早在一个世纪前，Garrod在1914年第一次提出遗传变异可能影响药物代谢酶的功能。然而，直到20世纪50年代末，琥珀酰胆碱水解异常和异烟肼乙酰化多态性的发现，使得遗传变异与药物代谢的关系才得到证实。虽然人们对这些现象、疾病及药物作用的遗传基础产生了浓厚兴趣，但直到20世纪70年代中期，以英国和德国科学家独立发现异喹胍/司巴丁氧化多态性为标志，现代遗传药理学的时代才真正到来。该多态性后被证实是由于CYP450的一种特殊遗传异质性而引起，命名为CYP2D6。在1977年第一次公开报道了CYP2D6基因多态性之后，药物代谢酶基因多态性的报道不断增多：1984年提出了CYP2C19，1986年提出了谷胱甘肽 S-转移酶，1990年提出了FMO3，另外虽然Kuttetal在1964年就报道了CYP2C9酶在遗传上存在变异，但直到1995年才正式描述其多态性。

以上例子中，多态性均被定义为表型，比如基因产物功能上的改变可从药物反应（如琥珀胆碱引起瘫痪和异喹胍诱导直立性低血压）或代谢转归上反映出来（如异烟肼乙酰化和对硝苯磷酯水解）。酶活性及药物反应的改变可由多种原因引起，而不仅仅是遗传的影响。但一旦遗传变异基础建立（例如通过家庭和种群研究），则基因型具有重要的功能性影响。

随着人类基因组计划的完成，我们可以从测序技术了解不同个体基因组中单核苷酸的差别。当种群中这种差别的发生频率超过1%时则被定义为单核苷酸多态性（single nucleotidepolymorphism，SNPs）。这样的单核苷酸多态性在人类种群中估计有几百万个，频率可高达每300对核苷酸中就有1对。通过广谱的单核苷酸多态性测绘和对特殊候选基因分析研究，科学家已发现了数量众多的多态性。未来几年，生物医学面临的一个重要的挑战就是测定基因多态是否具有功能性意义；通常来说，鉴别单核胆酸多态性的速度已获得大幅提高，而确定其作用往往更费时费力（图3-3）。

单核苷酸多态性可发生在基因组的任何位置。就具体基因而言，单核苷酸多态性可发生在上游控制区（影响转录）、内含子和下游区（影响mRNA加工）或者是外显子（影响氨基酸序列）。因此，单核苷酸多态性的作用可改变其表达和遗传产物功能。在基因本身编码的DNA或RNA调节蛋白中，功能性改变同样可以间接改变药物代谢酶的表达。同时，人们推测氨基酸编码和转运结合位点的改变也可产生不同表型，但目前的知识和技术水平往往不能做常规性预测。此外，并非所有的DNA调节序列都已明确，所以基因型间区域内某些单核苷酸多态即使不产生表型，也可能会引起功能性改变。

分析以种群和个体之间的疾病发生和药物反应差异的遗传因素，具有重要意义。在确定调节反应中亚型和（或）多基因因子时，可以很好地利用连锁分析和绘制单核苷酸多态性这两个方法。从患者的利益上来说，患者的个体化治疗需要谨慎地考虑到特殊基因型（或基因型类群，如单倍体）在治疗结果上可能存在的影响，而这种影响只有通过合适的临床试验才能予以证实。

药物效应取决于靶组织的药物浓度，而靶浓度通常和血浆浓度具有平行关系。又因为药物代谢在药物消除中起了相当大的作用，因此代谢酶活性的变化会引起相应的效应改变。如果该酶受遗传多态性的影响，就表现效应上的遗传决定性差异。如果存在差异，强度则取决于浓度效应曲线上的陡峭程度（图3-4）和治疗窗的宽度。

因此，药物代谢酶基因多态性可以降低或增强药物效应，也可以增加由继发药理学作用或毒性引起的副作用，所以在药物使用中须调整为低剂量或高剂量。

到了20世纪90年代，人们采用合适的探针底物来对药物代谢酶的进行基因分析，且对表型的研究较多见。随着大量多态性在分子水平上的测定以及分子生物技术的使用越来越普遍，基因分型逐渐取代了表型分型。对于大部分基因来说，多数的等位基因的改变仅由少量的突变引起。通常来说，基因分型可适用于任何情况。像在种群筛选这样大规模的研究中，就必须采用基于质谱为基础的高流通量方法。表型分型和基因分型各有利弊。表型的一个主要的优势是可用来评估基因的功能，但容易受到除基因外的其他因素的影响，即使在同一个体中多次结果也难保证一致。基因分型不对基因做评估，故可以避免这种缺陷。迄今为止，研究多集中于表型表达中的等位基因分析，但是随着人们开始怀疑不同表型中是否存在其他未知的多核苷酸多态，所以越来越多的多核苷酸多态被引入研究。如前所述，单核苷酸多态可影响基因的表达和功能，但这种影响也不是绝对的。某些等位基因因为没有表达、表达不够稳定或者导致了蛋白关键结构的改变，所以其无法产生功能蛋白，而其他等位基因则可以改变（增加或减少）表达或改变（增强或削弱）功能。酶活性的任何特异性和差异性改变都会引起对底物的精确改变。

在使用探针药物（多态性酶的特异性底物或者是能促使酶产生特异性代谢产物的底物）来分析表型时，常须在采集血浆和尿液样本前几个小时服用药物。为了构建试验的最可靠条件，具体协议细节应根据最优化设计来确定。在种群研究中需采用表型的常用参数，最好也包括基因型的参数，而大部分的适用参数都随探针的改变而变化。所采用的参数包括母体药物的消除、血浆代谢物/母体或母体/代谢物比例、尿代谢水平、尿中代谢物/母体或母体/代谢物比例，甚至包括因为多态性酶影响立体选择代谢而产生的外消旋化合物的对映结构体比例。对于如何基于的动力学和（或）处理性原因来选取特异性参数，已有人在这方面做了详细讨论。代谢率（MR）是使用最为广泛的参数之一，它是指在规定的时间段内尿中的母体药物与代谢产物的比例。这个比例式是以代谢物作为分母，值的变化与代谢活性成反比。因此，代谢率常作为代谢活性的负相关指标来使用。此外，我们也应意识到分子反映了母体化合物的肾脏消除能力。虽然这个比例值的变化普遍低于代谢，但是基于其他非遗传性的原因，我们仍常常有选择性地改变这个参数即代谢率。

CYP2D6可能是对药物代谢影响最大的多态性酶。它对50多个常用处方药的代谢均有作用，包括在治疗心血管疾病中使用的众多药物。一般来说，CYP2D6是作用于药物（美西律和普萘洛尔）代谢的数种CYP酶中的一种。当然，也有不少药物，如大部分的β受体拮抗剂、抗心律失常药、钠通道阻滞剂（表3-1）仅由CYP2D6酶专一代谢。在这种情况下， CYP2D6多态性对临床药物的代谢产生重要的影响。

在体内试验中，常采用异喹胍或右美沙芬（或其他合适的化合物）作为测定CYP2D6活性的探针药物。许多试验采用该种方法，并证实了在高加索人群中的代谢率有清晰的双峰分布，其中有5%～10%为 CYP2D6底物的慢代谢者（PM）。相反，在亚洲人种群中，慢代谢表型则非常罕见（0～1%）。有报道称，该表型在非洲人种群中的不同国家中变化差异非常大（0～19%），而现在大多数研究认为在大多数非洲黑种人中该表型的发生率相对较低（0～2%）。

人们对快代谢者的种族间差异也做了调查。其中，高加索人的平均代谢率为0.6，亚洲人的平均代谢率为1.0，可见其CYP2D6底物代谢速度较慢。总体上来说，非洲人CYP2D6底物的平均代谢率为1.0，也比高加索人要慢得多（图3-5）。

然而，不同国家的研究表现出显著的差异（0.6～1.5），尤其在非洲人群中非同种族间差异更为明显。除了这个总的趋势之外，还发现了代谢率非常低（＜0.2）的超快代谢亚群。在高加索人群中首先发现了这个表型，虽然在衣索比亚人和埃及人中也有发现，但在大部分的非洲黑种人和亚洲人中并没有观测到超快代谢者表型。

在中国和非洲人群中，非活性等位基因 CYP2D6（ *4和 *5）发生频率很低，且出现在慢代谢者人群中。同样地，低活性等位基因 CYP2C9也很少见，故相应地该两种群中也少见P450的慢代谢者。在中国和非洲人群中，编码 CYP2D6低活性酶（ *10和 *17）的等位基因具有高发频率，故这可以解释该种群中快代谢者 CYP2D6活性中位数的降低（相对于高代谢率的高加索人而言）。中国人群中的 CYP2C19非活性等位基因发生频率高于高加索人，所以中国人群中有较多的 CYP2C19慢代谢者。

人们在分子遗传基础上对 CYP2D6的多态性开展了广泛的研究。虽然变异仅出现在非常小的一部分人群中，目前已确认的 CYP2D6等位基因变异多达50多个。对 CYP2D6基因做单核苷酸多态性分析，人们已经发现了至少135个多态位点，尽量大部分的作用仍不清楚。根据慢代谢者人群的等位基因分析可知，慢代谢表型的产生主要是因为 CYP2D6*4的遗传作用（表3-2）。因为这对等位基因包含有一个剪切位点的突变，故不能产生具有功能性的酶。另外， CYP2D6*3包含有框移突变，同样表现为慢代谢者表型。这两种突变均多发生在高加索人中，亚洲人和非洲黑种人中少见。然而，第三对等位基因 CYP2D6*5的缺失突变在高加索人、亚洲人和非洲黑种人中的发生频率相近。因此，亚洲人和非洲黑种人中慢代谢者表型发生频率很低，主要是因为 CYP2D6*5的遗传性。而高加索人中慢代谢者频率较高，则可由 CYP2D6*3、 CYP2D6*4和 CYP2D6*5等位基因的遗传性而引起。

相对高加索人来说，亚洲人中的高代谢者主要是由 CYP2D6*10等位基因而引起（表3-2）。这个等位基因在第34位密码子的突变，导致了单氨基酸从脯氨酸转变为丝氨酸，从而产生了一个低活性的不稳定酶。该等位基因在亚洲人群中的发生频率是50%，而在高加索人和非洲人中仅为5%。非洲人的慢代谢型主要由 CYP2D6*17等位基因而引起（表3-2），该等位基因包含了三次可致使氨基酸发生改变的突变（如Ser107Thr、Arg206Cys、Ser408Thr）和产生的CYP2D6底物酶具有低活性。这个等位基因在非洲人中的发生频率为15%～34%，而在高加索人和亚洲人中则基本不存在。

CYP2D6*2等位基因的复制可导致超快代谢者的出现。有 CYP2D6*2等位基因和 CYP2D6*1野生型等位基因生成的酶具有相似性的活性。然而，某些个体可能复制 CYP2A6*2等位基因2、3、4、5甚至多达13份并串联排列，因此产生的酶数量也成比例增加。

在慢代谢和快代谢者个体中，如果药物为CYP2D6的底物，那么其代谢量的差别可达2～5倍。因此，如果药物（如异喹胍和司巴丁）主要由CYP2D6酶氧化，而与其他CYP酶无关，则其血清浓度则主要取决于CYP2D6的活性。所以，相对于快代谢表型的个体来说，要达到相同的血清浓度，慢代谢者表型的个体需要的药物量可减少50%～80%。相同的药物和剂量，那么慢代谢者极易可能发生严重的副反应和药物毒性。类似药物很多，如异喹胍就是因为产生了此类并发症而退出市场，或者在使用时严格受限。恰恰相反的是，超快代谢者因其代谢以CYP2D6为底物的药物速度非常迅速，以致很难达到其治疗药物浓度。而如恩卡尼之类药物，因其药理学作用主要取决于代谢产物（如恩卡尼的代谢产物去甲淫羊藿素），那么快代谢者表型个体则可致心律失常的风险性增加，尤其在超快代谢者表型个体中。即使在快代谢型中个体出现的不良反应中，亚洲人和非洲人的反应也低于高加索人。这也提示，对具有不同种族背景的个体给药时，应适当调整其服用剂量。

CYP2C19能催化 S-美芬妥英的4-羟基化反应，但对 R-美芬妥英无效。CYP2C19在体内的活性可通过追踪服用一定剂量的消旋体药物，并测量尿中S型和R型的对映体比例或4-羟基- S-美芬妥英与 S-美芬妥英的比例水平等方法来确定。从测定结果中，我们可以知道CYP2C19活性存在多态性：高加索人慢代谢表型频率为中2%～6%，而亚洲人中为14%～22%，非洲人中则有4%～8%。

分子遗传分析表明，虽然目前已知慢代谢表型至少受到15种等位基因（约80 SNPs）的作用，但主要由两个突变的等位基因决定。 CYP2C19*2等位基因包含有一个异常的剪切位点突变，可产生了不具酶活性的缺陷性CYP2C19蛋白。在高加索人群的慢代谢表型中，由该等位基因所导致的比重为83%，在亚洲人和非洲黑种人中为75%。 CYP2C19*3等位基因包含一个提前终止密码子，结果导致产生无功能性CYP2C19蛋白。不携带 CYP2C19*2等位基因的日本慢代谢者人群多能携带该 CYP2C19*3（表3-2）。因此，亚洲人中的慢代谢者表型的产生主要是由于这两个等位基因的遗传作用。然而，在高加索人和非洲黑种人中并没有发现 CYP2C19*3，并且其他 CYP2C19等位基因也很罕见（表3-2）。由此可见，还有待发现某些具有重要功能意义的等位基因。

因为CYP2C19酶的底物，仅包含少量作用于心血管的药物，故该酶多态性的临床意义有限。普萘洛尔可被CYP2C19代谢，同时也被包括CYP2D16在内的其他CYP酶所代谢，因此只有在CYP2C19和CYP2D6两酶均为慢代谢表型的状态下，普萘洛尔的代谢才会被降低。

在高加索人群中，已经确认有两个主要的 CYP2C9等位基因（从目前已知的12个等位基因中分离出来；60 SNPs）变异可影响酶活性。 CYP2C19*2含有一个点突变可导致Arg144Cys， CYP2C19*3包含有另一个不同的点突变可导致Ile359Leu。与 CYP2C9*1等位基因相比， CYP2C19*2和 CYP2C19*3等位基因生存的酶的活性分别约为野生型酶活性的12%和5%。 CYP2C9*2等位基因在高加索人中的频率大约8%～12%，在亚洲人中罕见； CYP2C9*3等位基因在高加索人中的发生率为6%～10%，而在亚洲人中约为3%（表3-2）。

CYP2C9*2和（或） CYP2C9*3等位基因多态性最显著的意义是降低机体对抗凝血药华法林的代谢能力。华法林是S型和R型对映体的外消旋混合物，而S型华法林的抗凝效价要比R型华法林强3～5倍。S型华法林由CYP2C9代谢为7-羟基华法林，而R型华法林则被包括CYP2C19在内的其他CYP酶所代谢。据报道，含有 CYP2C9*3纯合子基因型的患者对 S-华法林及其敏感，而杂合子型的个体其代谢速度减慢。而携带 CYP2C9*2基因型的患者代谢能力也稍有降低。

氯沙坦是临床上常用的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。在体内发挥作用之前，氯沙坦必须先被氧化成羧酸代谢产物（E-3174），该反应由CYP2C9酶催化。在 CYP2C9*3纯合子基因型的患者中，氯沙坦转换成E-1374的速率大大降低，甚至 CYP2C9*1/ *3和 CYP2C9*2/ *3基因型的患者转换速率也降低。也就是说，在这些患者中，具有生物活性的代谢产物浓度水平降低了。

CYP2A6能特异性地催化香豆素生成7-羟基香豆素，多态性也可影响其催化能力。目前已经发现有两个主要的突变等位基因（从迄今为止已报道的16个等位基因中分离出来；80SNPs）可导致CYP2A6活性的丧失。 CYP2A6*6中包含有一个点突变，可导致酶中Leu160His的改变，且不具备活性（Yamano等．1990）。另外一个等位基因是 CYP2A6*3，可发生多处突变导致基因 CYP2A6和 CYP2A7之间的转换，但其酶同样不具有催化活性。然而，在常用的心血管药物中，基本上没有药物被CYP2A6代谢。

在约有20%的个体中，在肝脏中可检测到CYP2B6酶的表达，故提示该酶的表达可能受到多态性的影响。目前已经发现了很多 CYP2A6的等位基因（迄今为止9个），等位基因（ CYP2B6*3和 CYP2B6*5）产生了487精氨酸-半胱氨酸突变，可导致酶表达水平的降低。据报道，编码该酶的其他等位基因突变也可降低其活性。但就目前的知识水平，仍不能对该酶多态性的作用做出明确的结论。而且，也还没有发现CYP2B6在任何药物制剂的代谢过程中发挥了关键性作用。

在少数高加索人群中（大约10%～30%），CYP3A5具有表达。这样的个体至少含有一个 CYP3A5*1等位基因。 CYP3A5*3和 CYP3A5*6等位基因上单核苷酸多态可导致 CYP3A5基因表达的缺失。CYP3A5和CYP3A4可催化同一类药物的代谢作用；CYP3A4主要存在于肝脏，而且主要的功能多态性并不影响其表达。据此可推测，CYP3A5多态性与CYP3A4之间并无太大相关性。

CYP基因中，已经知道的遗传性变异有很多，其中包括以上提到的基因以及还有没有提到的，如 CYP1A1、 CYP1A2和 CYP2E1。大部分的变异虽然具有多态性，但它们所编码的酶在表达和活性上并没有明显的影响。因此，这些变异被视为非功能多态性。

脱氢酶是一个二聚体酶，可催化成乙醛转换为酒精。已报道的醛脱氢酶基因有7个，其中3个（Ⅰ类ADH）分别编码不同的二聚体结构中α、β和γ亚基。这些基因（ ADH1A、 ADH1B和 ADH1C）以前分别称为 ADH1、 ADH2和 ADH3。目前，人们对于 ADH1B基因（以前称为 ADH2）的3个等位基因已经了解地比较透彻了。原先命名为β1、β2和β3，目前分别称为 ADH1B*1， ADH1B*2和 ADH1B*3。 ADH1B*2等位基因发生单突变（Arg47His）后编码的亚基单位具有高活性，携带有一个或以上的 ADH1B*2*2等位基因的个体具有酶的高活性。在高加索人中，仅有5%～20%的个体携带有*2等位基因，而亚洲人携带频率为85%左右，所以能较快地代谢酒精。随后，乙醛通过另外一种多态酶-乙醛脱氢酶2（ALDH2）而代谢生成乙酸。 ALDH2突变位点上的一个点突变（ ALDH2*2）使Glu487Lys，其生成的酶具有低活性。大约有50%的亚洲人是该突变等位基因的纯合子。在这些个体（特别是含有 ADH1B*2基因型）中，乙醇转化成的乙醛如果不能被迅速消除，将导致面部血管扩张而脸红，在极端情况下由可能导致乙醛中毒。

最开始，在鸡中发现了能产生臭气味鸡蛋的黄素单加氧酶基因多态性，这一缺陷性是由于 FM03基因（在该家族中至少含有6个基因）缺损所致，可产生甲胺尿味或鱼味综合征。不过，这种情况在人类身上是非常罕见。尽管如此，有人发现了可引起其他表型的许多其他等位基因。 FM03在这些底物包括尼古丁、西咪替丁、雷尼替丁和氯氮平的代谢过程中发挥了重要作用。

儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）对神经递质（如去甲肾上腺素）和药物（左旋多巴）具有生物转化功能。突变等位基因 COMT*2含有一个点突变（Val58met）生成的酶具有低活性和不稳定性。该等位基因突变频率约为50%，而多态性被认为与各种神经状态相关。

硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）能催化甲基团和 S-曲安西龙蛋氨酸共轭结合成芳香杂环巯基化合物，如抗高血压药卡托普利。据报道，高加索人中硫嘌呤甲基转移酶缺陷基因的杂合子频率约11%和纯合子为0.3%。硫嘌呤甲基转移酶缺陷基因至少存在有两个突变等位基因。 TMPT*2等位基因含有一个点突变（Ala80Pro），其产生的酶催化活性降低（Krynetski 等1996）。 TMPT*3等位基因编码生成的酶具有变异性（Ala154Thr和Tyr240Gys），该酶极不稳定，可被迅速降解，故酶浓度仅为野生型酶浓度的1%。

UDP-葡萄糖苷酸（基）转移酶（UGTs）可以催化广泛多样的底物的糖酯化反应。 UGT基因中有6个基因被确认为存在基因多态性，如 UGT1A1、 UGT11A6、 UGT11A7、 UGT12B4、 UGT12B7和 UGT12B15。然而，这6个多态性中仅证实 UGT1A1具有功能性意义。

磺基转移酶（SULT）超家族能催化大多数外源性物质、激素和神经性递质的硫酸化反应。人类至少含有10个以上磺基转移酶功能基因，目前已有3个基因被证实具有遗传多态性。一些等位基因变异已证实产生不同的功能性，但目前人们对有关磺基转移酶等位基因在不同群体中的分布频率、多态性与药物（可被硫酸化）临床应用之间的关联所知甚少。

谷胱甘肽 S-转移酶（GSTs）能催化各种药物与谷胱甘肽结合。种群研究表明，无论是 GSTM和 GSTT1基因经常性缺失可产生无效基因型。 GSTM和 GSTT1的无效等位基因频率分别是74%和38%。 GSTP1基因含有许多等位基因变异，包括单氨基酸改变而影响蛋白质稳定性和底物特异性。谷胱甘肽与环境化合物的共轭具有重要的意义，而与治疗药物结合后可能作用较小，而且目前也没有很好的例子可以用来说明多态性具有临床意义。

N-乙酰化酶（NAT）与大量药物的乙酰化有关。使用抗结核病抗生素异烟肼时，首次发现了乙酰化活性多态性。60%的患者尿中排出的药物没有变化，25%患者的尿液排泄出无活性代谢物。现在我们已经知道，人体内至少有两个NAT的基因， NATl和 NAT2。在 NAT2基因位点上的复等位基因与乙酰化表型有关。某些心血管药物的作用与乙酰化多态性相关，如乙酰卡尼和肼苯哒嗪。在肼苯哒嗪和普鲁卡因胺治疗中，慢速乙酰化器可使抗核抗体发展的危险性增加，甚至有些患者可能出现药物诱导性狼疮。有证据表明，在肼苯哒嗪治疗中，乙酰化器表型与狼疮之间有较强联系，而在普鲁卡因胺中则稍弱。

在造成心血管药物的代谢和动力学差异的众多原因中，遗传多态性仅是其中之一。因此，在解释遗传变异在药物治疗中的作用时，我们应谨慎对待。药物的显著差异取决于众多不同因素的共同作用。

多态性外显率是指不同表型之间的代谢差异程度。慢代谢表型受某些多态性的影响，其代谢活性可能完全丧失或显著减少或者是特异性发生变化。

在种群反应中，慢代谢者数量愈少则不同表型所引起的差异程度就愈小。是否应该将这些慢代谢表型个体区分出来，需要综合考虑其他因素，如受益程度和盲目治疗的风险性（如存在的话）。

当曲线陡峭程度较为平稳时，即使浓度上有显著变化（如不同基因型中可出现这种情况），疗效也只发生轻微改变，如不同基因型之间可出现该变化。

与如前所述的浓度效应曲线的形状有关。当治疗窗较宽时，药物浓度即使发生明显改变，机体也能忍受而不至于产生毒性。

通路多态性对药物的消除有重要作用，它能使药物的消除作用更为平缓，不超过50%；即使在多通路完全缺失的情况下，药物的清除率也最多降低两倍。如果前系统参与了药物消除的话，那么可能导致生物利用度超过一倍。然而，在大多数情况下，对药物的作用效果影响不大。当然，当药物消除接近饱和或者当治疗浓度和中毒浓度很接近时，则通路多态性对药物作用有明显影响。

如果参与此代谢的通路产生的是具有药理活性的代谢产物，那么即使在不同的表型中存在显著的代谢差异但也不具有临床意义。在这种情况下，差异来源于代谢产物效能和其动力学。如果代谢产物的存留时间较母药短暂的话，那么多态性可能对药效结果产生影响。

药物代谢多态性是影响药物效果的原因之一，当然也包含很多其他原因，如疾病进展本身影响。当进行药物个体化治疗时，首先要考虑的是基因型对治疗结果的影响程度。如果在排除了基因型的影响之后个体差异仍显著的话，即患者受益不明显，那么同时也需要考虑血浆水平药物监测等其他方法。

可容易地评估其终点浓度和药物动力学，也可迅速确定其调整剂量。从某种程度上来讲，遗传异质性是否与药物代谢相关还存在争议性，因为药理学作用比血药浓度及参与消除通路的等位基因更加与临床结果相关。

不同表型的遗传多态性在药物代谢过程中产生了显著差异，尤其在健康人群中常见。在制定以基因型为基础的治疗方案（合并调整剂量）前，必须做大量的调查研究后才能确定如何使患者反应差异最小化。大量实例表明，因为其他变异因素的影响，药物代谢酶的基因型分层对患者并无太多实际意义。

在区分种群和个体中，多态性在药物代谢中的差异具有重要意义。比如说，在每个表型为100人的种群研究中，很多慢代谢者出现了药物副作用，即有20%的快代谢者和30%的慢代谢者出现副作用，而P值为0.001，即表示存在差异。这些数据表示：并非所有（即使是大部分）慢代谢者都会表现出副作用，也有很多的快代谢者出现了副反应。因此就引发了在患者个体中进行基因分型是否有意义的问题，而答案必须通过大量的临床试验才能给予回答。

总之，基因的遗传异质性对几乎所有药物代谢酶都有影响。到目前为止，所确定的多态性大多位于基因编码区。同时，人们也发现了位于调解区的多态性，而且随着单核苷酸多态性研究技术的成熟，发现的数量会越来越多。然而，单核苷酸多态性并不意味着一定具有功能性的意义。而且即使这个多态性就有功能性，也并不意味着其药物动力学会产生显著性改变，更不用说反应了。药物动力学主要取决于多个因素的作用，包括酶活性改变程度、酶多态性所引起的药物清除率改变、浓度效应曲线的陡峭度和治疗窗的宽度。只有充分考虑每个因素的作用后，预测的临床相关性才会更为合理和准确，最后通过临床试验予以评估。对于内科医生来说，也能产生这个一个误解：所有受酶多态性影响的药物代谢在不同的基因型中均存在显著的差异。事实上，除此之外，有时同一基因型内的差异也相当明显，这对治疗学提出了严重的挑战。

如果药物的代谢仅受到主要单一酶作用，即该酶的遗传多态性导致了不同基因型间的主要差异，那么就意味着在快代谢人群中可能存在药物间的相互作用。因为在快代谢人群中，清除率与单一酶密切相关，药物通过相互作用影响该酶的活性，并通过酶诱导或抑制影响药物的消除。在慢代谢人群中，没有观测到该相互作用，可认为诱导/抑制不存在。

关于药物代谢酶遗传防治方面的知识是否能促进个体化治疗的问题，一直都存在争议。然而，这些知识普遍应用就很好地解决了这个问题。制药企业正在努力开发具有更宽安全域的药物，这样机体能更好地耐受血药浓度的变化。同时，给每个患者个体做基因型、药物和剂量方案的匹配，将极大地增加医疗健康成本。当然，这也并不是说这么做完全没有意义。效果应该通过大量的临床试验来予以评估，而不仅仅是根据理论推测。

在过去的几年中，遗传药理学得到了迅速发展，产生了一个重要的结果：大多数的制药公司都力求在药物开发的最初阶段，就淘汰那些代谢中受酶多态性影响的候选化合物。同样，这种方法可也适用于解决其他问题。当然，只有充分了解药物的研发过程，人们才能获得足够的信息来评估其可能的临床意义。不过，为了消除酶多态性的影响，制药企业都趋向于选择开发那些作用于CYP3A4等酶或P-糖蛋白的药物。然而虽然考虑了CYP3A4的活性在个体间的差异和药物相互作用的易感性，在治疗中还是出现了不可预料的情况。当某种多态酶对药物消除起主要作用时（75%或更多），这样的底物药物的开发应当被终止。