儿科临床药理学
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3.6.3 群体药物动力学的临床应用

群体药物动力学的临床应用包括新药的模型评价与治疗药物监测这两个主要的方面。本节以邓晨辉、张观敏等进行的他克莫司在中国肾移植患者的群体药物动力学研究为例,介绍其在个体化合理用药方面的应用。
他克莫司为目前临床上主要使用的器官移植抑制剂,但是存在个体差异大、口服生物利用度低、谷浓度治疗窗窄、毒副作用强等问题,需要监测血药浓度以保证合理给药方案的确立。该项研究中回顾性收集了50余例肾移植患者的800多个谷浓度与服药2小时的血药浓度监测数据,性别、年龄、身高、体重等人口统计学信息,血红蛋白、血细胞比容、丙氨酸氨基转移酶、门冬氨酸氨基转移酶等血液学信息,以及术后时间、是否合并服用地尔硫 等相关的信息。
模型化中采用的是一室模型口服给药,因采样时间点的限制,吸收速率常数 K a依照文献定为3.09h -1,估算得到表观分布容积 V/F拟合值为241L,重点考察了表观清除率 Cl/F典型值及其个体间变异,经严格的统计学检验确定了器官移植手术后时间(the post-operation days of organ transplantation,POD)、血细胞比容(hematocrit,HCT)等对其的显著性影响,所得模型见表3-3和公式(3-40)~(3-42)。

公式(3-40)中的NICA和DIL表示是否合并应用尼卡地平(nicardipine,NICA)和地尔硫 (diltiazem,DIL)。如果使用的话 Cl/ F的校正系数将是0.582和0.842。式中的35.94和21.2分别为血细胞比容(HCT)和门冬氨酸氨基转移酶(aspartate transaminase,AST)的群体典型水平。将该模型应用于他克莫司的治疗药物监测,在给出患者个人信息、血药浓度监测数据,以及计划给药剂量时可以模拟得出针对该患者的血药浓度-时间曲线,医师可以根据临床实际进行给药剂量和(或)给药间隔的调整,使得药物浓度落入窗口。模型模拟的界面以及分析报告的样本见图3-13(WWW.POPPK-BEIJING.ORG)。
表3-3 中国肾移植患者应用他克莫司的群体药物动力学模型化结果