减少内源性GLP-1的降解是DPP-4抑制剂主要的降血糖机制，予GLP-1受体基因敲除小鼠灌胃DPP-4抑制剂西格列汀未发现降糖作用，该实验支持上述机制。按常规推断采用DPP-4抑制剂治疗后，患者至少应出现血浆DPP-4水平降低和血浆中有活性的肠促胰岛素水平增高。但实际上，空腹血糖受损患者在DPP-4抑制剂治疗过程中，餐后血浆GLP-1水平较餐前仅升高1.5～3倍，GLP-1的降解非常快，尽管有效地阻断了DPP-4的活性，有活性GLP-1的半衰期仅延长1～5分钟。在进食少量食物后外周血GLP-1水平的增量往往检测不到。使用DPP-4抑制剂后，血浆胰岛素水平是不增加的。总之，在使用DPP-4抑制剂后，短时间小幅度的血浆GLP-1水平变化可能不足以影响胰腺β细胞的胰岛素释放。采用GLP-1受体激动剂或DPP-4抑制剂治疗糖尿病患者，外周血或组织中被激活的GLP-1受体数量有巨大的差异，但是糖尿病患者采用这两类药物控制血糖的长期疗效无差异，从而使人们对DPP-4抑制剂增加血浆GLP-1水平的纯粹内分泌降糖机制产生了疑问。但也有学者认为不依赖神经通路，低水平的内源性GLP-1和胰岛GLP-1受体直接结合对于调节血糖已经足够。

胃肠道激素可通过淋巴和门静脉两条途径转运。目前国外已经开展门静脉导管和肠道淋巴瘘管动物模型进行糖代谢病理生理机制、GLP-1及DPP-4抑制剂作用机制的研究。

肝门静脉接受所有腹腔不成对器官包括胃肠道的回流血液，门静脉壁上还分布着稠密的神经、底物和激素的感受器。门静脉血和体循环血相比有较高的GLP-1浓度，DPP-4抑制剂灌胃麻醉猪的实验显示餐后门静脉血GLP-1水平的增幅高于外周血GLP-1水平的增幅。于是有学者提出假说：肝门静脉血浆的GLP-1水平改变可能参与了对胰岛激素和血糖的调节。实验证实大鼠肝门静脉壁的GLP-1受体参与了内源性GLP-1对糖代谢的调节，门静脉内注射葡萄糖和果糖可通过胆碱能神经传递冲动，从而刺激胰腺快速相胰岛素的分泌，动物实验表明肝门静脉GLP-1受体是肝门静脉葡萄糖感受器对葡萄糖水平变化有感知能力，从而实现GLP-1的胰腺外调控血糖作用。经大鼠的颈静脉和门静脉注射GLP-1均能增加胰岛素分泌，但是仅有门静脉注射的GLP-1促进胰岛素分泌的效应能被神经节阻断，表明由GLP-1刺激的餐后β细胞分泌是通过神经反射诱发的，触发位点在肝门静脉系统。

肠道的内脏传入神经末梢接近产生GLP-1的L细胞，因此有学者提出肠道神经可能参与GLP-1的作用。Waget等给小鼠口服较低剂量的DPP-4抑制剂西格列汀，选择性地降低了小鼠肠道而非体循环中DPP-4的活性，抑制了局部GLP-1的降解。予大鼠的肠系膜淋巴管结扎，再予口服葡萄糖耐量试验或静脉葡萄糖耐量试验，结果显示胰岛素的分泌增加、胰腺β细胞增殖增加，提示肠系膜淋巴液在糖代谢中扮演重要角色。传统上肠道淋巴瘘管鼠模型被用来研究肠道营养吸收，但是最近这个模型也用来研究肠道的肠促胰岛素分泌，这个模型的好处是：①淋巴管的肠促胰岛素浓度比外周血或门静脉血的浓度高；②肠促胰岛素在淋巴腔室内被DPP-4降解；③很少被外周血稀释；④这个模型可以在清醒的动物身上持续收集淋巴液，消除麻醉的影响；⑤最重要的是，肠道淋巴提供了肠道黏膜在生理状况下肠促胰岛素的波动范围，明确何种水平的肠促胰岛素和肠道自主神经的树突状细胞相互作用，进行信号传递。但是尚缺乏肠道淋巴液GLP-1水平变化对胰岛激素和血糖影响的研究。

在生理条件上，神经反射途径可能比GLP-1直接刺激β细胞分泌胰岛素的经典分泌途径更重要。经大鼠的颈静脉和门静脉注射GLP-1均能增加胰岛素分泌，但是仅有门静脉注射GLP-1促进胰岛素分泌的效应能被神经节阻断剂阻断，表明由GLP-1刺激的餐后β细胞分泌是通过神经反射诱发的，触发位点在肝门静脉系统。实验证实门静脉GLP-1增加迷走神经干的神经冲动，可以反射地传递到胰腺。DPP-4抑制剂改变门静脉血而不是体循环的GLP-1水平，进而影响胰岛素分泌。但是肠道GLP-1水平的变化是否通过肠-胰腺反射影响胰岛激素的报道较少。

以往认为外周血GLP-1水平变化可能和调节摄食有关，但是最近研究表明单用GLP-1直至大剂量未影响野生型大鼠或小鼠的摄食，而GLP-1应用于DPP-4基因敲除的小鼠或联用DPP-4抑制剂维格列汀则能够减少摄食。动物研究表明脑室内注射GLP-1可抑制食物摄入的效应通过脑内局部合成的GLP-1介导，是否DPP-4抑制剂通过减少中枢GLP-1的降解，进而参与摄食的调节尚不清楚。有学者认为GLP-1抑制胃排空可导致胃部膨胀，并通过迷走神经传入神经将胃部的饱腹信号传送至大脑，再由大脑发出命令，减少食物摄入。DPP-4抑制剂维格列汀对2型糖尿病患者的胃容积和饱腹感无影响，维格列汀未改变胃排空和摄入葡萄糖吸收入体循环的速率，未通过改变营养成分吸收或转运入体循环从而降低餐后血糖水平，观察到应用维格列汀能增加循环中活性GLP-1的水平影响胰岛功能，从而降低餐后血糖和三酰甘油的漂移。大部分GLP-1在进入体循环前已被降解导致有些猜测的形成：如肠道或肝门静脉血的GLP-1可能刺激局部的内脏传入神经末梢，进而发出冲动到孤束核向前到下丘脑，但是目前尚无确切实验依据证明该途径的存在，有实验表明肝门静脉表面的GLP-1受体可能不是调节摄食的作用位点。

GLP-1的活性形式为GLP-1（7-36）酰胺，氨基末端第2个氨基酸为丙氨酸，可被DPP-4剪切成为GLP-1（9-36）酰胺和组氨酸-丙氨酸二肽，体内试验显示大剂量的组氨酸-丙氨酸二肽可致小鼠葡萄糖耐量下降，体外实验证实组氨酸-丙氨酸二肽能抑制胰岛素分泌，促进胰高血糖素分泌，但是正常生理水平的组氨酸-丙氨酸二肽对糖耐量的影响仍不清楚。如果证实生理水平的组氨酸-丙氨酸二肽能降低糖耐量，则DPP-4抑制剂的作用范围将进一步扩大：使GLP-1的分解产物减少，从而维持血糖稳态。

DPP-4酶的作用底物除GLP-1和GIP外，还有其他的肽类，如神经肽、P物质、胃泌素释放肽及一些趋化因子。提高除了GLP-1以外的其他生物活性肽的水平也可能是DPP-4抑制剂的降糖机制。DPP-4抑制剂增加胰岛素释放的效应不仅来源于GLP-1，还有GIP、脑垂体腺苷酸环化酶激活肽（pituitary adenylate cyclase-acitivating peptide，PACAP）和胃泌素释放肽。由于糖尿病患者GIP受体下调，使用DPP-4抑制剂后的GIP水平变化对糖耐量的影响不大。胰岛神经末梢的神经递质部分是生物活性肽，有些可能是DPP-4的底物，DPP-4抑制剂可能通过抑制神经递质的降解发挥抗糖尿病作用。PACAP是存在于胰岛神经末梢的神经肽，能强有力的促进胰岛素的分泌，可能在进食及神经介导的早期相胰岛素分泌中发挥着重要作用，它还能增加脂肪细胞的葡萄糖摄取，加强胰岛素的降脂作用。因为PACAP是DPP-4的底物，所以推测DPP-4分解神经肽参与血糖调节。目前尚不清楚在生理条件下，人体的PACAP和其他神经肽是否是DPP-4的底物，支持该理论的证据仍然缺乏。