电压门控钠离子通道（voltage-gated sodium channels，VGSCs）由一个α亚基和一个或多个β亚基组成的含2016个氨基酸的跨膜糖蛋白 ^［1］。它由4个同源跨膜结构域（DI～DIV）组成，每个结构域由6个跨膜片段组成，是参与动作电位产生及传播的重要成分，在心肌细胞的同步去极化及启动兴奋收缩中起着关键作用。

早期普遍认为电压门控钠离子通道主要参与动作电位0相去极化的快速钠离子内流的形成，开放的钠通道在1～3ms内自发快速失活，不再有钠离子经该通道流入细胞，直到下一个刺激造成的动作电位的产生。直到1975年，Dubois和Bergman ^［2］在蛙的郎飞氏结发现了一个持续存在的电流，该电流对河豚毒素敏感。之后更多的研究证实了该电流的存在，且随着研究的深入，更多的证据显示该电流对心肌的影响，可能不亚于快钠通道对心肌的作用，并逐渐将其命名为延迟钠电流（late I _Na）。

正常心肌细胞的内源性延迟钠电流非常小，仅为峰钠流的1%左右。但作为动作电位复极化的平台期重要的内向离子流之一，其发挥着至关重要的作用。延迟钠电流的微小变化就会影响动作电位，使机体产生各种生理病理变化。目前人们已经发现延迟钠电流与很多疾病的发生和发展有着密切的关系，并可能成为这些疾病预防与治疗的重要靶点。

心肌延迟钠电流可以在胞膜去极化后10～100毫秒时被记录到，其对河豚毒素敏感 ^［3］，其产生机制尚不十分明确。最早，Kiyosue ^［4］等人通过对猪心室肌细胞的研究提出延迟性钠电流的产生依赖于一些散在的钠离子通道在细胞复极过程中延迟性的开放，并提出“爆发式开放”（burst mode）可能是其产生的主要机制。此观点已被普遍接受。随后的研究发现，钠离子通道可在细胞复极过程中改变其构象 ^［5］，这可能是导致其未能完全失活，以“爆发式”再开放，形成一个持续的细胞内向电流的重要基础。但是，延迟性钠电流产生的门控通道非常复杂，其具体机制尚不十分明确。

目前关于延迟钠电流产生的物质基础主要存在两种观点：一种观点认为，电压门控钠离子通道可能具有多样性，心肌表达的Nav1. 5可能还有其他同种表型的存在，而这可能是产生延迟钠电流的基础。因为产生延迟钠电流时，不仅有散在开放的钠离子通道，还有呈“爆发式开放”（burst mode）的钠离子通道，这种现象在动作电位去极化过程中并未观察到 ^［6］。然而，在转染的只表达Nav1. 5的HEK293细胞系中，并未观察到其他钠通道亚型的存在，但确可检测到延迟钠电流的产生，且其具有心肌细胞延迟性钠流所有的门控特性 ^［7］。另一种观点认为延迟钠电流的产生可能与去极化钠流具有相同的分子机制，病理情况下延迟钠电流的增加可能反映了电压门控钠离子通道的异常。

此外，有研究显示，心肌钠离子通道的组成成分对延迟钠电流也有影响。心肌钠离子通道β1亚基可减慢钠离子通道的失活，增加延迟钠电流，但是β2亚基无此作用，而β3亚基却有与之相反的作用，它可以促进钠离子通道失活，减少延迟钠电流 ^［8］。这些均说明，心肌钠离子通道的辅助亚基对于维持其正常的电生理功能可能具有重要的作用。但是，目前尚不清楚一些病理过程所导致的延迟钠电流的改变是否与这些辅助亚基有关，有赖于进一步的研究。

延迟钠电流的改变可影响动作电位，造成心肌结构和功能的异常。最早关于延迟钠电流的研究主要集中于先天性的SCN5A基因突变。心肌内钠离子通道基因SCN5A很多突变型，如N1325S，R814W等，均可影响延迟钠电流。

先天性的长QT（LQT）综合征是较早发现的有临床表型的延迟钠电流增加的SCN5A突变型。其中N1325S是发现于LQT3型患者中的一种基因突变型 ^［9］，主要表现为延迟钠电流增加，心室复极延迟，动作电位时程延长，引发尖端扭转型室速（TdP），临床表现为晕厥，癫痫等，常导致猝死。TUNEL检测发现表达该突变型基因的小鼠的心肌凋亡增加 ^［10］。其机制可能是：通过激活caspases3和caspases9促进线粒体通路的心肌细胞凋亡 ^［10］；另外，也可能是由于延迟钠电流的增加，使钠/钙交换增加，引起细胞内钙超载，加速心肌凋亡和坏死的发生，最终导致心肌结构和舒缩功能异常。

然而，SCN5A的另一种突变型，R814W，虽然也可使延迟钠电流增加，但却与N1325S有不同的临床表现，其大多为扩张型心肌病，房颤，不连续性室速等。说明不同的基因型均能导致延迟钠电流增加，但对心肌可能有不同的作用机制，同时也说明心肌延迟钠电流可能受到多基因的调节，不同基因对延迟钠电流的影响可能对心肌结构和（或）功能具有不同的作用。

近几年研究显示，不仅仅是先天性的基因突变导致的心肌缺陷，许多后天获得性的心肌损害，如心肌缺血缺氧、心肌梗死、心肌肥大及各种原因造成的心衰等均可有延迟钠电流的改变 ^{［11，12］}。说明无论是先天性因素，还是后天获得性因素所导致的延迟钠电流的增加，均可造成心肌结构和功能异常。

目前研究认为各种病理过程导致延迟钠电流的增加可能是由于病理过程促进了动作电位复极过程中电压门控钠离子通道的“爆发式开放”，改变了细胞内钠离子和钙离子的浓度，影响心肌细胞的功能。增加的延迟钠电流，可使心肌细胞内钠离子浓度升高，增强钠-钙交换，使舒张性细胞内钙离子浓度（diastolic［Ca ²⁺］）增加，同时也可激活细胞内活性氧自由基。舒张性钙离子增加可导致线粒体钙超载，使心肌舒缩功能受限，增加氧耗同时影响血液运输和氧的供应，导致心肌重塑及功能失常 ^［13-15］。另外，细胞内钙离子是启动心肌肥厚转录起始的关键调控因子，舒张性细胞内钙离子增加或活性氧自由基，可通过激活钙/钙调素依赖的蛋白激酶Ⅱ（CaMKII）影响基因的转录调节、蛋白磷酸化等过程 ^{［5，16-18］}。激活的CaMKII又可使心肌Nav1. 5磷酸化，减慢其失活，进一步增加延迟钠电流，形成一个正反馈的恶性循环过程 ^［19］。此外，有研究显示延迟钠电流本身可直接参与心肌细胞重塑的调控 ^{［20，21］}。

尽管延迟钠电流增加舒张期钙离子浓度的具体机制尚不十分清楚，但最近研究显示：增加的延迟钠电流对内质网内的钙离子浓度及L形钙离子通道本身几乎无影响，但确可使钙瞬变增加 ^［22］。这说明延迟钠电流对相关钙通道蛋白的表达影响不大，可能主要通过增加钙离子的释放，影响细胞内钙循环稳态。钙循环稳态被破坏后，钙内流增多，钙超载可导致细胞动作电位后去极的产生，此时动作电位时程延长，并产生异常T波，增加心律失常的发生率 ^［23］。动作电位时程主要取决于复极过程，而心律失常的恢复也依赖此过程 ^［24］。

此外，研究发现：无论是动物的还是人的心肌，在发生心脏衰竭时，T管（t-tubule）的结构被破坏 ^［25］，具体机制尚不明确。随着T管的破坏，心肌功能也逐渐下降 ^［26］，但是抑制增加的延迟钠电流后，细胞内T管破坏的数目会减少，破坏程度也会减轻，同时，心脏衰竭发生的进程也会减缓 ^［27］。这些均说明延迟钠电流也可能通过心肌细胞内T管的重塑影响心肌的结构和功能。

虽然目前心肌延迟钠电流的很多机制尚不明确，但是已经发现一些药物可通过增加或抑制延迟钠电流，影响疾病的发生和发展，因而可以确定延迟钠电流可作为某些疾病，特别是心律失常的预防和治疗的重要靶位点。

目前，发现很多心肌有关的药物能够抑制延迟钠电流，如：雷诺嗪、胺碘酮、氟卡尼、利多卡因等 ^{［18，27-29］}。雷诺嗪是2006年被美国食品与药物管理局FDA批准的可用于慢性稳定型心绞痛治疗的药物，早期研究证实其可通过抑制延迟整流钾电流延长动作电位时程，而并不引发间尖端扭转型室速的发生 ^{［30，31］}。目前有研究显示雷诺嗪亦可选择性抑制延迟钠电流而并不影响快钠电流，从而起到保护心肌的作用 ^{［18，31-34］}。它还可抑制由肺动脉高压导致的延迟钠电流的增加，减轻细胞内钙超载，延缓心肌细胞的损害 ^［22］。雷诺嗪还能够维持细胞内钙循环平衡稳态，同时提高钙循环与心肌细胞收缩的同步化，延缓心肌肥厚的产生并减少心律失常的发生，进而延缓心肌衰竭的发生和发展 ^［27］。

但是，有趣的是，Morgan Chevalier ^［35］等人发现雷诺嗪与藜芦碱同时作用时，其对延迟钠电流的抑制作用就会减弱。藜芦碱，一种天然的类固醇类衍生生物碱，1μM藜芦碱可使延迟钠电流增加2. 5～3倍，使动作电位时程延长2倍左右 ^［35］。研究显示其可能是通过与钠通道膜内侧亚基结合，维持开放状态的稳定构象，增加开放的电压门控钠离子通道的数目，产生延迟性钠电流 ^［36］。有学者猜想它们可能是通过不同的机制影响延迟钠电流的：雷诺嗪可能是钠离子通道的阻滞剂，它阻断开放的钠离子通道，但是并不影响其开放的比例；而藜芦碱可能主要影响开放的钠离子通道的数目。

此外，一些先前一直认为主要作用于钾离子通道的抗心律失常药，亦被发现对延迟钠电流也有较大影响，如多非利特，它不仅可以阻滞钾离子通道，也可直接与PI3K相互作用（具体机制尚不明确），抑制Akt的磷酸化，减慢钠离子通道的失活，加快其失活后恢复再开放，增加延迟钠电流，而且其作用可被PI3K的下游因子3，4，5-三磷酸磷脂酰肌醇（PIP3）抑制 ^［37］。

此外，其他具有钾通道阻滞作用的药物，如：E-4031、索他洛尔、甲硫哒嗪、红霉素、氟哌啶醇等，也可增加延迟钠电流，且可被雷诺嗪所抑制 ^［38］。但并不是所有的能抑制延迟整流钾电流的药物都对延迟钠电流有调控作用，如莫西沙星，维拉帕米等对延迟钠电流几乎无影响。然而，PIP3能够抑制尼洛替尼、多非利特等所致的延迟钠电流的增加，但对于海葵素（ATX-II）所诱导的延迟钠电流却无影响。这说明了导致延迟钠电流增加的途径可能不同，同时也说明可能有多种不同的机制参与延迟钠电流的产生和调控。

虽然临床上常用的抗心律失常药，如奎尼丁、美西律及局麻药利多卡因等也均可通过减少延迟钠电流产生抗心律失常的作用，但是由于对钠离子通道的非选择性，其在减少延迟钠电流的同时，也可使钠电流峰值降低，阻滞延迟整流钾电流，产生一些副作用，甚至有致心律失常的危害 ^［38］。因而，目前主要集中在可特异作用于延迟钠电流的药物的研究。

GS967是近几年发现了一种新的可特异性作用于延迟钠电流的药物。无论是体外试验，还是在体试验均证实GS967对延迟钠电流具有较高的选择性，可抑制动作电位的早后除极（EADs）或晚后除极（DADs）发挥抗心律失常的作用 ^［28］。GS967既可以抑制内源性延迟钠电流，又可以抑制药物（ATX-II）诱导的延迟钠电流的增加，而与雷诺嗪不同的是，它对延迟整流钾电流和钠电流峰值几乎无影响，它不会增加QT间期，也不延长动作电位时程 ^［28］，因而其副作用较非选择性钠离子通道阻滞剂小很多。此外，Pezhouman ^［39］等人证实GS967不仅可以预防室速或室颤的发生，而且可以逆转已发生的心律失常。一个动物的大型Meta分析进一步证实GS967对于心肌去极化和复极化异常具有明显的预防和保护作用 ^［40］，为其将来在临床的应用提供了更为有力的证据。

电压门控钠离子通道作为心肌的重要离子通道，对心肌正常结构和功能的维持发挥着关键作用，心肌延迟钠电流的存在及其作用进一步证实了这一点。作为动作电位平台期的重要离子流，延迟钠电流主要参与心肌细胞复极化过程，其形成机制目前尚不十分明确，有待进一步实验证实。现已发现很多心肌有关疾病与延迟钠电流的改变有关，并且证实抑制病理性延迟钠电流的增加可以产生心肌保护作用，延缓疾病的发生和发展。因而，延迟钠电流可作为疾病预防和治疗的新靶点，为心肌细胞的临床预防和治疗提供更多更好的选择。但是，作用于延迟钠电流的药物的开发和临床应用仍有赖于进一步的深入研究的支持。