提供了强有力的工具，为慢性病的预防干预、临床干预提供了全新的解决方法。
一、早期预防
早期预防的关键在于及时发现和管理高风险人群，扩大公共卫生服务的项目内容和覆盖人群，加强慢性病高风险人群的检出和管理。除血压、血糖、血脂偏高和吸烟、酗酒、肥胖、超重等传统风险筛查外，易感基因检测已成为特异性筛选高风险人群的重要手段。
慢性病包括恶性肿瘤、心脑血管疾病、慢性肺部疾病、精神疾病、糖尿病等，是遗传、生理、环境和行为因素综合作用的结果。不仅肿瘤存在家族遗传性，心血管病、糖尿病也均有明确的家族遗传倾向。父母均患高血压，其子女发病率达50%；父母血压正常，其子女发病率仅为3%；父母都有糖尿病，其子女患糖尿病的机会是普通人的15~20倍。上述结果均表明，慢性病的发病确实是与基因有关。疾病易感基因检测能够明确人体对某种疾病是否有易感性。当携带疾病易感基因的人接触不良环境或长期处于不良生活方式之中，他们发生疾病的可能性比不携带缺陷基因的人要高出几倍、几百倍，甚至上千倍。
在肿瘤筛查方面，基因检测的应用越来越广泛。例如，BRCA1/2突变用于乳腺癌、卵巢癌的风险筛查；KRAS/EGFR突变检测用于肺癌筛查等。在糖尿病患者中，约有1%的糖尿病为年轻的成年发病型糖尿病（MODY）。它是一种家族遗传的由单基因突变导致的糖尿病，被称为单基因糖尿病。目前有超过20个基因被发现与单基因糖尿病有关，最常见的致病基因为HNF1A基因和GCK基因。另外，流行病学研究显示，2型糖尿病的遗传方式符合多基因病遗传模式，已知的易感基因包括TCF7L2、SLC30A8、HHEX、PPARG、KCNJl1、FTO等。
纳入《单基因遗传性心血管疾病基因诊断指南》的单基因遗传性心血管病，包括肥厚型心肌病、扩张型心肌病、代谢性心肌病等心肌病，长QT综合征、Brugada综合征等心脏离子通道病，以及遗传性主动脉疾病、家族性高胆固醇血症等。尽管大多数单基因遗传性心血管病的患病率不高，但有些疾病如肥厚型心肌病（HCM）的患病率达到1/500，又呈家族聚集，其遗传影响不可忽视。HCM主要为常染色体显性遗传，现已报道有近30种基因与HCM发病相关，其中10种为明确的致病基因，分别编码粗肌丝、细肌丝和Z盘结构蛋白等。其他心血管病（高血压、卒中、房颤、心原性猝死等）通常与多基因相关，所涉及的易感基因包括肾素—血管紧张素—醛固酮系统、交感神经系统、内皮素、利钠肽，以及脂质代谢、载脂蛋白、离子通道或转运体等，如血管紧张素（AGT）基因、血管紧张素转化酶（ACE）基因、血管紧张素Ⅱ-Ⅰ型受体（ATⅠ）基因、内皮素2（ET-2）基因、内皮型—氧化氮合成酶（eNOS）基因、心钠素家族基因（ANP和NPRC）等。
慢性病的控制与预防，关键在于预知疾病，即知道疾病的发病倾向。对有家族聚集趋向的慢性病，基因检测不仅有助于遗传性慢性病患者及其子女的早期诊断和鉴别诊断，还对预后评估、风险管理、治疗策略的确定，以及优生优育具有重要的指导作用。通过筛选高危人群，可进行慢性病的精准个性化管理，实现疾病的早检测、早发现和早治疗。通过对易感基因检测结果的分析，可以从遗传的角度判定疾病的易感性，预知身体罹患某些重大疾病的风险，并对受检者进行常见疾病的风险预警，给出科学合理的健康管理方案和建议，从而使患者及其家属有针对性地主动改善生活习惯，预防、延缓甚至避免重大疾病的发生。
二、临床干预
慢性病致病因素的复杂性决定了慢性病防治策略与措施的选择。在慢性病的管理中，精准诊断是重要的一环。不同的疾病分型，其干预措施及管理也不尽相同。以MODY糖尿病为例，约2/3的患者不需要使用降糖药物，仅仅饮食和运动干预就能将血糖控制在比较满意的水平。同时，基因检测可对MODY糖尿病进行准确分型，用于后续的用药和干预指导。对高血压患者而言，原发性高血压需要长期服药，而对于继发性高血压，针对引起高血压的原发病进行治疗干预，血压就可以降低。随着质谱等新型技术在临床检测中的应用，继发性高血压的检测准确度和广度均获得较大的提高。根据相关的专家共识，推荐采用质谱方法检测儿茶酚胺代谢物（NMN、MN）取代传统的儿茶酚胺检测，检测的灵敏度和特异性获得很大的提高。采用质谱技术检测血清中的皮质激素，不仅可以进行原醛症的筛查，而且这种检测方法可覆盖皮质激素异常所导致的其他继发性高血压，如先天性肾上腺增生（CAH）、原发性皮质醇抵抗、表观盐皮质激素过多综合征、Liddle综合征和脱氧皮质酮激发的肿瘤等。上述检测方法的开展有利于继发性高血压的筛查，临床医师进而可采用针对性的治疗手段。
临床医师的用药原则所遵循的是共识和指南，但指南和共识针对的是群体，而个体差异是很大的。所以，患者用药后没有疗效的情况时有发生。随着患者用药的日趋多样化，药物所导致的并发症日益增多，所带来的社会及家庭负担也日益严重。世界卫生组织的统计资料显示：“全世界死亡的患者中，约有1/3系死于用药不当。”我国不合理用药约占所有用药者的20%。目前，我国每年因药物的不良反应而住院治疗的患者多达250万，每年约有19.2万人死于药品的不良反应。慢性病患者通常需要长期用药，所以用药的有效性和安全性至关重要。
药物基因组学已成为指导临床个体化用药、评估严重药物不良反应发生风险、指导新药研发和评价新药的重要工具。截至2016年，美国FDA已经标注了199种药物不良反应与基因之间的关系。个体化给药方式不仅可以提高疗效，而且可以缩短疗程，减少药物的毒副作用，节省后续的医疗成本，减轻患者的经济负担，对慢性病管理具有重要的意义。靶基因即药物对应的目标基因，具有与药物结合后能表达相应功能的作用，决定了药物的敏感性。药物代谢基因是指那些药物在体内代谢、转运相关的基因，这些基因决定了药物的浓度水平。
靶基因检测已广泛应用于肿瘤靶向药物临床用药的指导。对其他慢性病而言，药物基因检测同样具有重要的意义。硝酸甘油是治疗心绞痛的常用药物，也是家庭常备药。但部分人服用该药后起效慢、疗效差，不但达不到急救的效果，反而会增加不良事件的风险。研究表明，此类人群与硝酸甘油代谢相关基因ALDH2的突变密切相关。通过检测ALDH2，可以评估患者是否适合服用硝酸甘油，避免因药物无效而引发恶性的不良事件。目前的五大类降压药，包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、β-受体阻滞剂、钙离子拮抗剂（CCB）和利尿剂，以及由上述药物组成的固定配比的复方制剂。研究表明，ARB类药物的敏感性与AGTR1基因有关。CYP2C9是该类药物的重要代谢基因，而携带CYP2C9*3等位基因突变的个体服用ARB后，药物的代谢率降低，其降压作用下降，需适当增加用药剂量以增强降压疗效。与此类似，β-受体阻滞剂的敏感性与ADRB1 1165 G＞C的基因多态性有关，代谢主要与CYP2D6的基因多态性有关；利尿剂的敏感性主要与NPPA T2238C的基因多态性有关；钙离子拮抗剂的敏感性与NPPA T2238C的基因多态性有关，该类药物的代谢主要与CYP3A5的基因多态性相关；ACEI的疗效与ACE基因的多态性密切相关。我国高血压人群庞大，而高血压控制率却很低。所以，高血压个体化用药基因检测显得十分重要。通过对药物敏感性及代谢能力相关基因位点进行检测，指导患者进行个体化用药，可以提升高血压的控制率，从而降低药物不良反应以及并发症的发生。药物基因组学具有广泛的应用前景，还被用于华法林、氯吡格雷、他汀类药物、FK506、别嘌醇等药物的用药指导。
随着医学分子生物学的发展，通过对基因、蛋白、代谢研究的不断深入，使疾病的早期预测、预防和个体化精准医疗成为可能。全新的分子检测技术在慢性病管理中显示出了独有的优势和潜力。然而，这些新技术、新方法在慢性病管理中的应用度较低，同时社会的认知度也不高，临床应用尚处于起步阶段。随着医学分子生物学的发展，新技术将不断涌现。通过对疾病的早期发现和早期识别，做到对疾病的精准干预，可以大幅度降低疾病的患病率，提高疾病的治愈率，并减轻疾病治疗的社会和经济负担，推进慢性病的规范管理。