激素类药物的合理应用
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二、糖皮质激素的临床应用

由于肾上腺皮质激素中临床应用主要以糖皮质激素为主,因此本节主要针对糖皮质激素的临床应用进行介绍。
糖皮质激素属于类固醇激素(甾体激素),生理剂量糖皮质激素在体内作用广泛,不仅为糖、蛋白质、脂肪代谢的调控所必需,且具有调节钾、钠和水代谢的作用,对维持机体内外环境平衡起重要作用。药理剂量糖皮质激素主要有抗炎、免疫抑制、抗毒和抗休克等作用。

(一)适用范围 1.内分泌系统疾病

用于原发性和继发性肾上腺皮质功能减退症、先天性肾上腺皮质增生症的替代治疗;肾上腺危象、垂体危象、甲状腺危象等紧急情况的抢救;重症亚急性甲状腺炎、Graves眼病、激素类生物制品药物过敏的治疗等。大、小剂量地塞米松抑制试验可判断肾上腺皮质分泌状况,诊断和病因鉴别诊断库欣综合征(皮质醇增多症)。

2.风湿性疾病和自身免疫病

此类疾病种类繁多,达200余种,多与自身免疫有关,尤其是弥漫性结缔组织疾病皆有自身免疫参与,常见的如红斑狼疮、类风湿关节炎、原发性干燥综合征、多发性肌病/皮肌炎、系统性硬化症和系统性血管炎等。糖皮质激素是最基本的治疗药物之一。

3.呼吸系统疾病

主要用于支气管哮喘、外源性过敏性肺泡炎、放射性肺炎、结节病、特发性间质性肺炎、嗜酸粒细胞性支气管炎等。

4.血液系统疾病

多种血液系统疾病常需糖皮质激素治疗,主要为两种情况:一是治疗自身免疫病,如自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜等。二是利用糖皮质激素溶解淋巴细胞的作用,将其作为联合化疗方案的组分之一,用于淋巴系统恶性肿瘤如急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等的治疗。

5.肾脏系统疾病

主要包括原发性肾病综合征、多种肾小球肾炎和部分间质性肾炎等。

6.严重感染或炎性反应

严重细菌性疾病如中毒型细菌性痢疾、暴发型流行性脑脊髓膜炎、重症肺炎,若伴有休克、脑病或其他与感染有关的器质性损伤等,在有效抗感染的同时,可加用糖皮质激素以缓解中毒症状和器质性损伤;严重病毒性疾病如急性重型肝炎等,也可用糖皮质激素辅助治疗。

7.重症患者(休克)

可用于治疗各种原因所致的休克,但须结合病因治疗和抗休克治疗;急性肺损伤,急性脑水肿等。

8.异体器官移植

用于异体组织器官移植排斥反应的预防及治疗;异基因造血干细胞移植后的移植物抗宿主病的预防及治疗。

9.过敏性疾病

过敏性疾病种类众多,涉及多个专科,许多疾病如严重的荨麻疹等,需要糖皮质激素类药物治疗。

10.神经系统损伤或病变

如急性视神经病变(视神经炎、缺血性视神经病变)、急性脊髓损伤,急性脑损伤等。

11.慢性运动系统损伤

如肌腱末端病、腱鞘炎等。

12.预防治疗某些炎性反应后遗症

应用糖皮质激素可预防某些炎性反应后遗症及手术后反应性炎症的发生,如组织粘连、瘢痕挛缩等。

(二)不良反应

长期应用可引起一系列不良反应,其严重程度与用药剂量及用药时间成正比,主要有:
1.医源性库欣综合征,如向心性肥胖、满月脸、皮肤紫纹淤斑、类固醇性糖尿病(或已有糖尿病加重)、骨质疏松、自发性骨折甚或骨坏死(如股骨头无菌性坏死)、女性多毛月经紊乱或闭经不孕、男性阳痿、出血倾向等。
2.诱发或加重细菌、病毒和真菌等各种感染。
3.诱发或加剧胃十二指肠溃疡,甚至造成消化道大出血或穿孔。
4.高血压、充血性心力衰竭和动脉粥样硬化、血栓形成。
5.高脂血症,尤其是高甘油三酯血症。
6.肌无力、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓。
7.激素性青光眼、激素性白内障。
8.精神症状如焦虑、兴奋、欣快或抑郁、失眠、性格改变,严重时可诱发精神失常、癫痫发作。
9.儿童长期应用影响生长发育。
10.长期外用糖皮质激素类药物可出现局部皮肤萎缩变薄、毛细血管扩张、色素沉着、继发感染等不良反应;在面部长期外用时,可出现口周皮炎、酒渣鼻样皮损等。
11.吸入型糖皮质激素的不良反应包括声音嘶哑、咽部不适和念珠菌定植、感染。长期使用较大剂量吸入型糖皮质激素者也可能出现全身不良反应。

(三)注意事项 1.尽量避免使用糖皮质激素的情况

①对糖皮质激素类药物过敏;②严重精神病史;③癫痫;④活动性消化性溃疡;⑤新近胃肠吻合术后;⑥骨折;⑦创伤修复期;⑧单纯疱疹性角、结膜炎及溃疡性角膜炎、角膜溃疡;⑨严重高血压;⑩严重糖尿病; 未能控制的感染(如水痘、真菌感染); 活动性肺结核; 较严重的骨质疏松; 妊娠初期及产褥期; 寻常型银屑病。
但是,若有必须用糖皮质激素类药物才能控制疾病,挽救患者生命时,如果合并上述情况,可在积极治疗原发疾病、严密监测上述病情变化的同时,慎重使用糖皮质激素类药物。

2.慎重使用糖皮质激素的情况

库欣综合征、动脉粥样硬化、肠道疾病或慢性营养不良的患者及近期手术后的患者慎用。
急性心力衰竭、糖尿病、有精神病倾向、青光眼、高脂蛋白血症、高血压、重症肌无力、严重骨质疏松、消化性溃疡病、妊娠及哺乳期妇女应慎用,感染性疾患必须与有效的抗生素合用,病毒性感染患者慎用;儿童也应慎用。

3.其他注意事项

①防止交叉过敏,对某一种糖皮质激素类药物过敏者也可能对其他糖皮质激素过敏。②使用糖皮质激素时可酌情采取如下措施:低钠高钾高蛋白饮食;补充钙剂和维生素D;加服预防消化性溃疡及出血等不良反应的药物;如有感染应同时应用抗生素以防感染扩散及加重。③注意根据不同糖皮质激素的药代动力学特性和疾病具体情况合理选择糖皮质激素的品种和剂型。④应注意糖皮质激素和其他药物之间的相互作用:近期使用巴比妥酸盐、卡马西平、苯妥英、扑米酮或利福平等药物,可能会增强代谢并降低全身性皮质激素的作用,相反,口服避孕药或利托那韦可以升高皮质激素的血药浓度,皮质激素与排钾利尿药合用,可以造成过度失钾,皮质激素和非甾体类消炎药物合用时,消化道出血和溃疡的发生率高。

(四)GC类药物的特殊人群应用 1.GC类药物儿童用药

(1)全身用药:须十分慎重,可抑制患儿生长和发育,长期服用发生骨质疏松症、股骨头缺血性坏死、青光眼、白内障的危险性增加。建议采用短效或中效制剂,避免使用长效制剂(如地塞米松);口服中效制剂隔日疗法可减轻对生长的抑制作用。须密切观察不良反应。对于有肾上腺皮质功能减退患儿的治疗,激素用量应根据体表面积而定,如果按体重计算则易发生过量,尤其是婴幼儿和矮小或肥胖的患儿。
(2)局部用药:吸入型糖皮质激素中,布地奈德批准用于儿童,正确使用吸入装置,保证剂量准确,同时注意吸入后漱口并吐出。

2.全身用糖皮质激素类药物妊娠期用药(表2-3)

现有资料显示,激素类药物在妊娠最初3个月时用药的安全性存在争论,临床研究结果也是有矛盾的,有荟萃分析显示全身用药可导致少量但与用药明显相关的口腔裂发生。虽然存在可疑致畸危险性,但应考虑孕妇疾病状态,权衡孕妇和胎儿利弊用药,正常人群口腔裂的发生率低,大约为1/1000,使用GC发生率略有增加,但是对整体畸形发生率影响很小,因此建议妊娠12周后上颚发育结束,之后用药是安全的。
(1)氢化可的松:透过胎盘比例小:10%~15%(85%经胎盘代谢失活为可的松),一般用于治疗孕妇疾患。
(2)泼尼松龙:经胎盘代谢失活为泼尼松,比例不详,但有报道可同时治疗孕妇和胎儿疾患。
(3)地塞米松:透过胎盘比例大:46%(54%经胎盘代谢失活),一般用于治疗胎儿疾患。
表2-3 全身用糖皮质激素类药物妊娠期分级

3.GC类药物哺乳期用药

(1)全身给药:糖皮质激素类药物可由乳汁痕量分泌,乳汁浓度是血浆浓度的5%~25%,经乳汁摄入的药量<0.1%的母体剂量,不足婴儿内源性激素分泌量的10%。尽管药量不高,但仍有可能对婴儿造成不良影响,应权衡利弊,尽量避免使用。
1)短效激素:内源性短效激素在母乳中有微量分泌,人工合成短效激素无相关数据。
2)中效激素:在母乳中有微量分泌。母亲服用泼尼松≤20mg/d,甲泼尼龙≤8mg/d,乳汁中含量可忽略不计。如剂量超出,可于服药3~4小时后哺乳,以减少婴儿摄入量。
3)长效激素:未见在哺乳期使用的报道,因此没有相关数据,但推测地塞米松分子量低,完全可分泌进入乳汁,应避免长期使用,或用药期间停止哺乳。
(2)局部给药:吸入型糖皮质激素(特别是布地奈德)妊娠期间长期应用相对安全,未发现与致畸有相关性。

(五)糖皮质激素临床应用管理 1.管理要求

(1)严格限制没有明确适应证的糖皮质激素的使用,如不能单纯以退热和止痛为目的使用糖皮质激素。
(2)冲击疗法需具有主治医师以上专业技术职务任职资格的医师决定。
(3)长程糖皮质激素治疗方案,需由相应学科主治医师以上专业技术职务任职资格的医师制定。先天性肾上腺皮质增生症的长程治疗方案制订需三级医院内分泌专业主治医师以上专业技术职务任职资格的医师决定。随访和剂量调整可由内分泌专业主治医师以上专业技术职务任职资格的医师决定。
(4)紧急情况下临床医师可以高于上条所列权限使用糖皮质激素,但仅限于3天内用量,并严格记录救治过程。

2.落实与督查

(1)各级各类医疗机构必须加强糖皮质激素临床应用的管理,根据《指导原则》结合本机构实际情况制订“糖皮质激素类药物临床应用实施细则”(简称“实施细则”)。建立、健全本机构促进、指导、监督糖皮质激素临床合理应用的管理制度,并将糖皮质激素合理使用纳入医疗质量和综合目标管理考核体系。
(2)各级各类医疗机构应按照《医疗机构药事管理规定》和《处方管理办法》规定,药事管理专业委员会要履行职责,开展合理用药培训与教育,督导本机构临床合理用药工作。依据《指导原则》和“实施细则”,定期与不定期进行监督检查,内容包括:糖皮质激素使用情况调查分析,医师、药师与护理人员糖皮质激素知识调查。对不合理用药情况提出纠正与改进意见。