存在于环境中的致癌物（包括其前致癌物）进入人体后，需要在代谢酶的作用下进行代谢转化。机体对外来化合物的代谢过程包括Ⅰ相反应和Ⅱ相反应，Ⅰ相反应主要对外来化合物进行生物转化，生成物由此可能具有致癌性；Ⅱ相反应则对Ⅰ相反应代谢活化后产生的生成物进行结合反应，从而使其失活并有利于从体内排出。通常化合物经一系列代谢过程后毒性降低或丧失，但也有一些化合物经代谢后毒性反而增高 ^［1］。分子流行病学研究表明：肿瘤的易感性可能与前致癌物的代谢活化及失活之间失衡相关，致癌物代谢酶基因多态与肿瘤的发生有着密切的联系。

细胞色素P450（CYP）基因家族所编码的P450酶系（cytochrome P450s）是主要的Ⅰ相代谢酶，Ⅱ相代谢酶则主要由谷胱甘肽转移酶（GSTs）、N－乙酰基转移酶（NAT）、硫酸基转移酶（SULT）、醌氧化还原酶［NAD（P）H］、微粒体环氧水化酶（mEH）和ALDH2等组成，这些酶类基因可能是参与致癌物代谢的肿瘤相关基因。

细胞色素P450氧化酶是一组结构和功能相关的超家族基因编码的同工酶，致癌物进入体内需经代谢途径激活后才能与DNA等生物大分子结合，引起早期生物学反应，最终导致癌变。

CYP1家族主要由CYP1A1、CYP1A2和CYP1B1组成。CYP1A1基因定位于染色体15q22－q14，可将无活性的前致癌物活化为终致癌物。它主要有MspⅠ和Ile／Val两个多态性位点 ^［2］。MspⅠ多态性是位于第264bp的T→C被置换后形成了一个酶切位点，在代谢过程中发挥作用，MspⅠ多态性有三种表现形式，即野生纯合子、突变杂合子和突变纯合子。而Ile／Val多态性则为第7外显子5’端第4889bp的点突变导致（A被置换为G）第462号密码子Ile→Val的改变，形成了CYP1A1Ile／Val多态，Ile／Val多态性也包括纯合型A（Ile／Ile）、杂合型B（Ile／Val）及纯合型C（Val／Val）三种基因型。研究发现MspⅠ和Ile／Val的突变均可诱导CYPIAI的活性升高，从而使芳烃羟化酶的活性和致突变性增高 ^［3］。

已有许多研究文献报道CYP1A1与肺癌的密切关系。在其与食管癌的研究中，CYP1A1Ile／Val多态性与食管癌的关系报道较多。一项在西安的研究报道 ^［4］：CYP1A1 val／val与Ile／Ile相比，患食管癌的危险性增加2.48倍（95%CI：1.12～5.54），认为CYP1A1突变基因型是食管癌的易感基因型。张宏艳等 ^［5］的一项食管癌病例对照研究发现，CYPlA1基因的第4889位突变可能是食管癌发生的重要原因之一，突变使患食管癌的危险增加三倍，与吸烟共同作用可使食管癌的患病危险显著增加。但也有研究认为CYP1A1突变基因型与食管癌的发生无关甚至是保护因素 ^［6］。

有关CYP1A1MspⅠ基因多态与食管癌关系的研究报道较少，研究 ^［7］发现CYP1A1 MspⅠ多态性在病例组和对照组的分布有明显的不同（OR＝3.62，95%CI：1.61～8.14）；认为MspⅠ基因突变可加大食管癌发生的风险。但Wang LD等 ^［8］研究却认为MspⅠ多态的突变型对食管癌的发生有保护作用：在对照组突变型所占频率（26／38，68%）是病例组（29／62，47%）的1.4倍，两组差异有统计学上的显著性（P＜0.05），并提示野生型可能是食管癌的易感因素。不同的研究结果可能是因为：不同地区人群中该基因的突变率不同，或在不同的人群中某种未知的混杂因素的存在而导致结果的不一致，也可能与样本例数不足或某些偏移的存在有关。

CYP2E1是参与激活亚硝胺及其前体物和卤代烃类化合物等多种小分子物质的主要代谢酶。CYP2E1编码二甲基亚硝胺D－脱甲基酶，位于十号染色体上，该基因主要有DraⅠ和RsaⅠ两类多态性存在，为第六内含子中T→A的置换和5’端调控区内C→T的置换所导致 ^［9］。目前DraⅠ和RsaⅠ多态性的生物学功能还不十分明确，近年来的研究发现，位于基因5’侧远端转录调节区域的RsaⅠ位点的多态性，通过参与该基因的转录调控，而与食管癌的遗传易感性有关 ^［10］。在对哈萨克族食管癌发病的研究中发现，CYP2E1C1／C1基因型与哈萨克族食管癌的发生有关，携带C1／CI基因型发生食管癌的危险性是携带C1／C2或C2／C2基因型的3.07倍（95%CI：1.87～5.03） ^［11］。

然而，也有研究持不同观点，认为CYP2E1基因多态性与食管癌易感性不相关，CYP2E1RsaⅠ基因多态与食管癌的患病风险无关 ^［12］。

CYP2A6是体内重要的Ⅰ相药物代谢酶，主要参与尼古丁、多环芳烃和亚硝胺等致癌物或前致癌物的代谢活化 ^［13］。研究认为CYP2A6基因的缺失可导致酶活性下降，不能将尼古丁等前致癌物代谢活化为致癌物，从而降低罹患肿瘤的风险。研究表明CYP2A6缺失型可降低肺癌和膀胱癌（OR＝0.221，95%CI：0.092～0.534）的发病风险，携带CYP2A6的不吸烟者患食管癌的危险性较吸烟者要大（OR＝2.1，95%CI：1.0～4.5） ^{［14，15］}。

GSTs谷胱甘肽S－转移酶（GST）是一组具有多种生理功能的二聚体蛋白质，是机体内参与致癌物解毒代谢灭活的主要的Ⅱ相代谢酶。主要包括GSTM1基因、GSTT1基因和GSTP1基因。

GSTM1基因定位于人类染色体lpl3位点，基因型分为正常型（＋）和缺损型（－）两种，由于GSTM1基因发生了同源染色体的不等交换造成GSTM1基因的15kb碱基的丢失，而形成了GSTM1＋／－多态。因为纯合子缺失基因型GSTM1（－）基因缺乏相应的酶代谢功能，故导致对环氧化物或羟化物类致癌物的解毒能力降低 ^［16］。在食管癌高发区之一江苏淮安的一项研究中 ^［17］发现在食管癌组中GSTM1基因缺损型（－）为75.2%，而在正常型（＋）中只有24.8%，两者间有显著的统计学意义（P＜0.01，OR＝2.33，95%CI：1.39～3.92）。但也有研究报道指出GSTM1基因型在食管癌组和对照组中的分布无明显差异，认为GSTM1基因多态与食管癌易感性无关 ^［18］。造成结果的不一致说明GSTM1的易感性受多种因素的影响，作用机制有待进一步探讨。

GSTT1是参与甲基卤化物和乙烯环氧化物代谢的主要酶类，为GSTM1的同工酶。GSTT1基因型分为正常型（＋）和缺失型（－）。有研究报道：由于GSTT1是参与甲基卤化物和乙烯环氧化物代谢的主要酶类，而这两个代谢酶与烟草、酒精中含有的致癌物的代谢有密切关系，因此GSTT1基因缺失型对吸烟和饮酒所导致的肿瘤易感。Gao等 ^［12］也认为：在GSTT1正常型（＋）基因型者中，吸烟习惯显著增加了食管癌的危险性。但也有报道 ^［17］认为：GSTT1与食管癌的发生没有关系，不会增加罹患食管癌的危险性。

GSTP1作为GST家族中的一个重要成员，对一些多环芳烃环氧化物如苯并芘环氧化物有解毒作用。该基因在第五外显子中104位Ile被Val置换和113位Ala 被Val置换而呈现多态性，并由此而可能引起宿主对外来致癌物的易感性产生影响。研究指出 ^［19］，在吸烟者中GSTP1Ile／Ile基因型频率在食管癌组中的分布与正常对照组有明显的差别，与食管癌的发生有关（OR＝2.8，95%CI：1.40～5.7）。但也有研究结果呈相反的报道 ^［1］。

NAT含有分别由NAT1基因和NAT2基因编码的两个同工酶，均具有高度多态性。NAT2基因在编码区和非编码区的点突变，可导致基因产物表达活性降低，从而出现快乙酰化基因型、中间乙酰化基因型及慢乙酰化基因等三种表型。NAT2基因在多个位点可发生碱基的置换，并产生慢乙酰化基因型表达产物，从而使突变型的催化活性较野生型降低，影响体内芳香胺及杂环胺等致癌物的代谢，导致肿瘤易感性增加 ^{［20，21］}。

醌氧化还原酶1（quinone oxidoreductase 1，NQO1）又称D－硫辛酰胺脱氢酶，属于Ⅱ相反应酶，主要功能是催化醌类发生还原反应转化为氢醌，有效阻止半醌自由基和一些活性物质的产生，以保护细胞避免受到氧化代谢的损害。而醌是一类在自然界中广泛存在的有毒化合物，能诱发哺乳动物细胞癌变和坏死。NQO1与其他Ⅰ、Ⅱ相代谢酶一起构成了体内对外源致癌物质的代谢网络，在机体的解毒代谢中发挥着重要作用，可见NQO1在醌类化合物的解毒过程中起着重要的作用 ^［22］。研究发现NQO1存在多态性，该基因在第609位碱基C→T的替换，可导致所编码的氨基酸Pro→Ser发生改变，这个变异使酶活性显著降低。NQO1的野生型编码的酶蛋白具有完全酶活性，在杂合型该酶活性降低了3倍，而纯合突变型则完全丧失了酶活性 ^［23］。许多研究 ^{［24，25］}发现NQO1多态性与大肠癌、肺癌、白血病等有显著相关性，但也有研究为相反的报道。Chen ^［26］在夏威夷日本人中的研究认为NQO1基因突变型与肺癌没有关系。由此表明，NQO1基因多态性与肿瘤的关系尚不肯定，表明该基因可能存在有地域、人群之间的差异或暴露于致癌物剂量大小以及基因本身的多态性有关。

一项有关NQO1与食管癌易感性的病例对照研究 ^［27］认为受研人群中携带有NQO1杂合型和突变型的个体发生食管癌的危险性比携带野生型个体分别高2.53倍（95%CI：1.56～4.10）和2.68倍（95%CI：1.60～4.48）。福建安溪的一项病例对照研究 ^［28］认为：NQO1　609CC、CT和TT各基因型在病例组中的频度分别为27.1%、43.7%和29.2%，在对照组分别为32.8%、50.0%和17.2%，两组间的分布差异有统计学意义（χ ²＝3.97，P＜0.05）；携带NQO1　609TT基因型的个体患食管癌的风险比携带609CC＋CT基因型者高2.019倍（95%CI：1.112～3.663），认为具有纯合突变基因型TT的个体可能是当地发生食管癌的高危人群。在对德国高加索人和中国北方人的对照研究中发现：NQO1（T／T）基因型可明显增加高加索人（OR＝4.62）和中国北方人（OR＝1.81）患食管癌的危险性 ^［29］。这些研究表明NQO1基因多态性是食管癌的易感基因，可增加该病的患病风险。

硫酸基转移酶是参与体内硫酸化代谢的重要酶类，该家族主要包括酚（SULT1）和羟类固醇（SULT2）两大家族，有11种同功型 ^［30］。SULT1A1在体内广泛地表达于各种组织，主要参与前致癌物质以及雌激素的无活性代谢，在与外源性复合物作用时发生O－酯化转化，形成硫酸酯复合物，后者可与DNA结合形成加合物；SULT1A1作为重要的解毒酶类，催化雌激素及其代谢产物发生硫酸化代谢，形成水溶性无活性硫酸化雌激素 ^{［31，32］}。位于SULT1A1基因外显子7编码区638位核苷酸G→A多态性，可导致213位密码子Arg→His的改变，导致酶活性和热稳定性降低，代谢活性减弱，从而影响个体对致癌物质的易感性 ^［33］。目前有关SULT1A1基因多态性与肿瘤患病风险的研究主要集中在乳腺癌、肺癌和结直肠癌等肿瘤方面 ^{［34，35］}。有关SULT1A1和食管癌的研究报道较少，WU等 ^［36］在台湾的一项研究结果认为SULT1A1基因多态性可增加食管癌发生的风险（OR＝3.53，95%CI：2.12～5.87）。本人 ^［37］在有关SULT1A1与食管癌易感性的病例对照研究中发现SULT1A1His突变基因可显著增加患食管癌的危险性（校正OR＝1.868，95%CI：1.107～3.153），提示在食管癌高发区人群该基因突变与食管癌患病相关联。

微粒体环氧化物水化酶（microsomal epoxide hydrase，MEH）定位于染色体1q，为一很重要的Ⅱ相反应的代谢酶，主要参与体内对致癌物的解毒过程，进入体内的致癌物经此酶作用形成高极性的水溶性物质而被排出体外 ^［38］。然而，尽管MEH水解作用被认为是一种解毒反应，但它在某些外源性化学物质的生物转化中具有活化和失活化双重性。MEH基因型分为快等位基因型（fast allele，FA）和慢等位基因型（slow allele，SA），它们都有多态性。研究显示，MEH第3外显子（MEH3）113T／C基因多态性影响MEH的活性，可能与某些肿瘤的易感性相关。但MEH活性存在明显的个体差异，在不同人群中和不同恶性肿瘤中的研究发现，MEH基因多态性和肿瘤易感性之间关系的研究结果不同 ^［39］。王立东等 ^［8］研究显示：MEH SA变异型是食管癌的高易感因素，与食管癌癌前病变的进展密切有关。而另一项研究 ^［40］结果却认为慢等位基因型Tyr113His多态性与食管癌易感性无关。