地中海贫血（thalassemia）是指血红蛋白中一种或多种珠蛋白肽链的合成受阻或完全抑制的血红蛋白病，属常染色体不完全显性遗传。

正常人血红蛋白（Hb）中的珠蛋白含4种肽链，即α、β、γ和δ。根据珠蛋白肽链组合的不同，形成3种血红蛋白，即HbA（α2β2）、HbA2（α2δ2）和HbF（α2γ2）。当遗传缺陷时，珠蛋白基因功能障碍，珠蛋白肽链合成障碍，从而出现慢性溶血性贫血。根据肽链合成障碍的不同，分别称为α、β、δβ和δ等地中海贫血。其中以α和β地中海贫血较常见。

人类β珠蛋白基因簇位于第11号染色体短臂1区2节（11p1.2）。β地中海贫血的病因主要是该基因的点突变，少数为基因缺失。基因缺失和有些点突变可致β链的生成完全受抑制，称为β0地中海贫血；有些点突变或缺失使β链的生成部分受抑制，则称为β+地中海贫血。染色体上的两个等位基因突变点相同者称为纯合子；同源染色体上只有一个突变点者称为杂合子；等位基因的突变点不同者称为双重杂合子。

人类α珠蛋白基因簇位于第16号染色体短臂末端（16p13.3）。每条染色体各有2个α珠蛋白基因，一对染色体共有4个α珠蛋白基因。大多数α地中海贫血是由于α珠蛋白基因缺失所致，少数由基因点突变所致。若仅是一条染色体上的一个α基因缺失或缺陷，则α链的合成部分受抑制，称为α+地中海贫血；若每一条染色体上的2个α基因均缺失或缺陷，则无α链合成，称为α0地中海贫血。

根据β地中海贫血病情轻重的不同，分为以下3型。

1） 重型：又称Cooley贫血。患儿出生时无症状，至3～12个月开始发病，呈慢性进行性贫血，面色苍白，肝脾肿大，发育不良，常有轻度黄疸，症状随年龄增长而日益明显。常需每4周左右输红细胞以纠正严重贫血。若长期中度或以上贫血者，由于骨髓代偿性增生，将导致骨骼变大、髓腔增宽，先发生于掌骨，以后为长骨和肋骨；1岁后颅骨改变明显，表现为头颅变大、额部隆起、颧高、鼻梁塌陷，两眼距增宽，形成地中海贫血特殊面容。患儿常并发支气管炎或肺炎。本病如不输红细胞以纠正严重贫血，多于5岁前死亡。若只纠正贫血，不进行铁螯合治疗，易并发含铁血黄素沉着症：过多的铁沉着于心肌和其他脏器，如肝、胰腺及垂体等而引起该脏器损害，其中最严重的是心力衰竭，它是贫血和铁沉着造成心肌损害的结果，是导致患儿死亡的重要原因之一。

2） 轻型：患者无症状或轻度贫血，脾不大或轻度肿大。病程经过良好，能存活至老年。

3） 中间型：多于幼童期出现症状，其临床表现介于轻型和重型之间，中度贫血，脾脏轻度或中度肿大，黄疸可有可无，骨骼改变较轻。

根据α地中海贫血病情轻重的不同，分为以下4型：

1） 静止型：患者无症状。

2） 轻型：患者无症状。

3） 中间型：又称血红蛋白H病。患儿出生时无明显症状；婴儿期以后逐渐出现贫血、疲乏无力、肝脾肿大及轻度黄疸；年龄较大患者可出现类似重型β地中海贫血的特殊面容。合并呼吸道感染或服用氧化性药物、抗疟药物等可诱发急性溶血而加重贫血，甚至发生溶血危象。

4） 重型：又称Hb Bart胎儿水肿综合征。胎儿常于30～40周时流产、死胎或娩出后半小时内死亡，胎儿呈重度贫血、黄疸、水肿、肝脾肿大、腹腔积液及胸腔积液。胎盘巨大且质脆。

1） 重型：外周血象呈小细胞低色素性贫血，红细胞大小不等，中央浅染区扩大，出现异形、靶形、碎片红细胞和有核红细胞、点彩红细胞、嗜多染性红细胞、豪-周小体等；网织红细胞正常或增高。骨髓象红系增生明显活跃，以中、晚幼红细胞占多数，成熟红细胞改变与外周血相同。红细胞渗透脆性明显减低。HbF含量明显增高，大多>0.40，这是诊断重型β地中海贫血的重要依据。颅骨X线片可见颅骨内外板变薄，板障增宽，在骨皮质间出现垂直短发样骨刺。基因分析为纯合子或双重杂合子。

2） 轻型：成熟红细胞有轻度形态改变，红细胞渗透脆性正常或减低，血红蛋白电泳显示HbA2含量增高（0.035～0.060），这是本型的特点。HbF含量正常。基因分析呈杂合子状态。

3） 中间型：外周血象和骨髓象的改变如重型，红细胞渗透脆性减低，HbF含量约为0.40～0.80，HbA2含量正常或增高。基因分析呈双重杂合子和某些地中海贫血变异型的纯合子或双重杂合子状态。

1） 静止型：红细胞形态正常，出生时脐带血中Hb Bart含量为0.01～0.02，但3个月后即消失。基因分析呈α1杂合子。

2） 轻型：红细胞形态有轻度改变，如大小不等、中央浅染及异形等；红细胞渗透脆性降低；变性珠蛋白小体阳性；HbA2和HbF含量正常或稍低。患儿脐血Hb Bart含量为0.034～0.140，于生后6个月时完全消失。基因分析呈α2杂合子。

3） 中间型：外周血象和骨髓象的改变类似重型β地中海贫血；红细胞渗透脆性减低；变性珠蛋白小体阳性；HbA2及HbF含量正常。出生时血液中含有约0.25 Hb Bart及少量HbH；随年龄增长，HbH逐渐取代Hb Bart，其含量约为0.024～0.44。包涵体生成试验阳性。基因分析呈α2/α1双重杂合子。

4） 重型：外周血成熟红细胞形态改变如重型β地中海贫血，有核红细胞和网织红细胞明显增高。血红蛋白中几乎全是Hb Bart或同时有少量HbH，无HbA、HbA2和HbF。基因型--/--（纯合子）。

根据临床特点和实验室检查，结合阳性家族史，一般可作出诊断。在目前的医疗水平不断进步的条件下，建议常规开展基因诊断。

点突变占99%以上。目前世界范围已发现200多种β基因突变类型，中国人中已发现34种，因此β地中海贫血的遗传缺陷具有高度异质性，但其中5种热点突变：CD41/42（-TCTT）、IVS-2-654（C→T）、CD17（A→T）、TATA box28 （A→G）和CD71/72（+A）约占突变类型的90%。

约60%为基因缺失，40%为点突变。文献报告的突变点达16种。

需与发生于婴儿期的重度缺铁性贫血相鉴别。缺铁性贫血多有缺铁病因，无溶血证据，红细胞游离原卟啉升高及血清铁降低，铁剂治疗有良好反应等特点。

重型者与重型β地中海贫血临床表现相似。但前者感染及氧化性药物可加重贫血，红细胞Heinz小体阳性，HbF含量正常可资鉴别。

本症外周血涂片红细胞呈小球形，红细胞渗透脆性及孵育渗透脆性增加可鉴别。

本症由于机体出现抗自身红细胞膜的免疫抗体，使红细胞破坏所致溶血，Coombs试验阳性可鉴别。

轻型地中海贫血无需特殊治疗。中间型和重型地中海贫血应采取下列一种或数种方法给予治疗。

注意休息和营养，积极预防感染。适当补充叶酸和维生素E。

规范性长期输血和去铁治疗是本病最主要的治疗方法。

输血目的在于维持患儿血红蛋白浓度接近正常水平，保障机体携氧能力，并抑制患儿自身骨髓产生的缺陷红细胞。少量输注法仅适用于中间型α和β地中海贫血，不主张用于重型β地中海贫血。对于重型β地中海贫血应从早期开始给予适量的红细胞输注，以使患儿生长发育接近正常和防止骨骼病变。推荐：①Hb<90g/L时启动输血计划；②每2～5周输血一次，每次输浓缩红细胞0.5～1U/10kg（我国将200ml全血中提取的浓缩红细胞定义为1U），每次输血时间大于3～4小时；③输血后Hb维持在90～140g/L。

选择血液制品的原则：①应选择ABO及Rh（D）血型相同的红细胞制品，有条件时还可选择与抗原C、E及Kell相匹配的红细胞制品；②推荐使用去除白细胞的浓缩红细胞制品；③对有严重过敏反应者应选择洗涤红细胞；④避免应用亲属的血液。

除铁治疗是改善重型地中海贫血患者生存质量和延长寿命的主要措施。目前临床上使用的药物有去铁胺（deferoxamine）、去铁酮（deferiprone）和地拉罗司（deferasirox）。通常在规则输注红细胞1年或10～20U后进行铁负荷评估，如有铁过载（SF>1000µg/L），则开始应用铁螯合剂。

去铁胺每日25～40mg/kg，每晚1次连续皮下注射12小时，或加入等渗葡萄糖液中静脉滴注8～12小时；每周5～7天，长期应用。去铁胺副作用不大，偶见过敏反应，长期使用偶可致白内障和长骨发育障碍，剂量过大可引起视力和听觉减退。维生素C与去铁胺联合应用可加强其从尿中排铁的作用，剂量为每天2～3mg/kg，最大量为200mg/d。

去铁酮是一种二齿状突起的口服铁螯合剂。适用于6岁以上的儿童，标准剂量为75mg/（kg·d），分3次口服，每日最大剂量不超过100mg/kg，有报道去铁酮对心脏铁沉积有较强的治疗作用。口服去铁酮时应注意：①目前维生素C在去铁酮治疗中的联合作用尚未明确，不推荐联合应用；②去铁酮常见的副作用是关节痛（主要是大关节）及一过性的谷丙转氨酶升高，还有胃肠道反应和锌缺乏；③严重的副作用是粒细胞减少症（<1.5×10 ⁹/L）和粒细胞缺乏症（<0.5×10 ⁹/L），建议定期检测外周血常规。若出现粒细胞减少症应暂停使用，若出现粒细胞缺乏症则应禁用。

地拉罗司为一种新型的三价铁螯合剂。适用于2岁以上的儿童，每日一次，餐前口服。用药方法：接受10～20次输血治疗后，地拉罗司的常用剂量为20mg/（kg·d）；如患儿铁负荷量高，则其剂量为30mg/（kg·d）；如患儿铁负荷量低，则其剂量为10～15mg/（kg·d）。口服地拉罗司应注意：①该药可引起胃肠道反应及皮疹；还有谷丙转氨酶升高，偶有听觉减退；②该药还可引起血肌酐升高，建议定期检查肾功能，肾功能不全时应慎用。

对于单独应用去铁胺或去铁酮的去铁疗效不佳的患儿，可两种药物联合应用。

脾切除对血红蛋白H病和中间型β地中海贫血的疗效较好，对重型β地中海贫血效果差。应严格掌握脾切除的适应证。脾切除指征：①依赖输血量明显增多，如维持Hb>90～105g/L，每年红细胞输注量>200ml/kg者；此外还须评估铁负荷，对有效去铁治疗的患儿，尽管输血量增加，脾切除也暂不考虑，而对于经过规则的去铁治疗而铁负荷仍增加的患儿可考虑脾切除。②脾功能亢进者，患儿出现红细胞破环增加，持续的白细胞减少或血小板减少，临床上出现反复感染或出血。③脾脏增大并有伴随症状者，如患儿出现明显左上腹疼痛或易饱感，巨脾引起压迫及脾破裂等可能。④年龄至少在5岁或以上，5岁以下进行脾切除会增加严重败血症发生的风险。

异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是目前能根治重型β地中海贫血的方法。如有HLA相配的造血干细胞供者，应作为治疗重型β地中海贫血的首选方法。

血缘相关供者的HSCT尤其是骨髓移植已经历近30年的考验，其临床疗效肯定；非血缘相关供者的HSCT实际临床应用时间尚短，属探索性的治疗。根据干细胞来源分为骨髓移植（BMT）、外周血干细胞移植（PBSCT）和脐血移植（UCBT）。

移植前应对患儿进行危险因素评分：①肝肿大：“0”分为肋下小于2cm，“1”分为肝肿大大于2cm；②肝纤维化：“0”分为无纤维化，“1”分为纤维化；③铁螯合剂应用史：“0”分为规则使用，“1”分为不规则使用。由此把患儿分为3度：Ⅰ度者：0分；Ⅱ度：1～2分；Ⅲ度：3分。Ⅰ度者移植治愈率高且并发症少。在我国重型β地中海贫血患者中绝大多数属于Ⅱ度及以上，少有Ⅰ度。年龄大小与病程长短、铁负荷及器官损伤程度是一致的，故本病年龄越小，移植效果也越好，有条件患儿应尽早（2～6岁）接受HSCT。

应用化学药物可增加γ基因的表达或减少α基因的表达，以改善β地中海贫血的症状，已用于临床的药物有羟基脲、5-氮杂胞苷（5-AZC）、阿糖胞苷、白消安及异烟肼等，目前正在探索之中。

地中海贫血的预防也十分重要：开展人群普查和遗传咨询、做好生育指导以避免地中海贫血基因携带者之间联姻，或者联婚后的产前诊断工作，对预防本病有非常重要的意义。对“高危生育夫妇”采用基因分析法进行产前诊断，可在妊娠早期对重型β和α地中海贫血胎儿作出诊断并及时终止妊娠，以避免胎儿水肿综合征的发生和重型β地中海贫血患者的出生，这是目前预防本病行之有效的方法。