GLP-1是胰高血糖素原（proglucagon，PG）基因编码的一种激素，主要由肠道L细胞产生并分泌进入血液。人类胰高血糖素原基因位于染色体2q，由6个外显子和5个内含子构成，约9.4kb大小，编码180个氨基酸序列，胰高血糖素原氨基酸序列在哺乳类动物中很相似，氨基酸同源性在90%以上。该基因（PG基因）可在胰腺的α细胞和肠道的L细胞内表达。在这两种细胞中，基因的初级转录和翻译产物均相同，但是基因的翻译后加工过程却不同。在胰腺，胰高血糖素原被激素原转化酶2（PC2）裂解为胰高血糖素、肠高血糖素相关性胰多肽和胰高血糖素原主要片段。而在肠道的L细胞中，胰高血糖素原被PC1/3裂解为GLP-1（PG78-107的酰胺化产物）、GLP-2（PG126-158）和肠高血糖素Glicentin （PG1-69）。PG基因还在舌头的味觉细胞，脑干和下丘脑的一些神经元细胞中表达。在味觉细胞中存在PC1/3和PC2，因此存在GLP-1、GLP-2和胰高血糖素。PG基因5'-侧翼区存在典型cAMP反应元件，可通过PKA或Epac/MAPK依赖通路刺激胰腺a细胞和肠道L细胞PG基因表达。Pax6是胰岛细胞和K细胞发育的关键决定因素，可以激活肠道和胰腺PG基因。Wnt信号通路通过beta-catenin/TCF-4介导L细胞PG基因表达。在鼠胰岛细胞，胰岛素通过调节FoxO1基因结合到PG基因启动子G3元素上，抑制PG基因转录；而在肠道L细胞，胰岛素可能通过促使beta-catenin/TCF-4结合到PG基因启动子，激活PG基因表达和GLP-1产生。但是这种胰岛素的双向效应还没有在人类中得到证实。

L细胞分布在整个消化道，但以回肠、结肠和直肠分布最多。肠腔内的营养物质如葡萄糖、脂肪等能直接刺激GLP-1的释放。正常人空腹血浆GLP-1浓度为5～10pmol/L，进食后可迅速达到10～50pmol/L。进食后循环中的GLP-1水平出现两个高峰，第1个高峰在进食后5～15分钟，第2个高峰在进食后30～60分钟，提示进餐后GLP-1的分泌呈双时相，GLP-1分泌的第1个高峰是神经或内分泌途径间接介导的，近端和远端肠道间可能存在某种环路，迷走神经在这个环路中起了重要作用，GIP激活迷走神经传入神经，随后通过迷走神经传出神经和肠道神经元释放乙酰胆碱和胃泌素释放肽来刺激GLP-1分泌。GLP-1分泌的第2个高峰，与肠腔内的营养素流动至远端回肠、营养素和L细胞直接作用有关。GLP-1的分泌还受其他神经递质和肽类的影响，其中包括γ-氨基丁酸（GABA）和降钙素基因相关肽。此外，瘦素和胰岛素已被证实可以刺激GLP-1分泌，而生长抑素可以抑制GLP-1分泌。

营养、神经和激素等不同机制参与GLP-1分泌的调节。营养物质中，糖类和脂类刺激作用最强，氨基酸、甜味剂和膳食纤维均可刺激GLP-1分泌。研究发现，糖的种类、脂链的长度和饱和度对促进GLP-1分泌有不同程度的影响，在食物成分相同的情况下，流体食物刺激作用更强。迷走神经可通过接收十二指肠的营养成分信号控制远端小肠分泌GLP-1。一些神经介质和肽类可能也参与了GLP-1分泌的调节。近端小肠的内分泌信号，尤其是GIP，可以促进GLP-1的分泌。

近来研究显示L细胞存在特异性G-蛋白偶联受体（GPCRs）是GLP-1分泌的必需条件。长链脂肪酸或脂肪通过与GPCRs（包括GPR120、GPR119、GPR40）结合，增加细胞内Ca ²⁺水平，激活p42/44 MAPK，刺激GLP-1分泌。肠道中表达葡萄糖激酶和葡萄糖转运蛋白2（GLUT2）是葡萄糖刺激GLP-1分泌所必需的。

肠道最初产生的GLP-1是37肽，为PG72-108的氨基酸序列。肠分泌的GLP-1（1-37）是无活性的肽链，需酶解切除N端6肽，成为具有生物活性的GLP-1（7-37），一部分GLP-1（7-37）肽链的C末端被酰胺化，转化为GLP-1 （7-36） -NH ₂，相当于PG78-107的酰胺化产物。GLP-1（7-36） -NH ₂具有更强的促胰岛素分泌作用，为体内有活性GLP-1的主要形式，约占80%。GLP-1从肠道分泌入血后主要被DPP-4迅速降解为GLP-1（9-37）和GLP-1（9-36） -NH2而失活，其生物半衰期在人体内小于2min。GLP-1（9-37）和GLP-1（9-36） -NH2不易被降解，故为血GLP-1的主要成分，因而，血浆中总GLP-1包括有活性和失去活性的所有GLP-1形式。GLP-1的清除速率在糖尿病与非糖尿病患者中相似。体内和体外研究均显示，生长抑素可以旁分泌的形式抑制GLP-1分泌。

GLP-1受体（GLP-1 receptor，GLP-1R）属于G蛋白偶联受体B家族（分泌素家族）中的胰高血糖素受体亚家族。该亚家族最明显的特征是相对较长的胞外N端序列，通过3个二硫键形成一球状结构域。该区域由许多糖基修饰，在配体结合过程中起着关键作用，但将该结构域分离后发现其本身并不足以与配体结合。实际上，GLP-1与受体结合过程可分为两步：第一步是GLP-1的C端与受体N端结合；第二步则是N端与受体中心区域结合而激活受体。GLP-1的His7等残基为其与受体结合的关键位点，而GLP-1R的N端的Trp残基对配体的亲和力有重要影响。GLP-1基因最早是从大鼠胰岛cDNA文库克隆出来，随后人类受体从人胰岛素瘤和肠道肿瘤细胞株中克隆。人类的GLP-1R基因位于染色体6p21.1，基因组全长为40kb，至少有7个外显子。人和大鼠的GLP-1R 均含有463个氨基酸，同源性为91%；小鼠的受体蛋白有489个氨基酸，与人的GLP-1R同源性为84%。

GLP-1R分布十分广泛，除了胰腺组织（胰管和胰岛β细胞）外，还分布于甲状腺C细胞、胃肠道、肾脏、心脏、主动脉、肺、皮肤、下丘脑、垂体、海马、大脑皮质和外周神经系统等组织器官中。GLP-1R在全身组织中的广泛分布被认为是GLP-1多种胰外作用的基础。尽管在狗的肌肉和脂肪组织，以及啮齿类动物的肌肉、脂肪和肝脏中检测到GLP-1R表达，但是在人的肝脏、肌肉和脂肪组织中是否具有功能性GLP-1R，仍然存在争议。对于GLP-1R 在胰岛其他细胞中是否表达，也有不同看法。Schuit等的实验提示胰岛α细胞中无该受体的表达，而Habener 等应用单细胞RT-PCR 技术和GLP-1R 抗体对细胞株和原代大鼠胰岛α细胞进行的研究发现，在部分α细胞亚群中可检测到此受体的表达。而在δ细胞中几乎不表达。GLP-1R被激活后将导致细胞内cAMP和钙离子浓度增加，继而激活下游通路，包括PKA、PKC、PI-3K、Epac2和MAPK等信号通路。

GLP-1被认为是促胰岛素分泌作用最强的肠促胰素。当GLP-1和胰岛β细胞膜上的受体结合后，偶联的G 蛋白a亚基与β、γ亚基解离，并分别介导胞内不同的信号通路。在胰岛β细胞模型中，G蛋白a 亚单位被活化后，刺激腺苷酸环化酶，导致细胞内cAMP水平升高和蛋白激酶A（PKA）活化，引起一系列级联反应，包括离子通道活性改变、细胞内钙流变化、胰岛素分泌小泡释放等。GLP-1直接通过cAMP-PKA 途径提高胰岛β细胞对葡萄糖的敏感性，刺激血糖依赖性胰岛素之持续分泌。葡萄糖代谢使细胞内ATP 浓度增加，ATP/ADP 比值升高，促使ATP敏感的钾离子通道关闭，细胞膜去极化，膜上电压依赖性钙离子通道开放，胞外Ca ²⁺内流，细胞内Ca ²⁺水平升高，钙调蛋白（CAM）被活化，含胰岛素的分泌小泡转移至细胞膜出胞。GLP-1 的促胰岛素分泌作用呈明显的葡萄糖依赖性，血糖升高作用加强，血糖下降作用减弱，当血糖小于6mmol/L 时，GLP-1促胰岛素分泌作用开始减弱，小于3.6mmol/L 时，作用消失。同时，这种作用又是全方位的，影响前胰岛素基因的转录、翻译及剪切等各个功能环节。此外，胰岛β细胞中与糖代谢密切相关的基因，如葡萄糖激酶和GLUT2基因，其表达均被GLP-1上调。cAMP 水平升高激活PKA，使脂肪酸从胰岛β 细胞释放、胞内pH下降，胞内脂肪酸氧化，该途径与糖代谢信号协同并通过NFAT 胰岛素调节启动子促进胰岛素转录和表达。

胰岛β细胞的数量是由β细胞的增殖和凋亡之间的平衡进行调节。在啮齿类动物和人类中均有研究发现，激活GLP-1受体信号通路可以刺激胰岛新生、诱导胰岛β细胞增殖和减少β细胞凋亡。在1型糖尿病（T1DM）和2型糖尿病（T2DM）中，GLP-1都能够保护β细胞减轻高游离脂肪酸和高糖毒性引起的β细胞凋亡。对STZ鼠的胰岛细胞、离体的人类胰岛β细胞以及胰腺癌细胞进行凋亡诱导试验，结果均发现GLP-1和exendin-4能够减少胰岛细胞的凋亡。

目前认为GLP-1可能通过下列信号通路刺激β细胞增殖或抑制凋亡：

1） cAMP-PKA-CREB-IRS-2/IGF-1R相关通路：GLP-1与其受体结合后，升高cAMP水平，cAMP主要通过激活PKA调控的cAMP反应元件结合蛋白（CREB）丝氨酸133位点磷酸化从而促进多个基因表达。Jhala等的研究发现，GLP-1激活cAMP依赖的CREB蛋白表达，增强胰岛素受体底物-2（IRS-2）蛋白表达，IRS-2已被证实是胰岛β细胞生长和生存的重要因子。而抑制CREB表达的转基因鼠显示胰岛β细胞显著减少和β细胞凋亡明显增加，抑制CREB可明显减弱IRS-2表达，进而减弱其下游生长信号IGF-1及AKT的蛋白表达。GLP-1通过cAMP-PKA-CREB通路促进胰岛-脑1（IB1）蛋白表达，从而抑制白介素1引起的JNK激活而抑制β细胞凋亡。GLP-1可增强cAMPPKA依赖的IGF-1R表达，促进IGF-2分泌，抑制细胞因子所致β细胞凋亡，而抑制IGF-1R或IGF-2表达可阻断GLP-1的抗凋亡作用。

2） EGFR-PI3K-PKC/P38MAPK/AKT通路：磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）蛋白家族是生长因子超家族信号转导过程中的重要分子，而PI3K-AKT通路已被证实是参与细胞生长、增殖、分化调节的重要信号转导通路。Buteau等对INS-1细胞株和大鼠胰岛的研究发现，GLP-1作用24小时后使细胞DNA含量增加，并增加PI3K活性。而激活的PI3K可以被原癌基因酪氨酸激酶c-Src的抑制剂PP1和表皮生长因子受体（EGFR）特异性抑制剂AG1478所抑制，显示失活EGFR可以抑制GLP-1的促增殖作用。GLP-1可通过支架蛋白家族β-抑制蛋白1（β-arrestin1）增强c-Src磷酸化，形成GLP-1R/β-arrestin1/c-Src复合体，推断GLP-1通过β-arrestin1增强c-Src蛋白水解释放膜锚定的抗β细胞素（BTC）到细胞外区，从而激活EGFR及其下游的PI3K。GLP-1还可以通过增加PI3K下游靶点P38丝裂原活化蛋白激酶（P38MAPK）、AKT的活性，促进一种非典型的蛋白激酶C（PKC）转入INS-1细胞核，从而促进胰岛β细胞增殖。Wang等发现GLP-1迅速增强INS-1细胞的AKT磷酸化水平达2.7倍，该作用可被PI3K抑制剂渥曼青霉素完全消除，证实GLP-1调节细胞生长与PI3K-AKT通路密切相关。在对INS832/13细胞和人类胰岛的研究中发现，GLP-1可激活AKT下游靶点NF-κB的DNA结合活性，增强抗凋亡基因IAP-2 和Bcl-2的mRNA表达，抑制高糖高脂诱导的β细胞凋亡。而抑制NF-κB可阻断GLP-1的抗糖脂毒性作用。此外，GLP-1抑制线粒体途径促凋亡蛋白Bax 和Caspase3的表达，GLP-1还可通过阻断PI3K-AKT-GSK3β途径抑制氧化应激状态下人类胰岛细胞的凋亡，而过表达GSK3b的小鼠胰岛β细胞量及增殖均显著减少。

3） PDX-1/Fox01相关通路：胰十二指肠同源盒基因-1（PDX-1）是胰腺早期发育的重要因子，与胰岛β细胞分化、增殖、生存及胰岛素合成等多种功能相关。在一项对转基因小鼠的研究发现，PDX-1与GLP-1抑制胰岛β细胞凋亡相关，在PDX-1表达阳性的小鼠，GLP-1明显促进胰岛β细胞增殖，抑制其凋亡，而对于PDX-1表达阴性小鼠的β细胞无此保护作用。对db/db小鼠的研究证实GLP-1在体内增强PDX-1蛋白表达，增加β细胞新生和胰岛体积。GLP-1可能通过激活cAMP-PKA通路最终使PDX-1发生核转位，由细胞质进入细胞核进而进行转录翻译。叉头转录因子01（Fox01）对β细胞增殖相关信号通路起负性调控作用。GLP-1可通过EGFR-PI3K-AKT途径阻止Fox01进入细胞核，产生细胞核排斥，从而解除Fox01对PDX-1及另一叉头转录因子FoxA2的抑制作用。FoxA2与Fox01有共同的PDX1启动子连接位点，两者竞争PDX1启动子，Fox01抑制PDX1从而抑制β细胞生长，相反，FoxA2促进PDX1表达从而促进β细胞增殖，GLP-1通过诱导Fox01的核排斥增加FoxA2 与PDX1启动子的结合，从而促进胰岛β细胞的增殖。

4） mTOR相关通路：哺乳动物雷帕霉素（西罗莫司）靶蛋白（mTOR）是一种高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，为磷脂酰肌醇激酶相关激酶蛋白质家族成员。mTOR信号通路是调控细胞生长与增殖的一个关键通路，mTOR在胰岛β细胞量的调节中发挥重要作用。Moore等的研究显示，GLP-1可通过PI3K-AKT通路调节mTOR下游靶点核糖体蛋白S6激酶（P70S6K）的表达，而P70S6K被证实可通过增加mRNA翻译调整细胞大小，为胰岛β细胞量的正调节因子。GLP-1还可通过促进ATP的产生而抑制腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK），从而激活其下游mTOR的蛋白表达。AMPK的激活剂AICAR和mTOR抑制剂雷帕霉素均可减弱P70S6K蛋白表达及GLP-1的促增殖作用，提示GLP-1通过AMPK-mTOR-P70S6K信号通路促进胰岛β细胞增殖。我们近期研究发现GLP-1还可以通过mTOR通路减轻胆固醇诱导的βTC-6细胞凋亡。

5） Wnt相关通路：转录因子7类似物（TCF7L2）和b-连锁蛋白（b-catenin）是Wnt通路两个重要的效应靶点，TCF7L2核苷酸多态性与2型糖尿病发病相关，是2型糖尿病的强危险因子。同时该因子在糖代谢中起重要作用，与胰腺和胰岛的正常发育密切相关。研究发现，GLP-1与GLP-1受体结合后，通过cAMP-PKA通路增强b-catenin蛋白丝氨酸675位点磷酸化，使TCF7L2蛋白表达增强，继而上调细胞周期素D1和c-Myc等增殖决定性蛋白，促进胰岛β细胞增殖。GLP-1可增加Wnt分子mRNA水平2.8倍，蛋白质表达水平3倍，而敲除Wnt-4基因使β细胞增殖降至对照组的45%。

GLP-1不仅能葡萄糖依赖性地作用于胰岛β细胞，也作用于胰岛α细胞，抑制胰高血糖素分泌，但GLP-1 抑制胰高血糖素分泌的具体机制未明。可能通过两种途径：①直接作用胰岛α细胞抑制胰高血糖素分泌；②作用胰岛δ细胞促进生长抑素分泌，后者作为旁分泌激素间接抑制胰高血糖素。GLP-1 抑制胰高血糖素分泌也是血糖依赖性的，静脉注射GLP-1 能明显促进胰岛素分泌而抑制胰高血糖素分泌，而当血糖降到一定水平后，GLP-1 抑制胰高血糖素分泌的作用消失。

作为一种肠肽类激素，GLP-1可以通过与胃肠道受体结合，发挥延缓胃排空和肠道蠕动的作用，并可以抑制胃酸和五肽胃泌素分泌，从而减少餐后血糖漂移。食物引起的GLP-1释放可抑制胃排空和小肠运动，参与所谓的“回肠制动”效应。近期的研究提出，GLP-1的回肠制动效应可能比其促胰岛素分泌作用更为重要。在促胰岛素分泌所必需的最小输注速度下，GLP-1就能影响胃排空速度。健康志愿者输注生理剂量GLP-1，会出现剂量依赖性的胃排空和葡萄糖吸收延迟，进而减少餐后血糖升高幅度。在2型糖尿病患者中进行的研究证实，GLP-1的胃排空时间比安慰剂延迟了30～45分钟，两者对应的胃几乎完全排空的时间分别是150和180分钟，并且，一直到进餐后120分钟，两组胃排空的差别都具有统计学意义。在2型糖尿病患者中，GLP-1可剂量依赖性地抑制胃排空，在外周血胰岛素水平并未升高的情况下明显降低餐后血糖浓度。2型糖尿病患者输注外源性GLP-1后，胃排空时间的延长，可以通过减慢营养物质从胃到小肠的运输时间，以达到降低餐后血糖水平的目的。此外，GLP-1注射使进食流质后的综合葡萄糖反应增量降低了40%，从而有效减少餐后血糖波动。除了对胃排空的作用外，GLP-1还可以抑制清醒大鼠禁食和进食状态的小肠运动，并且有证据表明禁食状态的动力抑制作用依赖于一氧化氮，而进食状态的抑制作用不依赖于一氧化氮。因此，GLP-1对进食状态的抑制作用更为广泛。另外，GLP-1还能够明显抑制五肽胃泌素和进食诱发的胃酸分泌。GLP-1对胃肠运动和分泌的作用可能与中枢介导的迷走神经途径相关。

GLP-1R在下丘脑、脑干及小脑中均有表达，提示其在脑内可能有一定的生理功能。研究表明，餐后GLP-1的分泌可以促使饱食感产生，从而起到摄食终止信号的作用，这种作用与大脑调节摄食中枢的激活有关。GLP-1免疫阳性神经元细胞位于孤束核和延髓网状结构，孤束核中的阳性细胞数是网状结构的3倍。在孤束核中，GLP-1免疫阳性细胞主要位于中间亚核、内侧亚核和外侧亚核，其中与胃肠功能相关的是内侧亚核。可见，GLP-1受体主要表达在大脑中负责调节食物摄取的区域。研究发现脑室内注射低剂量GLP-1即可以产生抑制食物摄取的作用。在猕猴、糖尿病大鼠和小鼠中的研究表明，外周注射GLP-1类似物可以显著减少食物摄取和体重。健康受试者中，静脉输注高于生理水平的GLP-1可以诱导增加饱腹感，同时减少食物摄取。同样，GLP-1也可增加肥胖和2型糖尿病患者的饱胀感、降低食欲。一项评价连续使用GLP-1的长期效果的研究表明，20例2型糖尿病患者通过胰岛素泵持续输注GLP-1 6周后，明显增强饱胀感、降低饥饿感，同时显著降低预计进食量。外周注射GLP-1可以增加饱腹感并减少摄食的确切机制尚不明确，但可能与GLP-1对迷走神经传入纤维的作用、直接与血脑屏障自由区受体结合、抑制胃排空从而增加饱腹感和恶心副作用等机制相关。另外有证据表明，GLP-1对于过量维生素B6引起的周围感觉神经的损伤能够起到保护作用。其他的动物研究也提示GLP-1可干预阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病的发展，对卒中的皮质神经元、外周神经病变有神经保护作用。

在原代大鼠脂肪细胞和3T3-L1脂肪细胞培养中，GLP-1可以增加胰岛素刺激的葡萄糖代谢作用，增加脂肪的葡萄糖摄取，推测可能与GLP-1提高PI3K，p42/44 MAPKs和PKC等酶的活性有关。在TNF-α诱导胰岛素抵抗的3T3-L1脂肪细胞模型中，GLP-1可通过增强胰岛素诱导的IRβ、IRS-1、Akt和GSK-3β磷酸化，增加葡萄糖摄取，改善胰岛素抵抗。GLP-1可以刺激正常人群脂肪细胞PI3K和MAPK活性，增加葡萄糖摄取。GLP-1可以促进肥胖人群脂肪细胞的脂肪分解，当其作用削弱时脂肪合成增加。

1） GLP-1对血管及血管内皮的作用研究证实GLP-1具有剂量依赖性的舒张血管的功能。GLP-1及其代谢产物GLP-1（9-36）均能舒张大鼠的主动脉，增加冠状动脉血流量。GLP-1尚可改善炎症介导的内皮功能损伤，减少渗出，但对正常的血管内皮无上述作用。Ban等提出GLP-1及其代谢产物GLP-1（9-36）扩血管作用可能是由氮氧化物信号途径介导的，并推测心血管系统中可能存在另外表型的GLP-1R。但亦有学者认为，环磷酸腺苷途径的激活和ATP敏感的钾离子通道的开放参与了上述机制。此外，GLP-1可以改善内皮祖细胞（EPCs）的增殖能力，促进EPCs血管内皮细胞标志物VEGF的表达，增强其向血管内皮细胞分化。

2） GLP-1对心肌收缩力和左室功能的影响 GLP-1R对维持正常的心肌结构及收缩功能有着重要的作用。动物实验表明，GLP-1能降低离体大鼠心脏的左室收缩力，而缺乏GLP-1R鼠左心室室壁明显增厚，左室舒张末期压力增加，并表现出心肌收缩功能受损。对中重度心力衰竭患者予以GLP-1连续治疗5周后，其左室射血分数和左室功能状态均得到明显改善，心排血量增加，全身血管阻力降低，血流动力学亦得到明显改善。有学者推测，心力衰竭或扩张性心肌病晚期患者均伴有心肌胰岛素抵抗增加、葡萄糖摄取障碍、ATP水平降低等，GLP-1可改善上述病理情况下的胰岛素抵抗，促进心肌葡萄糖摄取及氧化，加速ATP生成，增加心肌耗氧量和冠状动脉血流量，促进左室功能恢复。

3） GLP-1对心率和血压的作用大量研究表明，外周静脉或脑室内注射GLP-1可剂量依赖性地诱导动物心率增快、血压升高。现已证实该作用通过GLP-1R介导，可被GLP-1R拮抗剂阻滞，缺乏GLP-1R的大鼠静息心率下降。但在人类短期或长期使用GLP-1或GLP-1R激动剂均未发现心率或血压明显增加，相反，长期使用GLP-1R激动剂可以在一定程度上降低收缩压和舒张压，而不明显增加心率。这可能是GLP-1的种属特异性效应，亦可能与动物试验相比，人类采用的剂量偏低有关。另有研究发现，GLP-1在低剂量时表现出双向作用，即初用时增加血压，随后降低血压，推测该双向作用缘于代谢产物GLP-1（9-36）对血管的舒张效应。大规模临床研究证实，长效GLP-1类似物治疗可使糖尿病患者的收缩压下降2.1～6.7mmHg，该作用在基线收缩压较高的患者中尤为明显。目前认为，GLP-1对心率、血压的影响是通过中枢和外周共同调控的。Barragan等发现GLP-1增快心率、增加血压的作用不能被酚妥拉明、普萘洛尔、利血平所抑制，因此这种效应独立于外周儿茶酚胺受体。经脑室或外周静脉给予GLP-1对心率、血压的影响作用均能被GLP-1R拮抗剂所阻断，在行双侧迷走神经切断术后的大鼠中不能观察到上述现象，推测GLP-1在中枢神经系统的神经传导可能是通过迷走神经传递至外周组织的。研究发现，中枢神经系统中的GLP-1R激活后一方面能诱导大鼠肾上腺髓质和包括儿茶酚胺神经元在内的大脑自主神经控制区域的神经元中Fos蛋白的表达，另一方面能快速活化脑干儿茶酚胺神经元内酪氨酸羟化酶的转录，中枢的GLP-1神经元参与了大脑中枢对交感神经传出的调节过程。因此，GLP-1对心率、血压的影响可能是通过增加交感神经的传出，抑制迷走神经冲动所致。此外，中枢神经系统中的烟碱和毒蕈碱胆碱能受体的活化也参与了上述机制。GLP-1R激动剂能降低糖尿病患者的血压，一方面可能是继发于其他心血管危险因素的改善，另一方面可能是由于GLP-1能改善糖尿病患者血管内皮功能。GLP-1能促进利尿及尿钠排泄.可能也是其降低血压的原因。

4） GLP-1对抗缺血/再灌注的作用研究发现在心肌缺血/再灌注过程中，心肌细胞损伤不但有坏死，也存在凋亡。心肌的缺血与缺血/再灌注损伤的细胞凋亡有如下特点：①缺血早期以细胞凋亡为主；②梗死灶周边部分以细胞凋亡为主；③轻度缺血以细胞凋亡为主。细胞凋亡是急性心肌梗死时心肌损伤的主要形式，而细胞坏死是随后发生的。许多细胞因子及激素被发现参与了心肌细胞凋亡的过程。如胰岛素样生长因子、转化生长因子B、糖皮质激素等。最新的研究发现，GLP-1也参与了心肌细胞的凋亡过程，并且可能具有抑制心肌细胞凋亡，保护心脏作用。对大鼠离体正常心脏和心脏的缺血再灌注模型进行研究，发现GLP-1可以直接作用于正常心脏，增加正常离体心肌的葡萄糖的摄取，使心肌收缩力减低，这种作用可能是不依赖胰岛素而由GLP-1直接作用于心脏而产生的。然而，GLP-1对于促进缺血后左心室功能的恢复，以及增加缺血后心肌的葡萄糖摄取的作用与胰岛素的作用非常相似，可能是依赖胰岛素而间接产生的。此外，GLP-1有利于冠状动脉旁路移植术后血流动力学的恢复，减少血管活性药物和抗心律失常药物的使用。用GLP-1治疗伴有严重收缩功能障碍心肌梗死血管成形术后患者，其左室射血分数、缺血带局部及总体室壁的运动评分指数均得到明显提高，而上述作用不能用单纯心率或血压的改变来解释。GLP-1对缺血/再灌注的心肌保护机制尚不完全清楚。目前认为，此作用独立于血糖和血胰岛素水平等因素之外，通过心脏GLP-1R而发挥作用。GLP-1可以提高缺血/再灌注后心肌葡萄糖摄取、促进糖酵解、降低非酯化脂肪酸、抑制心肌细胞凋亡，其中可能主要是通过促进某些抗凋亡激酶的激活，进而抑制心肌细胞的凋亡。有人发现，PI3K/PKB、MAPK/ERK1/2等抗凋亡激酶和环磷酸腺苷信号途径可能参与了上述保护机制。

GLP-1对肝脏的影响：GLP-1可以调节肝脏葡萄糖的摄取和释放，加强葡萄糖的氧化利用，提高糖原合成酶的活性，加速糖原生成。也有研究表明，GLP-1能够抑制胰高血糖素诱导的肝糖原分解，从而抑制肝葡萄糖的释放，并且与胰岛素有叠加作用。

CLP-1对肺的影响：GLP-1R在肺泡膜和肺血管平滑肌细胞上高表达，提示其对肺血管和肺脏功能可能也有一定影响。研究发现，GLP-1可以抑制气管黏液分泌，舒张肺动脉并促进Ⅱ型肺泡细胞上表面活性物质的释放。

GLP-1对肌肉的影响：GLP-1输注可以一氧化氮依赖的机制增加大鼠肌肉微血管血容量，增加葡萄糖的摄取和利用。在胰岛素抵抗状态下GLP-1可以促进胰岛素的代谢作用，可能对糖尿病患者的血糖控制起着积极作用。

GLP-1对肾脏的影响：GLP-1R在人类、小鼠、大鼠、猪和牛等种属的肾脏中表达。肾脏GLP-1R的激活可以直接作用于肾小管细胞和钠转运体，导致利尿和排钠作用。GLP-1治疗可以减少白蛋白尿，肾小球硬化，氧化应激和肾脏纤维化。

GLP-1对皮肤的影响：GLP-1受体在新生小鼠的皮肤毛囊和皮肤来源的培养细胞中均有表达，对皮肤生长和毛囊形成起着重要作用。

此外，研究发现GLP-1R激活促进间充质干细胞增殖和抑制脂肪细胞分化，GLP-1R-/-小鼠的皮质骨量减少，破骨细胞数量增多，降钙素分泌减少。