第一章　绪　　论

决定个体对药物的反应有很多因素，如年龄、体重、性别、生活环境、饮食习惯、药物相互作用、重要器官的功能和疾病等，但最重要的决定性因素是与药物作用相关的基因变异。遗传药理学是研究基因变异与药物反应的关系的一门学科。“遗传药理学”源于英文pharmacogenetics，由“pharmaco-（药物）”和“genetics（遗传学）”组合而成。其广义定义是研究任何有生命的物种因先天性遗传变异而发生的对外源性物质（xenobiotics）反应异常的学科。因此，遗传药理学的原则适用于所有的生物体，包括细菌、昆虫、哺乳动物、植物等，也涵盖了所有外源性物质。这符合古希腊语“pharmacogenetics”一词的含义，其实“pharmacon”一词不只是指的药物，而意在“外源性物质”，即在宿主体外生成的具有生物活性的物质，和“内源性物质（endobiotics）”如激素相对应。

在现代，前缀“pharmaco-”常表示狭义的“药物”，因此，现今的遗传药理学就被限定为研究机体的遗传变异引起的药物反应异常的学科。而遗传学家和其他领域的学者将对环境化合物引起的各种反应称为“生态遗传学（ecogenetics）”，有时也用“毒物遗传学（toxicogenetics）”或者“环境遗传学（environmental genetics）”等。农学家关心的杀虫剂耐受性或者细菌学家关心的细菌对抗生素的耐受性实际都与遗传药理学现象有关，但他们倾向于称之为反应变异，而不涉及遗传药理学。

药物基因组学（pharmacogenomics）是1997年在人类基因组计划获得进展的基础上提出的，它也是研究人类基因在药物反应中的作用，其研究范围比遗传药理学广泛，它涉及整个基因组中与药物相关的基因，而遗传药理学则主要集中研究引起药物反应个体和群体差异的变异基因。但是，两者都是研究遗传在药物反应中的作用，因此相互同为一个学科领域，相互涵盖、相互替代。

遗传药理学起源于1880—1910年间。德国和瑞士的生理和化学家首先发现人体在体内先将大多数药物转化成不同的化合物后排出体外。英国学者Garrod提出是体内的酶参与了外源性物质在体内的转化过程，并认定缺乏这类酶的个体不能在体内转化药物。同期Mendel发现遗传基本定律。随后，Garrod和法国Cuenot等相继提出了遗传物质在药物的体内转化中起决定作用的理论，并几乎同时提出体内药物转化酶的功能与遗传物质有关。Garrod于1909年进一步认为缺损基因的遗传可引起特异性酶缺失，从而导致诸如白化病、尿黑酸尿、胱氨酸尿、戊糖尿等疾患，他称这些异常为“先天性代谢缺陷”，并进而在1931年指出，个体对药物反应的差异是遗传结构的差异所致。

20世纪40年代后期，关于镰刀细胞性贫血和镰刀细胞性状的研究首次提供直接证据说明个体对其环境的反应直接和蛋白有关，并进而证实这种疾病是常染色体遗传。

遗传药理学较重要的发展时期是在20世纪50年代。1953年，DNA双螺旋结构理论面世，从而确立了遗传的分子学基础。1956年，人类染色体被显影、染色体数被确定，并迅速阐明染色体畸变（费城染色体）引起慢性髓细胞性白血病。这些发现促进了生物医学遗传学的研究。随后，电泳技术的应用和色谱方法的进展又使得复杂蛋白和较小分子蛋白的分离和分析得以实现，其结果是蛋白多态性现象被很快确认，其生物学意义也得到广泛研究。此时，人体内外源性物质的代谢速率和药物反应遗传控制的新关系开始被注意。于是，由于酶的遗传变异导致的伯氨喹敏感、琥珀胆碱敏感、异烟肼引起的神经病变等作为药物反应中的第一批遗传性状而被深入广泛研究。1957年，Motulsky认为对药物的异常反应有时是由于遗传决定的酶缺损而引起的，Vogel则于1959年首先使用“遗传药理学（pharmacogenetics）”这一名词。1963年Williams提出两相酶参与药物体内代谢的理论后，相继发现了更多的能引起药物效应和毒性差异的药物代谢酶。在这十年当中，研究者们获得了很多证据支持遗传缺损和药物异常反应之间的联系，较重要的具有里程碑意义的工作有：①1956年，Carson等发现对伯氨喹敏感的红细胞内谷胱甘肽浓度降低是由于葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）的缺乏所致；②Kalow和Genest于1957年证实对肌松药琥珀胆碱的异常反应是血清胆碱酯酶的低亲和力变异所致，而不是胆碱酯酶含量不足引起。他们建立了一种简单而有效的体外试验方法，用血清或血浆来诊断对药物的高敏个体，区别非典型性、杂合子携带者和纯合子普通胆碱酯酶三种表型。③Evans等于1960年报告的关于异烟肼代谢率遗传控制和慢、快乙酰化代谢者的区分为遗传药理学的一项经典研究，并成为研究药代动力学遗传性状的模板。

1960—1990期间，药物代谢酶多态性成为遗传药理学发展的主体，并使之成为一门实验科学。在这个时间，异喹胍氧化代谢酶（CYP2D6）多态性的研究十分深入、广泛，并成为药物代谢酶多态性研究的模板，人群被分为慢代谢者（poor metabolizers，PMs）、快代谢者（extensive metabolizers，EMs）和超快代谢者（ultrarapid metabolizers，URMs）三种表型。这一研究促进了其他药物代谢酶多态性的研究。由于药物代谢酶表型性状在不同种族中发生率的显著不同，同时由于普萘洛尔药物代谢和反应种族差异的证实，种族差异（racial/ethnic differences）作为一种遗传药理学现象，并能反映遗传和环境因素在药物反应中的作用，被生物医学界广为接受，因此，药物反应种族差异成为这个时期遗传药理学的一个重要领域。

20世纪80年代，分子遗传学技术飞速发展，几乎渗透到每一个生物学领域，也为特定的基因变异和由之引起的遗传药理学性状的筛选和证实提供了敏感的方法。这些方法使得人们可以了解遗传组成如何影响药物反应。

近些年来，随着人类基因组计划的实施和完成，遗传药理学得到了迅速的发展。不仅对多种药物代谢酶的基因多态性现象和本质、机制有了更加深入的研究，也对各种药物转运体、药物靶点的遗传药理学性质和特征进行了广泛研究，特别是在应用遗传药理学理论指导临床个体化药物治疗方面进行了探索，并开始了临床应用，使得临床药物治疗实现“量体裁衣”的因人定药定量的理想治疗模式得以展现。

1990年10月在美国正式启动的国际人类基因组计划（human genome project，HGP）是国际生物医学领域内的一项具有重大意义的研究项目。人类基因组计划的实施对基因作图、生物技术、遗传流行病学、群体遗传学、生态遗传学、遗传药理学、功能基因组学和蛋白组学等都已经产生了巨大的影响。在遗传药理学方面，由于人类基因组计划的推进，为研究与药物相关基因及其在药物代谢和反应的影响提供了更多、更完整的信息，人类基因组序列的完全揭示将最终提供所有药物作用相关的药物代谢酶、药物受体、药物转运蛋白以及其他蛋白的基因及其变异，遗传药理学的研究范围也空前扩大，在此背景下，1997年“药物基因组学（pharmacogenomics）”一词应运而生。

药物基因组学是遗传药理学研究范围的扩充，它和遗传药理学一样，都是应用人类DNA序列及其变异开发和应用药物，运用遗传信息预测药物在个体患者或特定人群中的安全性、毒性、效应。传统的遗传药理学研究可能影响药物反应或代谢的候选基因的序列变异。而药物基因组学则强调所有基因，也就是整个基因组在药物反应和代谢中的作用。许多基因在药物反应和毒性中起作用，使得寻找药物候选基因变得十分复杂。近年建立的基因组技术的快速和特异性使得从整个基因组中寻找相关基因与其变异得以实现。而且，药物基因组学分析能识别疾病易感基因，这些易感基因可能成为新的药物靶点。所有这些将导致新药开发新方法、药物治疗个体化、疾病预防新思路。当今药物治疗无论是药物选择，还是药物剂量，都是把患者看作一个群体，而不是针对以遗传为基础的药物反应差异的个体患者。相反，药物基因组学可以帮助针对少数患者亚群（虽然是同一种疾病表型，但有不同的遗传特征）的有效治疗。当然，究竟以个体化和遗传为基础的药物治疗为目的的药物基因组学能否或是在多大程度上改善并更为经济地治疗患者仍然需要时间来证实。要达到这些目的，需要新的方法、必须解决相关的法律和伦理问题、医护人员需要受到药物基因组学的专业训练、社会公众也必须被告知在药物治疗和疾病处理中的遗传测试。