第三部分　DPP-4抑制剂各论 （收录上市前的注册研究和上市后临床试验、真实世界研）

维格列汀（Vildagliptin）由诺华公司在世界上第一个研发的DPP-4抑制剂。2007年率先在欧洲上市，2011年8月经国家食品药品监督管理局批准在中国上市。维格列汀作为单药或联合治疗具有疗效确切、安全性和耐受性好的特点，药物之间相互作用少，低血糖风险低，不增加体重。

在健康人和2型糖尿病（T2DM）患者体内，维格列汀能迅速、充分地吸收。空腹口服给药后，维格列汀的血浆药物峰浓度（C _max）出现在给药后1.5h，其体内的吸收过程呈线性药代动力学特征，在25～200mg范围内，维格列汀的C _max和血浆药物浓度-时间动态变化的曲线下面积（AUC）随给药剂量的增加而成比例增加。维格列汀与高脂饮食同时服用可使其C _max达峰时间延迟至2.5小时，C _max降低19%，AUC降低10%，但这种变化通常没有临床意义，因此维格列汀在餐前或餐后给药均可。该药物的绝对生物利用度为85%。基于群体的药代动力学模型研究显示，药物主要在胃和肠道两个部位吸收，两个部位的吸收速率常数均小于清除速率常数，维格列汀口服给药后在体内缓慢释放而不是迅速释放。

口服单剂量 ¹⁴C标记的维格列汀（其中含有47μCi的标记物，以溶液形式给药）后，发现其与人血浆蛋白的结合率较低（9.3%），在10～10 000ng/ml的范围内呈浓度依赖性。维格列汀与血清蛋白的结合水平（9.3%）相当于其与血浆蛋白的结合水平。因此，血浆蛋白浓度出现病理性变化时，对游离维格列汀的浓度没有影响，且维格列汀与其他药物之间不产生与血浆蛋白结合相关、具有临床意义的药物间相互作用。该药物可均匀地分布在血浆和红细胞中。静脉给药后，维格列汀的平均稳态分布容积为71 升，能分布到体循环外。

单剂量口服 ¹⁴C标记的维格列汀100mg后，血浆放射活性主要为原型物（25.7%）和羧酸代谢物M20.7（55%）。85.7%的放射活性物从尿中重吸收（22.6%为原型物），其余的放射活性物在粪便中重吸收（4.54%为原型物）。

水解代谢是维格列汀在人体内的主要代谢途径，约占给药剂量的69%。维格列汀的主要代谢产物LAY 151没有药理活性，其为氰基基团的水解产物（约占给药剂量的57%），次要代谢产物为氨基水解产物（约占给药剂量的4%）。肝脏、肠道、肾脏及其他器官均可通过水解作用清除维格列汀，得到无活性的主要代谢产物LAY151。肾脏是维格列汀水解的主要器官之一，其中给药剂量的23%通过肾脏水解代谢。氧化代谢在代谢过程中仅占一小部分，约为给药剂量的1.6%。

在人体排泄物中发现至少5种代谢产物（图3-1-1）。采用DPP-4缺失大鼠进行的体内试验显示，维格列汀的水解在一定程度上与DPP-4有关。维格列汀不经过CYP450代谢，体外实验显示，维格列汀对CYP450酶系没有抑制或诱导作用，因此维格列汀的代谢清除在联合用药时不受CYP450抑制剂和（或）诱导剂的影响，维格列汀也不会影响通过CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1或CYP3A4/5进行代谢的合用药物的代谢清除。维格列汀与华法林、地高辛、雷米普利、辛伐他汀、缬沙坦、氨氯地平等常用药物之间未发现显著的药物相互作用。

研究显示，单剂量口服 ¹⁴C标记的维格列汀50mg 24小时后，约有85% 的药物（其中约有23%原形药物）通过尿液排泄，有15%的药物从粪便中排泄。给予健康受试者静脉注射维格列汀后，药物的总血浆和肾脏清除率分别为41L/h和13L/h。静脉注射给药后，维格列汀的平均消除半衰期约为1.67小时。口服给药后，维格列汀的消除半衰期约为2.13小时。

He等在一项研究中评估了年龄、性别和体重对维格列汀药代动力学的影响，结果发现，与年轻人（18～40岁）相比，70岁以上的老年人的肾清除率降低32%，C _max增高17%，AUC增加31%。然而，这些差异并无临床意义。

与肾功能正常者相比，肾功能不全者维格列汀C _max增加8%～66%，AUC增加32%～134%。总清除率降低，但清除半衰期不变。机体对维格列汀的暴露与肾功能严重程度无关，但对主要代谢产物M20.7的暴露则随肾功能的恶化而增加。由于M20.7无药理活性，故这种作用无临床意义。因此，轻度肾功能不全者不需要调整剂量。

与肝功能正常者相比，轻度肝功能不全者AUC和C _max分别降低20%和30%，中度肝功能不全者AUC和C _max分别降低8%和23%，重度肝功能不全者C _max降低6%，AUC增加22%。主要无活性代谢产物M20.7在不同程度的肝功能不全组中，AUC和C _max分别增加29%～84%和24%～63%。然而，这些变化无显著的临床意义，故肝功能不全者不需要调整药物剂量。

诺华公司共进行了9项药物间相互作用的临床研究，来探索维格列汀与其他降糖药物、其他疾病的常用药物以及治疗剂量窗较窄的药物（如华法林和地高辛）合用时的相互作用。

维格列汀与其他降糖药物之间相互影响的研究结果显示：格列本脲（10mg qd）对维格列汀（50mg bid）的稳态药代动力学没有显著影响，吡格列酮（45mg qd）也没有改变维格列汀（100mg qd）的稳态药代动力学。同时，维格列汀也没有改变格列本脲或吡格列酮及其代谢产物的稳态药代动力学。此外，维格列汀（100mg qd）不会改变二甲双胍（1000mg qd）的稳态药代动力学参数，二甲双胍（1000mg qd）对维格列汀的总暴露水平也没有影响。

维格列汀（100mg qd）与降压、降脂、抗凝等药物之间相互作用的研究结果显示：氨氯地平5mg qd、缬沙坦320mg qd、辛伐他汀80mg qd、雷米普利5mg qd、地高辛0.25mg qd及华法林25mg单剂量，这些药物对维格列汀的药代动力学均没有影响，并且维格列汀也没有改变这些药物及其代谢产物的药代动力学。虽然有研究发现维格列汀可增加缬沙坦的总暴露量（约24%）和C _max（约14%），但这些改变被认为没有临床意义，因为缬沙坦的治疗剂量范围较大（80～320mg），并且药代动力学参数具有相对较高的个体间差异。与华法林联合安慰剂相比，华法林和维格列汀联合对凝血酶原时间的药效学参数（如AUC _PT、PT _max、AUC _INR、INR _max等）没有影响。