遗传药理学的最终应用目的是根据个人的遗传信息，在正确的时间，应用正确的药物给予正确的患者（the right drug for the right person at the right time）。也就是要改变传统的“一药盖全、千人一量”的用药模式，向“量体裁衣、因人施药”的用药模式转变。这里所指的“体”，是个体的基因结构，即个体的基因型。也就是根据病人的药物相关蛋白的基因型选择合适的药物和合适的剂量。

具有多态特性的药物代谢酶活性对药物药代动力学和药效动力学的影响决定于下述因素：它是否介导母药或主要代谢产物的代谢；母药或代谢产物是否具有活性；所介导的代谢途径在药物总清除率中所占有的比例；具有药理活性成分的作用强度；消除药物的其他途径的强度。这些因素可归纳成6种情况（图1-1）。

（1）母药产生药理作用，其主要代谢途径由多态酶介导，生成的代谢产物无药理活性：此种情况时，PM的首次通过效应降低、生物利用度增高、消除半衰期延长，如美托洛尔在PM个体中应用常用剂量后，其β受体阻滞作用显著增强和延长。

（2）母药和代谢产物均具有药理活性，两者的代谢又均由同一种多态酶介导，但由母药生成具有药理活性的代谢产物的代谢途径却是一种非多态酶所催化：丙米嗪和去甲丙米嗪为这种情况的典型例子。因此，PM应用治疗剂量的丙米嗪后，具有药理活性的丙米嗪及其具有药理活性的代谢物去甲丙米嗪两者的血浆浓度较高于EM，并产生有意义的临床治疗和毒性作用。

（3）主要的药理作用来自母药，其清除途径主要通过多态性酶的代谢和肾脏排泄：抗心律失常药氟卡尼在有肾脏功能不全的CYP2D6 PM中会有特别明显的蓄积。

（4）母药和由多态酶产生的主要代谢产物均产生药理作用：恩卡尼和普罗帕酮两者均由CYP2D6代谢，前者生成对位去甲基代谢产物，后者生成5-羟代谢产物。在应用治疗剂量后，因为在PM中的较高母药浓度和EM中的较高活性代谢产物浓度匹配，PM和EM产生相似的抗心律失常治疗作用。

（5）多态酶催化的代谢为次要途径，主要的药理活性来自母药：普萘洛尔的4′-羟化代谢部分地经CYP2D6代谢，但对母药的清除影响很小。尽管4′-羟普萘洛尔具有β受体阻滞作用，但在PM和EM之间不会产生显著的反应差异。

（6）药物经多态性酶介导生成一种量较少、但更有效的代谢产物：可待因的血浆浓度在CYP2D6的EM和PM中相似，但在EM中，经对位去甲基代谢生成的主要活性代谢产物吗啡的浓度很低。

如前所述，遗传性药物代谢酶活性的变异通常为单基因性状，它们对药物代谢和效应的影响决定于它们在底物（药物）活化或灭活中的地位。但是，药物的总效应并不是单基因性状，而是由多种基因编码的多种蛋白（药物代谢酶和药物作用的靶受体）多途径地影响药物的代谢和效应。因此，在评价药物在个体中产生的总效应时，应综合考虑各种影响因素。图1-2从理论上估计了决定药物代谢和受体的两种多态基因的综合作用。图中的药物毒性作用曲线是假设毒性是由药物的非特异性作用引起或是由其他不具有多态性特征的受体引起（实际上药物毒性与药物代谢酶和受体多态性有关）。如图之左框：野生型纯合子（ wt/wt）使大部分药物代谢成无活性产物，在血液循环中留下少许有效药物。图正中的野生型杂合子（ wt/ mut）代谢中等量的药物，而图之右框的突变纯合子（ mut/mut）仅代谢极少量药物。这三种个体产生三种不同的血浆药物浓度。每一种血浆药物浓度又作用于具有三种基因型的受体，即对药物敏感的野生型纯合子（ wt/ wt）和对药物不敏感的突变型纯合子（ mut/mut）以及处于中间状态的杂合子（ wt/mut），于是，在应用同一个剂量后，理论可产生九种不同的效应。

这种多基因性状在临床上确实难以识别，尤其是当所用药物的代谢途径和产物还不十分清楚、作用机制还未阐明时，因而目前的实际应用价值仍然有限。但是，生物医学研究正迅速地揭示药物作用的分子机制，疾病病因的遗传基础以及多态基因在药物代谢中的重要作用，而且，人类基因组计划对功能性基因组的发现和高通量筛选方法的运用，为阐明人类健康和疾病的多基因因素提供了强有力的新工具，这已经引起旨在利用这些技术和信息发现新的治疗靶点和方法以及阐明决定药物效应和毒性的基因的“药物基因组”领域的兴起。（所谓“药物基因组”是指决定药物行为和敏感性的全基因谱，比遗传药理学范围要广。但实际上两者的区别是人为的，目前这两个名词常常交叉使用）。基于这种情况，最终药物代谢和反应的遗传基础的阐明将使得有更多药物供选择、并且根据个体患者对药物代谢、消除和反应的能力选择适合的剂量成为可能。

迄今，除了患者的病理因素外，年龄和体重是确定药物剂量的主要依据。这种状态将因遗传药理学的发展而被根据患者的遗传特点选择剂量所代替。也就是根据患者的药物代谢酶和药物作用靶点的基因型如何影响所用药物在体内的药物代谢动力学参数，以及药物受体或其他作用靶点的基因型如何改变对药物的敏感性来选择药物剂量。这样可以最大限度地减少药物不良反应和毒性作用，同时也最大限度地提高药物治疗效应。

医生为了使患者获得正确的药物和正确的剂量，传统的方法是给一个常用平均剂量，根据临床反进行修正再给药这样一个反复摸索过程，由于遗传药理学的贡献，医生一开始就可以根据患者的遗传特征选择合适的药物和剂量。这不仅抛弃了为患者获得正确药物治疗的摸索过程，也加快了患者的治愈时间，提高了药物的安全性，甚至可避免不良反应的发生。

可待因通过CYP2D6经氧位去甲基代谢生成吗啡产生阵痛作用，PM个体不能使其代谢生成吗啡，因此不能在这类患者中应用可待因阵痛。

针对患者基因型选择药物剂量理想的依据应是以特定基因型患者为研究对象进行的临床试验结果，但是，至今这样的临床试验还非常少，只有将来在新药Ⅱ、Ⅲ期临床试验中以患者基因型为分组基础才会有这样的数据。当前可用的是根据有基因多态性的药物代谢酶在所用药物代谢中的作用大小和药物的生物等效性、药物体内清除率、 AUC等参数进行剂量调整（表1-7）。需要注意的是，在遗传药理学研究中常用的药物代谢率，即探针药的原形药和代谢产物的比值可以作为临床药物剂量调整的依据。

CYP2D6介导大量药物的体内代谢。普罗帕酮（propafenone）为一种CYP2D6代谢的抗心律失常药，PM个体具有较高的普罗帕酮和较低的代谢产物血浆浓度，而其代谢产物是抗心律失常的活性物质，因此PM患者应使用较大的剂量以产生治疗浓度的代谢产物，但同时却使神经系统的不良反应增加，故这类患者应应用其他抗心律失常药。CYP2C9代谢华法林，PM个体仅需1/7的剂量即可发挥抗凝血作用，如果在这类患者中应用常规剂量，就可能发生严重出血，甚至死亡。

在临床药物治疗中，根据遗传药理学原理，针对患者基因型选择合适的药物和个体化剂量，能够增加处方的有效性，减少无效处方的可能性，避免毒副反应等，减少患者就诊次数，最终节约医疗费用。

人们在了解自己的遗传编码后，可及早采用合适的生活方式，避免危险环境因子激活或加重遗传疾病。同样，早期了解特定的疾病易感性，可以经常不断地审慎观察，并可选择适当的时机、采用最为有效的治疗。

遗传药理学的研究使人们可以根据疾病及其相关基因表达的酶、蛋白质、RNA分子开发对特定疾病的治疗更有针对性的新药，同时也可根据基因变异信息研制针对由基因变异导致的不同基因型人群的新药。这些都可加快新药开发过程和新药开发质量。这种有针对性的药物不仅可使治疗效应发挥到最大限度，而且可以降低对药物不良反应和毒性作用，减少药物对近旁正常细胞的损害。

人类基因组计划的进展提示人类有3万～4万个基因和142万个单核苷酸多态性（SNP）。每一新系列编码一新的蛋白，可能成为新的药物作用靶点。大量的基因和大量的SNP中包含着大量的药物作用新靶点，估计至少有5000个，这大大超过了人们过去寻找新药所针对的450多个靶点。由于新的遗传标记物SNP的大量发现，新药的发现也得以大大加速。遗传药理学和药物基因组学的发展，使新药研究不仅把注意力放在可能引起疾病的基因上，而且加大了对药物效应基因的研究力度，这些药物效应基因为新药研究提供依据。

开辟新药设计新途径是指运用基因序列数据，经生物信息学分析、高通量基因表达、高通量功能筛选和体内外药效分析等一系列研究工作，最终开发出来的新药候选物。

一个患者接受一个药物后，通常有两个重要的决定因素，一是药物代谢酶的遗传多态性，导致个体产生不同的血液内和作用部位药物浓度；另一个是药物作用受体或其他靶点的遗传多态性，导致不同的受体敏感性，即使面对同一药物浓度，也会产生不同的效应。这两种多态性的综合作用导致不同个体的药物效应差异很大（图1-2）。

新药研制单位和制药企业可更加容易地运用靶基因发现有效的治疗药物。可以研制开发适用于某一特定药物代谢酶和作用靶点基因型人群的药物，甚至有可能使过去因为某种不良反应发生率高而被淘汰的药物或药物候选化合物可以重新因为适合于某一特定遗传基因型人群而被重新应用和研究上市。

遗传药理学研究使新药临床试验能够对受试者进行基因型识别。事先基因分型是Ⅰ期临床试验的重要组成部分，因可获得药物代谢酶多态性对药物代谢动力学的影响，可早期发现PM可能出现的安全性和耐受性个体变异。对超快代谢型（如CYP2D6）个体的药代动力学研究，可了解是否会因药物代谢过快而不能产生有效血浆药物浓度。Ⅰ期临床试验中的一个重要方面是新药的耐受性，因识别了PM和UEM，可了解这些个体的耐受性异常。Ⅱ～Ⅳ期临床试验基因分型可排除因药物代谢遗传变异无效或不良反应增强的个体，可获知药物作用靶点（受体、酶等）的基因型的多态性对药物效应的影响，避免不确切的结论和避免PM出现毒性反应。

因为新药的临床试验是在特定基因型受试者中进行，也会因为避免了那些特殊基因型个体如药物代谢酶慢代谢者表现的毒性作用异常或有受体基因突变的个体所产生的治疗无效等，使临床试验的数据更加可靠，其试验过程也会少走弯路。因此，新药的审批过程也会加速。新药开发的时间和费用会因临床试验致使针对正确的人群而加快和降低。

对于每一个药物来说，大约都有10%～40%的人没有疗效，有百分之几或更多的人有副作用。因此，以与药物效应有关的基因为靶点研制新药，以基因的多态性与药物效应的多样性为平台可进行药物的临床前药理及临床试验，做到根据基因特征有针对性地选择试验人群，减少试验经费，缩短研制时间。如果制药公司利用药物基因组学理论可以事先预见结果或筛选试验人群的话，它们的成功率就会高得多。

因为减少了药物不良反应的发生、不适当药物应用的次数、新药开发获得批准通过的时间和患者治疗时间的缩短、患者服用的药物品种的减少，疾病的早期发现、药物作用靶点范围的扩大，这些因素总的效果将会降低社会和个人的医疗费用。

设计临床试验时可以筛选有代表性的人群，甚至改变现有的临床试验模式。Ⅲ期临床试验是新药临床试验过程中花销最大的阶段，对于上千人的临床试验，如果能事先知道他们可能对药物的反应如代谢酶的基因型，试验的时间就可大大缩短。在对药物有效或毒性变异的预测试验中，可用以筛选病人。经过药物效应基因突变的筛选，可以加强临床试验的统计学意义，减少参试人群数量，用更少的病例数达到所需的统计学意义，大大节约时间和费用。

由于提高了新药研究与开发的效率，基因组技术可以大大降低药物开发的成本和缩短研发时间。通过分析疾病靶标和新药候选物所包含的大量生物、化学和代谢信息，科学家和制药公司可以优选出最有前途的药物进行临床开发。