二肽基肽酶（dipeptidyl peptidases，DPPs）属于外肽酶亚族（EC3.4.14），是一类能从多肽链末端剪切2个氨基酸（二肽）的酶。二肽基肽酶家族成员主要包括DPP-1、DPP-2、DPP-3、DPP-4、DPP-6、DPP-7、DPP-8、DPP-9和DPP-10。DPPs表达或活性改变与多种疾病有关，如2型糖尿病，肥胖和肿瘤等。

DPP-1又称为组织蛋白酶C，催化蛋白质和肽类底物N-末端的二肽剪切，对免疫细胞和炎性细胞内的丝氨酸蛋白酶活化和多种蛋白质降解起主要调节作用，参与炎症反应和多种免疫应答反应。组织蛋白酶C缺陷可引起Papillon-Lefevre病，此病为一种常染色体隐性遗传疾病，表现为掌跖角化病和牙周炎。组织蛋白酶C是许多炎症细胞中颗粒丝氨酸肽酶，如中性粒细胞的弹性蛋白酶和组织蛋白酶G、肥大细胞的糜蛋白酶和类胰蛋白酶等活化的关键酶。许多炎症性疾病，如类风湿关节炎、慢性阻塞性肺疾病、炎症性肠病、哮喘、败血症和囊性纤维化，这些疾病重要的发病机制之一就是炎性蛋白酶活性增高，一旦被组织蛋白酶C激活，蛋白酶能够降解各种胞外基质成分，导致组织损伤和慢性炎症。

DPP-2是一种定位于囊泡系统的细胞内溶酶体蛋白酶，是一种活性中心以丝氨酸为主的外切肽酶，广泛分布于脑、肾脏、脾脏、甲状腺、生殖器官、体液、造血细胞等组织细胞中。能水解N-末端倒数第二位置为脯氨酸或丙氨酸的寡肽，形成N-末端二肽类产物。DPP-2在细胞分化和防止细胞死亡的过程中发挥重要作用，并在胶原片段、肌纤维蛋白和短神经肽的降解中发挥作用。

有研究发现大鼠DPP-2和人QPP（quiescent cell proline dipeptidase，静止细胞脯氨酸二肽基肽酶）78%的序列相同，生化性质相似，认为两者可能是同源物。随后研究发现DPP-7的序列与QPP相同，部分纯化的DPP-2和QPP/ DPP-7 的催化酶活性比较结果提示三者可能实为同一种酶。

又称为T细胞表面抗原CD26，是一种细胞表面的丝氨酸蛋白酶，在肠中高表达，此外，在肝脏、胰腺、胎盘、胸腺等处也有表达，与免疫调节、信号转导和细胞凋亡相关。人类DPP-4的单链由766个氨基酸组成，可分为5个结构区域：胞质区（1-6）、跨膜区（7-28）、高度糖基化区（29-323）、半胱氨酸富集区（324-551）和催化区（552-766）。不同物种间这些区域的长度稍有差异，但该家族成员的催化部位具有共同氨基酸序列“G1y-Xaa-Ser-Xaa-Gly”。DPP-4通过氨基端的一个由高度糖基化区和半胱氨酸富集区形成的疏水性螺旋与膜结合。DPP-4还以可溶性形式存在于循环中，人类和啮齿类动物血浆中可检测出DPP-4活性。可溶性DPP-4是一种大约为210～290kDa的同型二聚体，也能聚合成高达900kDa的复合物，二聚体形式是其活性产生的前提。凡N端第2位上存在脯氨酸或丙氨酸的多肽是该酶发挥活性的主要底物，它能从肽链N端水解两个氨基酸残基，从而使活性多肽出现部分或完全失活。DPP-4的作用底物除肠促胰素外，还包括生长因子、趋化因子、神经多肽和血管活性肽。

此外，DPP-4在癌症和肿瘤发展中表现出抑制作用，在肿瘤生物学上有重要作用，是多种肿瘤的标志物。在某些肿瘤细胞表面，DPP-4表达水平或血浆水平增加，而在其他肿瘤则表达降低。研究发现呼吸道（如肺）和肾脏细胞表面表达有DPP-4，新发现的SARS相关的冠状病毒——中东呼吸窘迫综合征冠状病毒可以与DPP-4结合，科学家们或许可以利用这一特性来阻止病毒进入细胞。另外，最新的研究发现，单相抑郁症的患者DPP-4活性降低，提示这类患者的神经肽原和激素原的蛋白水解可能受到影响，导致多肽生物活性发生改变。

DPP-3、DPP-6、DPP-8、DPP-9 和DPP-10是S9B家族成员。S9B是二肽基肽酶的小家族，在脯氨酰基连接处剪切多肽底物。

DPP-3具有后-脯氨酸二肽氨基肽酶活性，是一种对金属锌依赖的、活性中心以丝氨酸为主的胞浆蛋白酶，广泛存在于人的胎盘、晶状体、红细胞、中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞、精液和肌肉中，在组织中可能参与肽的降解，并在一些蛋白质的新陈代谢及蛋白质修饰过程中起着重要作用。DPP-3 活性增加与子宫内膜癌和卵巢癌有关。

至今没有发现DPP-6和DPP-10有蛋白酶活性，可能因为缺乏通常存在于丝氨酸蛋白酶的催化功能区的丝氨酸残基。不过它们能和某些特异的电压门控性钾通道结合，改变后者的表达和生物物理特性。DPP-10基因变异和哮喘有关。

DPP-8的编码区和DPP-4相似，也是广泛表达，与DPP-4水解同样的底物，这种相似性提示DPP-8可能对T细胞的活化和免疫功能有重要作用。DPP-9的活性与DPP-4相似，也是广泛表达的胞浆蛋白酶。

DPP-4（CD26）通过两种不同的作用机制显示其生物效应。其一，作为跨膜蛋白，它和腺苷脱氨酶结合后活化，通过二聚化而非酶的作用传递细胞内信号，激活细胞内信号通路，该活性主要作用于T细胞。其二，DPP-4的重要生物学效应是酶功能，它既可通过跨膜形式的分子，又可通过更小的循环可溶形式发挥其酶活性。DPP-4 优先裂解肽链端位置2上为脯氨酸或丙氨酸的底物，但也可以降解肽链位置2上非脯氨酸或丙氨酸的其他底物。GIP和GLP-1在肽链位置2高度保守，都是丙氨酸，因此成为DPP-4的优选底物。

DPP-4 剪切N-端组氨酸-丙氨酸二肽，迅速裂解GLP-1、GLP-1（7-36）酰胺和GLP-1（7-37）片段，由此形成无活性片段：GLP-1（9-36）酰胺和GLP-1（9-37）异构肽。DPP-4也使GIP快速裂解成无活性的GIP（3-42）。因此，DPP-4介导的灭活是GLP-1和GIP生物学活性的重要决定因素。