出于多种原因，研究具有功能意义的基因变异比研究与它相关的标志物更方便，更具有临床意义。例如，没有定论的ACE I/D多态性研究结果也可能改变整个种群的基因关联模式。有些研究发现DD基因型与ACE抑制剂的最大药物反应相关。但是，也有研究表明药物反应与ACE I/D基因型无关，此外，还有研究发现Ⅱ基因型有更大的药物反应。一个可能的解释是，在一些人群中I/D位点存在基因突变的连锁不平衡，而有些人群则没有。

因此，遗传药理学研究所追踪的与药物反应相关的基因变异是很重要的。这其中一个重要环节是对有表型相关的基因多态性的周围区间进行评估，并确定上游和下游相关基因变异的连锁不平衡的变异。

一般来说，相关区间的长度在不同地域和不同人群间存在差异，已经发现从仅仅几个碱基到100kb的连锁不平衡区域。长延伸的连锁不平衡有利于为在相关区间内一个功能意义的变异进行原始定位，但无法做到精细定位。

利用不同人群中连锁不平衡之间的差异来更好地研究具有功能意义的基因突变已经成为可能。连锁不平衡的差异导致了单倍型的多样性和不同种群之间频率的差异。先用一个单倍型的标签进行原始定位的方法可以用于从连锁不平衡多发的人群中去定位一个具有功能意义基因突变的所在区间，然后可以利用精细定位方法在连锁不平衡发生低的人群中去缩小区间。这种方法适用于遗传背景相似的人群。

不论怎样设计，遗传关联研究往往会确定一个具有功能意义并通过仔细筛选的基因。一旦有确凿的证据提示某个基因会影响药物反应，在临床上使用这些信息将大大提高变异对生物效应的影响的认识。如有可能，功能检测可用于制定一种模型来描述变异产生如何的影响。在许多情况下，实验性功能分析是可行的。可以通过两种方式广泛地进行，一种是使用定点突变观察单倍型在个体中效应的变化，第二种是通过将带有特定单倍型区域的DNA转染到细胞中，观察具有单倍型遗传背景的细胞的生物效应的变化。

对mRNA的认识使突变体在单倍型的背景下可以得到研究。Drysdale等人利用该方法来研究的某些β2-肾上腺素受体的单倍型发现与β受体激动剂沙丁胺醇药物反应相关性。表达了在体内的发生不同反应的两种单倍型的载体被用来研究单倍型mRNA在体内的作用。结果发现在转染了有高生理反应的单倍型基因的细胞中β2-肾上腺素受体mRNA水平与受体密度上调50%以上。这说明了在体外研究SNPs时考虑其是否存在单倍型的重要性。

定点突变被用来研究单一核苷酸突变带来的影响。如果是具有生理功能的多态性，那么单独评估基因多态性对效应的影响，结果可能是确定性的。这种方法可以确定那些只与特定表型相关的、有功能意义的突变。如果仅仅是与功能意义变异存在连锁不平衡的突变体，那么单独研究时不会发现它的功能效应。例如，β2-肾上腺素受体是β受体激动剂的作用靶点，其基因多态性与β-受体激动剂反应的差异有着密切的联系。实验表明编码区的变异会造成受体偶合变化或激动性能下调。

当功能意义变异体是未知的时候，采取谨慎的态度是很重要的。通常，由于连锁不平衡在不同人群中存在差异，所以是在一个人群是确切关系的在另一人群中可能不是。特别是如果在不同的研究有不一致之处时，需考虑可能是人群构成不同造成的影响。研究结果应该具有有重复性，而假想的功能变异都需要后续的功能性研究的验证。