DPP-4抑制剂通过延长内源性活性肠促胰素作用，增加内源性GLP-1的浓度，同时改善α及β细胞功能紊乱，纠正胰岛素与胰高血糖素比例失调，恢复生理的血糖稳态调节，维持血糖相对平稳。

动物实验显示，DPP-4抑制剂可增加不同的肥胖动物模型胰岛中β细胞的数量，恢复β细胞与α细胞的比值。与磺脲类药物相比，DPP-4抑制剂治疗后小鼠胰岛内胰岛素含量及葡萄糖刺激后胰岛素分泌水平显著改善。另外，在DPP-4基因敲除的小鼠链佐星（链脲霉素）诱发的β细胞破坏程度减弱。但是，上述动物实验结果与临床的相关性并未完全得到证实。

西格列汀和维格列汀都被认为可以对β细胞功能起到保护作用。临床研究显示，维格列汀增加稳态模型评估的胰岛β细胞功能指数并且降低前胰岛素原与胰岛素的比值。维格列汀单次给药增加2型糖尿病患者葡萄糖耐量试验中血浆胰岛素水平，而对健康人群无此作用。这种葡萄糖刺激后的胰岛素量增加不仅仅反映更多的胰岛素释放及分泌，更反映了β细胞对葡萄糖刺激的敏感性的改善。Mari等针对未经治疗的306例2型糖尿病患者随机使用维格列汀50mg/d或安慰剂治疗的研究中，使用标准餐后的胰岛素分泌率（ISR）的曲线下面积与葡萄糖的曲线下面积相比（ISR/G）评估胰岛功能。结果发现，与安慰剂相比，维格列汀治疗52周ISR/G显著增加，同时葡萄糖的曲线下面积和HbA1c水平显著下降。经过4周的清洗期，这一作用消失。随后又继续进行了52周同样的试验，维格列汀组ISR/G再次升高，与安慰剂相比P＜0.01。52周试验结束后再次进入4周洗脱期，发现ISR/G改善仍能保持与基线相当的水平，而安慰剂组在104周的治疗中发现β细胞功能进行性下降，提示维格列汀治疗可延缓β细胞功能衰竭。上述作用在IGT及空腹血糖受损（IFG）的患者中也得到证实。一项在441例格列美脲单药治疗或格列美脲联合二甲双胍治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者中开展的随机、安慰剂对照研究显示，西格列汀治疗后的空腹胰岛素水平（1.8μIU/ml，P＜0.001）和HOMA-B（11.3%，P=0.020）显著升高，但空腹胰岛素原水平和胰岛素原/胰岛素比值无明显变化。

DPP-4抑制剂改善2型糖尿病患者α细胞对葡萄糖反应的敏感性，抑制高血糖时的胰高血糖素分泌而促进低血糖时的胰高血糖素分泌。Takeda等开展的动物实验显示，注射链脲佐菌素的小鼠在发生糖尿病后可观察到α细胞的增生，但在接受DPP-4抑制剂治疗的小鼠中则没有出现这一情况。Ahren等的研究显示，在接受维格列汀治疗4周的2型糖尿病患者中，血循环中GLP-1的浓度明显升高，而标准餐后的血浆胰高血糖素水平和血糖水平显著下降。在2型糖尿病患者，维格列汀单次（50mg）用药后，口服葡萄糖耐量试验胰高血糖素曲线下面积较安慰剂组显著下降。该现象同样见于IGT及IFG患者，维格列汀治疗2年后，其抑制进食诱导的胰高血糖素分泌的作用仍然存在。

Farngren等开展的一项研究提示，DPP-4抑制剂同样可以改善1型糖尿病患者的α细胞功能。1型糖尿病患者在接受维格列汀治疗4周后，餐后血胰高血糖素水平（餐后120分钟胰高糖素曲线下面积）显著低于接受安慰剂治疗的人群［（2.4±0.2）nmol/（L•min） vs. （2.6±0.2） nmol/（L•min），P=0.022］。