肾脏由于其特殊的结构和功能，对药物的毒性作用极具易感性，是药物毒性作用极为常见的靶器官。药物肾脏毒性已成为临床前药物终止研发和临床不良反应的主要原因。肾脏对药物毒性易感的原因在于:①肾脏的质量虽然不及体重的2%，但其血流量非常丰富，占心排出量的25%，血流量的改变容易影响肾结构和功能。②肾脏组织呈高代谢状态，需氧量大，多种酶作用活跃，易遭损伤。③肾小球毛细血管袢和小管周围的毛细血管网，使药物与组织接触面积大。④肾小管具有尿浓缩功能，使某些药物在肾小管间质中的浓度提高，在血浆中不产生毒性的化学物在肾脏中则可能达到毒性浓度。⑤肾小球滤过屏障的结构特点，使大分子物质易于停滞于局部，随着肾单位毒物的进行性浓缩可能导致肾小管腔内相对不溶的化合物的沉积。⑥肾脏具有酸化尿液的功能，其pH的改变有可能影响药物的溶解性，可发生管内沉积。

丰富的血液供应是肾脏形态结构的突出特征，是实现其正常功能的基本保证。在正常情况下，肾脏循环血量约占心排出量的25%。中毒引起的心脏、血管损害，可造成血压下降，心排出量减少，导致全身血液的重新分配。外周血管收缩，以保证心、脑等重要器官得到相对较多的血液供应。肾脏血管也会收缩，致使肾脏血液供应量减少，甚至可能减少30%～50%。肾脏缺血程度不严重时，虽然肾功能已发生异常改变，但不一定有肾实质的组织病理学变化。如较长时间严重程度的缺血，则肾实质细胞将出现变性、坏死等结构性病变。肾脏缺血的直接后果首先是尿量减少、尿液浓缩。

有些化学药物可引起肾脏内部的血流重新分配，这时尽管并不存在全身血容量减少和血压下降，也能导致肾脏某些部位局部缺血。例如，动物试验中给家兔注射肾上腺素，刺激内脏神经，或造成严重创伤之后，可观察到肾脏血液供应情况出现明显的改变，表现为肾皮质缺血，而髓旁肾单位的血液供应正常。某些生物毒素也可借其拟交感作用而引起肾内小动脉收缩。局部缺血后的再灌流，可导致肾小管细胞坏死，坏死分布以肾小管直部为最严重。缺血时间越长，再灌流时出现小管坏死的时间越短。其发病机制可能是在缺血期间损坏了线粒体利用氧的能力，同时造成ATP缺失，以致再灌流时出现氧应激，导致溶酶体膜破裂，溶菌酶释放，细胞死亡。

某些化合物或其代谢物可直接作用于肾细胞，尤其是肾小管细胞，由于肾的浓缩和重吸收作用，使其暴露于高浓度的肾毒物之下，而易于受药物毒性影响。一些药物可以通过损伤线粒体功能、干扰肾小管运输、增强氧化应激或生成自由基等途径造成肾小管细胞毒性反应，最终导致细胞死亡。一般认为细胞死亡存在坏死和凋亡两种形式，两者在形态和生理上有很大的差别。凋亡是通过严格控制、程序性的细胞主动死亡过程，往往影响散布的个别细胞，细胞膜完整而细胞容积减少，最终细胞变成小碎片，并被毗邻的细胞和吞噬细胞所吞噬，无炎症反应。坏死常累及成片细胞，细胞肿胀，容积增大，细胞破裂，内容物溢出，伴有炎症。许多毒物在较低的但可以引起损伤的剂量水平通过引发凋亡而使细胞死亡，当毒物的浓度增加时，则以坏死为主。各种药物造成肾脏损伤后均可出现细胞能量代谢和膜转运系统功能变化，使ATP产生减少，Na ⁺，K ⁺-ATP酶活性降低，自由基产生增多及清除减少，还原型谷胱甘肽减少，磷脂酶活性增高及细胞内游离钙增高等，由此引起细胞坏死和细胞凋亡。肾脏缺血和药物中毒常损伤肾小管，引起细胞凋亡，甚至引起急性肾小管坏死，出现急性肾衰竭。不同区域的肾远、近端小管细胞因其细胞内肾毒性药物吸收浓度的差异而导致受伤程度及部位不同。如庆大霉素可引起大鼠血肌酐水平上升，组织学检查发现肾小管细胞凋亡增加。秋水仙碱及长春新碱均可使细胞骨架裂解，使体外培养的肾小管细胞发生凋亡。

药物和外来化学物可作为抗原或半抗原激活机体的免疫反应，刺激机体产生抗体，进而在循环血液中形成免疫复合物( immunocomplex，IC)被肾脏所俘获，形成原位免疫复合物沉积，激活炎症介导系统，造成肾脏损害。在正常情况下，灵长类以上高等动物都存在一种清除此类循环免疫复合物的机制，红细胞表面存在着C3b的受体，可吸附与补体C3b结合的免疫复合物IC-C3b，并携带到肝脏、脾脏，被这里的巨噬细胞所吸附，在血清因子和其他蛋白酶的作用下，IC-C3b被降解而脱离红细胞，IC随后即由吞噬细胞吞噬，C3b重新进入血中。但在清除功能失常或免疫复合物的数量和性质令机体难以完全清除的条件下，即可造成损害。免疫复合物最常沉积的部位是肾小球的系膜区和内皮细胞下。如果在内皮下观察到免疫复合物沉积，常可提示正存在着活动性病变。如普鲁卡因胺、硝苯地平等引起的增殖性肾小球肾炎即属此类。有人认为小分子共价结合的免疫复合物也可沉积在毛细血管上皮细胞下，青霉胺等药物引起的膜性肾小球病变即属此类。

某些药物产生的结晶体不溶于尿液，沉积于肾小管、肾盏、肾盂或输尿管，造成管道的堵塞，可引起结晶体病变。因尿路梗阻引起的急性梗阻性肾脏损害，造成肾小管上皮细胞退变、坏死并伴有肾间质的细胞浸润。通常易产生结晶体的药物包括抗生素和抗病毒药等，如磺胺结晶引起的血尿。结晶体的沉积依赖于尿中药物的浓度和尿液pH。

药物引起的溶血或肌肉溶解时，血红蛋白或肌红蛋白可被大量释放入血流，形成血红蛋白血症或肌红蛋白血症。游离的血红蛋白和肌红蛋白，可通过肾小球滤过膜随滤液到达肾小管，如果滤过的血红蛋白或肌红蛋白超过肾小管重吸收的极限时，即出现血红蛋白尿或肌红蛋白尿。肌红蛋白、血红蛋白及红细胞的破坏产物，可以凝集成管型而阻塞肾小管腔。这种情况下还常常伴有肾动脉痉挛性收缩、肾脏缺血、尿量减少，更促进了管型的形成而加重其影响，常导致急性肾小管坏死、急性肾衰竭的后果。血红蛋白在酸性尿中可氧化成高铁血红蛋白，对肾小管上皮细胞的毒性加强，其危害性远甚于色素管型的机械性阻塞作用。高达81%的横纹肌溶解是由药物和乙醇引起的，50%的患者随后会发生急性肾衰竭。他汀类药物是确认的可以引起横纹肌溶解的药物。

若肾小球毛细血管内发生血栓形成、毛细血管堵塞、肾小球滤过障碍，势必导致少尿或无尿。继发于药物性血栓性微血管病肾损伤的机制包括免疫介导的反应或直接内皮毒性，以此种机制导致肾损伤的最常见药物是抗血小板药物。肾脏的生理功能有赖于完整的形态结构和正常的血液供应。弥散性血管内凝血可能导致血液供应的质和量发生急剧改变，就会引起“肾素-血管紧张素”系统生理反馈机制的紊乱，从而造成肾血管收缩、肾血流量减少、肾内血流重新分布、皮质缺血、肾小球滤过率减低，肾小管上皮细胞也会发生程度不同的损害。严重的组织细胞损伤进一步发展成广泛的肾小球毛细血管内凝血和肾小管坏死。