在机体免疫系统与肿瘤细胞相互作用的过程中，机体的免疫系统会发生哪些变化？这些变化是如何发生的呢？早在20世纪初，Ehrlich ^［4］就预言，机体的免疫系统具有抗肿瘤作用。他在1909年写道：“我深信在胎儿期和新生儿期，畸变的萌芽看来是非常常见的，这些萌芽是极其复杂的。幸运的是，由于免疫系统的作用，在大多数人中，这些萌芽保持不活动状态。我们不难想象，如果不存在这种自我保护，肿瘤将会以惊人的频率发生”。尽管Ehrlich对于“畸变的萌芽”机制的认识是朴素的，但是他关于肿瘤以高频率产生，而许多肿瘤在临床未表现出来之前就已被消灭的观点却是在半个世纪后提出的免疫监视理论的最早雏形。20世纪50年代初肿瘤特异性移植抗原的发现、此类抗原可诱导荷瘤个体产生适应性免疫应答的揭示，以及Thomas提出细胞免疫可能代表了机体防御肿瘤的机制。紧接着，Burnet于20世纪50年代后期提出了著名的“免疫监视”（immune surveillance）理论，认为机体免疫系统通过细胞免疫机制能识别肿瘤细胞，并特异地将其杀伤 ^［4，5］。故机体借免疫监视功能，可使新出现的肿瘤细胞在未形成肿瘤之前即被清除，从而发挥抗肿瘤作用。当肿瘤细胞生长超越了免疫监视功能的限度，则肿瘤细胞在体内继续生长，形成肿瘤。之后的大量研究表明，免疫监视理论只强调了特异性细胞免疫的作用，忽视了其他免疫因素和影响免疫的因素。事实是，参与免疫监视的机制很多，包括固有免疫应答（非特异性免疫应答）和适应性免疫应答（特异性免疫应答）、细胞免疫应答和体液免疫应答机制。对于免疫原性强的肿瘤，特异性免疫应答尤其是特异性细胞免疫应答是重要的，而对免疫原性弱的肿瘤，非特异性免疫应答更显重要。临床上的一些观察虽也证实了免疫监视机制的存在，例如：一些肿瘤的自发消退，如黑色素瘤和神经母细胞瘤等；免疫监视功能受损，肿瘤发生率也升高，如人类免疫缺陷综合征（AIDS）患者。但此学说也明显存在局限性，例如：已出现的肿瘤自发消退者虽有，但很少见；AIDS患者发生的肿瘤常为淋巴组织肿瘤，这提示淋巴细胞控制能力异常，而不能一定说明特异性肿瘤免疫异常。现在认为，机体对肿瘤确有免疫监视作用，但其作用是有一定限度的。近年来，有关肿瘤细胞发生发展与机体免疫系统的相互作用的关系中，肿瘤免疫编辑（cancer immunoediting）假说备受人们关注 ^［5，6］。该假说将肿瘤与免疫系统相互作用的过程大致分为三个阶段，分别称为消除阶段（elimination）、相持阶段（equilibrium）、逃逸阶段（escape）。即在肿瘤发生的早期，机体调动固有免疫应答和适应性免疫应答机制对肿瘤细胞进行攻击，此阶段免疫系统占主导地位，能够有效控制肿瘤的生长和杀伤肿瘤细胞；随着时间的推移，肿瘤细胞与免疫系统处于相持的动态平衡中；在随后的较量中，肿瘤细胞可以通过多种免疫逃逸机制来逃避机体的免疫识别与攻击。可见，免疫编辑假说认为，在肿瘤发生发展的不同阶段，肿瘤与机体免疫系统存在复杂、各异的相互关系。

除补体系统和细胞因子的非特异作用外，主要参与的细胞有自然杀伤（NK）细胞、γδT细胞、自然杀伤T细胞（NKT细胞）、MΦ、中性粒细胞等 ^［1－5］。

肿瘤细胞可通过分泌C反应蛋白等炎症介质，通过MBL途径激活补体形成膜攻击复合物（MAC），产生溶肿瘤细胞作用。免疫应答过程中产生的一些细胞因子，如肿瘤坏死因子（TNF）可直接通过凋亡机制杀死某些肿瘤细胞，IL－1、IL－2和IFN－γ等可增强机体免疫功能而清除肿瘤细胞。事实上，在特异性免疫应答的诱导、活化和效应阶段均存在很多细胞因子的参与，补体系统在特异性体液免疫应答的效应阶段发挥着重要作用。

NK细胞不需抗原预先致敏，可直接识别并杀伤或通过分泌细胞毒性因子杀伤肿瘤细胞，其杀伤作用无抗原特异性和MHC限制性，是一类在早期抗肿瘤免疫机制中起重要作用的效应细胞，它是机体抗肿瘤的第一道防线。NK细胞的识别受体有两大类。一类为识别HLA－Ⅰ类分子的受体，另一类为识别非HLA－Ⅰ类分子的活化性受体。前者又可分为两种类型：一种是杀伤细胞免疫球蛋白样受体（killer immunoglobulin－like receptor，KIR），识别的配体是HLA－Ⅰ类分子本身，包括经典HLA－Ⅰ类分子（HLA－A、B、C，即HLA－Ⅰa）和非经典HLA－Ⅰ类分子（HLA－G，即HLA－Ⅰb）；另一种是杀伤细胞凝集素样受体（killer lectin－like receptor，KLR），识别的配体是HLA－E分子与HLA－Ⅰ类分子（包括经典和非经典HLA－Ⅰ类分子：HLA－A、B、C、G分子）的先导肽形成的复合物。KIR和KLR均具有抑制性受体和活化性受体两种类型，正常情况下抑制性受体与配体的亲和力高于活化性受体，而正常有核细胞均表达经典HLA－Ⅰ类分子，因此NK细胞通常不杀伤正常有核细胞。当细胞癌变时，肿瘤细胞表面的经典HLA－Ⅰ类分子表达下降或缺失，此时这类受体因配体减少或缺失而不能发挥受体的作用。然而癌变细胞能够表达正常细胞不表达的一些肿瘤抗原，并被NK细胞的识别非HLA－Ⅰ类分子的活化性受体识别。如NK细胞表面的此类受体NKG2D可以识别的配体是MHCⅠ类链相关分子（MHC class Ⅰchain－related molecules A／B，MⅠC A／B），MⅠC A／B是一种HLAⅠ类样分子，主要表达在乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、胃癌和肺癌等上皮肿瘤细胞表面，而正常组织细胞表面水平很低或缺失。

鉴于上述识别HLA－Ⅰ类分子的两类受体，即杀伤细胞免疫球蛋白样受体（killer immunoglobulin－like receptor，KIR）和杀伤细胞凝集素样受体（killer lectin－like receptor，KLR）都存在抑制性和活化性两种受体类型，并总是因抑制性受体与配体亲和力高而占优势，也就是说从总体效应上讲，这两类受体起到的效果总是抑制性的，因此有学者将这两类受体总称为杀伤细胞抑制性受体（killer inhibitory receptor，KIR）。相应地，将识别非HLA－Ⅰ类分子的活化性受体（如NKG2D）就称为杀伤细胞活化性受体（killer activatory receptor，KAR）。并因此提出NK细胞是以“丢失自我”和“压力诱导”两种识别模式的结合，完成对肿瘤等靶细胞识别的。

“丢失自我”识别模式是指肿瘤细胞可能由于经典MHCⅠ类分子表达下降或缺失，使NK细胞表面的杀伤细胞抑制性受体（KIR）失去作用，抑制NK细胞杀伤功能的因素就此消失，NK细胞由此可被激活而发挥杀伤功能。“压力诱导”模式是指肿瘤细胞表达MHCⅠ类链相关分子时，需要转录因子热休克蛋白的参与，该转录因子通常需要在压力诱导下才能发挥转录调控作用，这种压力诱导就包括恶性转化等，一旦机体受到此压力诱导，热休克蛋白就会促进MHCⅠ类链相关分子的表达，从而被NKG2D所识别，激活NK细胞，发挥杀伤功能（图1－3－4） ^［7］。

NK细胞被上述识别机制激活后，其杀瘤机制为：①通过释放穿孔素／颗粒酶破坏肿瘤细胞，穿孔素的效应类似补体活化形成的攻膜复合物，可以在肿瘤细胞上聚合形成“孔道”，导致肿瘤细胞崩解破坏。颗粒酶是一类丝氨酸蛋白酶，可循穿孔素形成的“孔道”进入胞内，通过激活凋亡相关的酶系统导致肿瘤细胞凋亡。②通过Fas／Fas L介导肿瘤细胞凋亡，活化的NK细胞表达Fas L，与肿瘤细胞表达的Fas结合后，也通过激活凋亡相关的酶系统导致肿瘤细胞凋亡。③通过释放细胞因子TNF参与杀瘤，TNF与肿瘤细胞表面的TNF受体结合，也可通过激活凋亡相关的酶系统导致肿瘤细胞凋亡。④通过ADCC机制杀伤肿瘤细胞，NK细胞表达IgG Fc受体（FcγRⅢ，即CD16），可通过与结合至肿瘤细胞表面的IgG的Fc段结合，借助ADCC作用杀伤肿瘤细胞。

γδT细胞主要分布于全身上皮组织，直接杀伤肿瘤细胞，不受MHC限制。其识别肿瘤细胞的机制有：表达NKG2D，可识别肿瘤细胞表面相应配体；γδTCR能识别CD1分子呈递的肿瘤抗原和肿瘤细胞表面HSPs与肿瘤多肽形成的复合物。其杀伤肿瘤细胞的机制与NK细胞相似，可通过穿孔素／颗粒酶途径、Fas／FasL机制，也能产生多种细胞因子如肿瘤坏死因子（TNF）发挥抗瘤作用。

NKT细胞表面的T细胞受体（TCR）缺乏多样性，抗原识别谱窄，不受MHC限制。可识别CD1分子呈递的肿瘤抗原；也表达NKG2D，可识别肿瘤细胞表面相应配体。其杀伤肿瘤细胞的机制也与NK细胞相似。

巨噬细胞不仅作为抗原呈递细胞参与特异性抗肿瘤作用，而且是溶解肿瘤细胞的效应细胞，参与非特异抗肿瘤作用。体内外实验证明巨噬细胞具有抗瘤作用：①体内注射选择性的巨噬细胞抑制剂，如硅石或抗巨噬细胞血清，能加速实验动物的肿瘤生长；②使用巨噬细胞激活剂，如卡介苗或短小棒状杆菌等，则抑制实验动物肿瘤的生长；③肿瘤患者病理活检表明，肿瘤周围组织如果有较多的巨噬细胞浸润，肿瘤发生扩散转移的概率较低，反之，肿瘤扩散转移率高，预后较差。实验表明，静止巨噬细胞的抗肿瘤效应不明显，巨噬细胞活化因子激活的巨噬细胞具有抗肿瘤效应。T细胞分泌的具有巨噬细胞活化作用的因子主要包括IFN－γ、TNF及GM－CSF等。激活的巨噬细胞杀瘤方式有：①通过释放溶酶体酶等直接杀伤肿瘤细胞；②分泌TNF－α、反应性氧中间物、一氧化氮（NO）等细胞毒性因子，杀伤肿瘤细胞；③参与处理和呈递肿瘤抗原，激活T细胞，产生特异性抗肿瘤细胞免疫应答；④巨噬细胞表面表达FcγR，通过肿瘤细胞的特异性抗体IgG，借助抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）的效应杀伤肿瘤细胞。值得注意的是，巨噬细胞是一群异质性很强的细胞，静息的或处于非活化状态的巨噬细胞对肿瘤细胞无明显杀伤作用。在某些情况下，浸润入肿瘤局部的一类巨噬细胞，非但不杀伤肿瘤细胞，反而通过产生转化生长因子β （TGF－β）等抑制性细胞因子，促进肿瘤的生长和转移，表明巨噬细胞在抗肿瘤免疫应答中具有双重性。

中性粒细胞也参与抗肿瘤的固有免疫，如通过ADCC作用和释放溶酶体酶等。

免疫系统对肿瘤抗原发生体液免疫应答，产生抗肿瘤抗原的特异性抗体，并发挥抗肿瘤作用，但与抗肿瘤的细胞免疫效应相比，抗体并不是抗肿瘤免疫的重要因素 ^［1－5］。

抗体IgM和IgG1～IgG3与肿瘤细胞表面抗原结合，在补体参与下，通过激活补体经典途径形成膜攻击复合物，溶解肿瘤细胞。

抗体IgG结合肿瘤细胞等靶细胞后，IgG抗体的Fc段与多种效应细胞如巨噬细胞、NK细胞、中性粒细胞上的FcγR结合而发挥ADCC效应，溶解肿瘤细胞（图1－3－5） ^［8］。

吞噬细胞在有抗体（IgG类）存在的情况下，抗体Fab段与肿瘤细胞结合，Fc段与吞噬细胞表面FcγR结合，促进吞噬肿瘤细胞，即抗体的调理作用。抗肿瘤抗体与肿瘤抗原结合能活化补体，借助所产生的C3b与吞噬细胞表面补体受体（CR1）结合，也可促进其吞噬作用，是补体的调理作用。抗体与补体还可发挥联合调理作用。

转铁蛋白可促进某些肿瘤细胞的生长，转铁蛋白受体的抗体可通过封闭肿瘤细胞表面的转铁蛋白受体，阻碍其功能，从而抑制肿瘤细胞的生长。

某些抗体可通过阻断肿瘤细胞表面黏附分子与血管内皮细胞或其他细胞表面黏附分子的配体结合，从而阻止肿瘤细胞生长、黏附和转移。

在某些情况下，肿瘤特异性抗体非但不能杀伤肿瘤细胞，反而在与肿瘤细胞结合后，会干扰特异性细胞免疫应答对肿瘤细胞的识别与杀伤作用，具有封闭抗体（blocking antibody）的作用，这种具有促进肿瘤生长作用的抗体又被称为增强抗体（enhancing antibody）。可见，抗体在肿瘤免疫中也具有双重作用。

特异性细胞免疫机制在机体抗肿瘤效应机制中发挥主要作用。尤其针对免疫原性较强的肿瘤抗原，T细胞介导的免疫应答起主要作用。在体内，主要通过两类T细胞亚群发挥作用：一类是受MHCⅡ类分子限制CD4 ^＋Th1细胞；另一类是受MHCⅠ类分子限制的CD8 ^＋CTL细胞 ^［1－5］。

肿瘤抗原循外源性抗原呈递途径由专职抗原呈递细胞（antigen presenting cell，APC）摄取、加工成多肽分子，与MHCⅡ类分子结合运送到APC表面，呈递给CD4 ^＋Th1细胞，活化的CD4 ^＋Th1细胞产生多种细胞因子，有些细胞因子如TNF，能直接作用于肿瘤细胞，有些细胞因子如IFN－γ、TNF及GM－CSF等能活化巨噬细胞，诱导其产生抗肿瘤作用。

肿瘤抗原循内源性抗原呈递途径在肿瘤细胞内加工成多肽后与MHCⅠ类分子结合，表达于肿瘤细胞表面，呈递给CD8 ^＋CTL细胞，在CD4 ^＋Th1细胞产生的IL－2等协同作用下分化为具有杀伤功能的效应性CD8 ^＋CTL细胞，特异杀伤表达相应抗原的肿瘤细胞。

CD8 ^＋CTL细胞是抗肿瘤免疫的主要效应细胞，其杀伤肿瘤细胞等靶细胞的机制与NK细胞相似：释放穿孔素／颗粒酶；通过Fas／Fas L机制；分泌TNF－α等细胞因子。而且，CD8 ^＋CTL细胞杀伤肿瘤细胞等靶细胞与其他杀伤性细胞一样，可以连续杀伤多个靶细胞。但是，CD8 ^＋CTL细胞识别肿瘤细胞等靶细胞的机制与NK细胞完全不同。CD8 ^＋CTL细胞识别的是肿瘤细胞表面自身MHCⅠ类分子（经典）与肿瘤抗原肽形成的复合物（图1－3－6） ^［9］。换言之，肿瘤细胞可能由于MHCⅠ类分子（经典）表达减少或缺失而逃逸CD8 ^＋CTL细胞的监视和杀伤，但抑制NK细胞杀伤功能的因素却就此消失。这看似矛盾的现象恰恰说明，NK细胞与CTL细胞的“分工把关”使机体的免疫监控得以完善，解释了NK细胞和CTL细胞在维持机体自身稳定中各自所承担的任务。

尽管肿瘤抗原的存在已被证实，机体免疫系统也能产生抗肿瘤免疫应答，但肿瘤仍能在体内进行性生长、转移，说明肿瘤细胞具有逃逸免疫攻击的能力。肿瘤的免疫逃逸机制至今没有被完全阐明，早期人们总是着眼在肿瘤细胞与机体免疫系统两方面进行研究，认为肿瘤患者的全身免疫功能是低下的，但其结果的准确性被随后的大量研究和临床观察所怀疑。事实上，大多数肿瘤患者，除非到了晚期出现严重营养不良，其全身免疫功能与正常人相比不会有明显变化。实验研究也表明，荷瘤小鼠排斥异体皮肤移植物的能力与正常小鼠无异；体内一些所谓的“免疫赦免区”部位，如角膜、眼前房等，是正常免疫细胞不能到达的部位，但这些部位的肿瘤发生率并不高于其他部位；新生期切除胸腺的小鼠和裸鼠的自发肿瘤和致癌剂诱发的肿瘤发生率与胸腺发育良好的小鼠相似，只是病毒诱发的肿瘤发生率增加；先天性免疫缺陷病患儿和AIDS患者发生的肿瘤常为淋巴组织肿瘤，这提示淋巴细胞控制能力异常，而不能一定说明特异性抗肿瘤免疫异常，或是与淋巴组织肿瘤发病有关的因素如病毒，在这些免疫缺陷患者体内不易被清除有关。总之，既然免疫系统对非己的异体移植器官的排斥迅速且有力，为何对肿瘤这类“非己”化了的自身细胞的排斥却显得这样无能为力呢？似乎用肿瘤患者全身免疫功能低下作解释难以令人信服。1993年，肿瘤微环境（tumor microenvironment）概念的提出 ^［10］，比较合理地解释了肿瘤免疫逃逸的机制。肿瘤微环境是指肿瘤局部的基质细胞（局部浸润的免疫细胞、成纤维细胞、内皮细胞等）与肿瘤细胞及其所分泌的活性介质共同构成的局部微环境。目前已知，肿瘤细胞、肿瘤局部浸润免疫细胞和其他基质细胞及其分泌的活性介质的生物学特性是使肿瘤局部成为一个深度免疫抑制的“黑洞”区，即免疫赦免样区域，从而最终导致肿瘤免疫逃逸的发生，这些因素不一定能导致全身免疫功能的低下。肿瘤微环境“黑洞”区的存在，不但说明身在其中的免疫细胞的功能是抑制的，而且，即使正常的免疫细胞，甚至活化的免疫细胞一旦进入这个环境，也将变为功能抑制状态。如：体外经IL－2活化的肿瘤间浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）回输体内，如无大量IL－2的同时输入，它到达肿瘤微环境中，立即恢复到免疫抑制状态，而无杀伤肿瘤的作用。可见，肿瘤微环境更强调的是肿瘤局部的免疫状态。

下面，就目前已知可使肿瘤逃逸免疫的机制予以叙述。

肿瘤细胞及其基质细胞可分泌许多具有抑制作用的细胞因子。TGF ^－β：是介导肿瘤免疫逃逸最有效的抑制性细胞因子，多种肿瘤细胞和调节性T细胞（Treg）可以分泌，对免疫系统具有全面的抑制作用，能抑制各种免疫细胞增殖、分化和产生细胞因子，抑制Th1细胞分化并向Th2漂移 ^{［11，12］}；IL－10：是一种重要的抑制性细胞因子，肿瘤早期由肿瘤间浸润淋巴细胞和肿瘤细胞产生，晚期则主要由肿瘤细胞产生，调节性T细胞（Treg）和Th2细胞也是其重要来源，具有抑制单核巨噬细胞和Th1细胞功能的作用，能够阻抑抗原呈递细胞在肿瘤组织的浸润与成熟，抑制Th1细胞分化并使其向Th2漂移 ^{［11－13］}；VEGF：是第一个发现的肿瘤来源的具有抑制树突状细胞（DC）分化的因子，通过影响DC的分化与成熟，抑制其抗原呈递功能，并进而影响T细胞的活化、增殖与分化，大多数肿瘤细胞可以产生并在肿瘤新生脉管系统的形成中具有至关重要的地位 ^{［14－16］}；IL－4：正常情况下主要由Th2细胞分泌产生，抑制Th1细胞分化发育，现在发现肿瘤细胞也可分泌产生IL－4，并可进一步促进肿瘤细胞产生IL－10，IL－10又可促进Th2细胞分化并生成IL－4，从而形成IL－4 与IL－10的恶性循环，使机体陷入深度的肿瘤免疫抑制状态 ^［17］。

IDO：吲哚胺－2，3－双加氧酶（indoleamine 2，3－dioxygenase，IDO）是细胞内一种含亚铁血红素的酶，如果其表达异常增高，会导致细胞微环境中色氨酸的耗竭，从而使局部某些重要功能细胞处于一种“色氨酸饥饿”状态，细胞便会失去正常功能，肿瘤细胞均高表达IDO，使得色氨酸依赖的T细胞增殖受到抑制 ^［18］；COX－2：环氧合酶－2（COX－2）催化花生四烯酸生成前列腺素E2（PGE2），COX－2过度表达就产生过量的PGE ₂，PGE ₂具有抑制T细胞和NK细胞活性，并抑制B细胞合成抗体的能力，而且还发现肿瘤微环境中CD4 ^＋CD25 ^＋Foxp3 ^＋Treg细胞亚群的形成与COX－2／PGE2密切相关 ^［19］；Foxp3：是CD4 ^＋CD25 ^＋Foxp3 ^＋Treg亚群表达的特异标志物，多种肿瘤组织中均发现此亚群细胞的存在，Foxp3是一种转录因子，能在基因转录水平下调TNF、IL－2、GM－CSF的表达，上调TGF－β、IL－10的表达，可以说Foxp3决定了CD4 ^＋CD25 ^＋Foxp3 ^＋Treg细胞的抑制功能 ^{［20，21］}；肿瘤细胞可产生活性氧中间物（如H ₂O ₂等）和活性氮中间物（如NO等），二者均为重要的免疫抑制分子 ^［22］，但应指出，两者本身在某些情况下又具有杀瘤的作用。

大量研究表明 ^{［5，23，24］}，约15%的肿瘤细胞存在HLA基因突变或缺失的现象，或β2微球蛋白基因突变，使肿瘤细胞表面的经典HLA－Ⅰ类分子（HLA－Ⅰa）表达下降或缺失，影响肿瘤细胞的抗原呈递功能，CD8 ^＋CTL细胞不能发挥杀瘤作用；某些肿瘤细胞内则因TAP－1、TAP－2、LMP－2（PSMB－8）、LMP－7（PSMB－9）表达障碍，影响肿瘤细胞的抗原呈递功能。

近年来HLA－G分子被意外地发现于多种恶性细胞中，HLA－G属于非经典的HLA－Ⅰ类抗原分子（HLA－Ⅰb），能被NK细胞的杀伤细胞抑制性受体（KIR）所识别，正常情况下HLA－G的表达仅局限于母胎界面的绒毛外细胞滋养层，并被认为充当了保护胎儿免受母体免疫排斥的角色，发挥了维持母胎耐受的作用，肿瘤细胞产生的HLA－G结合NK细胞表面的杀伤细胞抑制受体（KIR），则抑制NK细胞对肿瘤靶细胞的杀伤，造成类似妊娠母胎界面的免疫耐受状态，形成一条新的肿瘤逃逸途径；某些肿瘤细胞表面MⅠC A／B（NK细胞激活性受体NKG2D的配体）表达下降，逃逸NK细胞的杀伤作用，或肿瘤细胞分泌基质金属蛋白酶可将MⅠC A／B酶解为可溶性分子，从而封闭NK细胞表面的NKG2D ^{［25，26］}。

T淋巴细胞介导的特异性细胞免疫应答具有重要的抗肿瘤作用，而体内静止T淋巴细胞活化、增殖、分化成效应T细胞的过程中，T细胞需要得到双信号刺激。即由抗原呈递细胞（APC）上MHC－抗原肽复合物与TCR特异性结合传递第一信号，而第二信号来自于APC表达的众多协同刺激分子与T细胞表达的相应协同刺激分子受体的结合（图1－3－7） ^［9］。T细胞活化第二信号的最重要来源，是APC表达的B7－1 （CD80）、B7－2（CD86）与T细胞表达的CD28的结合。事实上，协同刺激配受体分子传递的信号包括正性和负性两类信号，其中PD－L1（programmed death－ligand 1）分子与活化T细胞表面表达的PD－1结合后，传递负性信号，可抑制T细胞的增殖以及细胞因子的分泌，从而抑制T细胞的免疫功能。文献报道 ^{［27，28］}：PD－L1可表达在多种肿瘤细胞表面，可能是肿瘤免疫逃避的重要机制之一；相反，大多数肿瘤细胞不表达B7－1（CD80）、B7－2（CD86）等重要的正性信号分子，也使T细胞不能活化；肿瘤细胞上的其他正性信号分子如细胞间黏附分子1（intercellular adhesion molecule－1，ICAM－1）、淋巴细胞功能相关抗原3（lymphocyte function associated antigen－3，LFA－3）、血管细胞黏附分子1（vascular cell adhesion molecule－1，VCAM－1）表达下降也影响T细胞的活化。

通常Fas是一种普遍表达的受体分子（称为死亡受体），在肿瘤细胞表面也有表达，FasL则主要表达在活化的杀伤细胞（CTL、NK、γδT、NKT等）表面，可对肿瘤细胞通过Fas／FasL机制致凋亡。近年发现，某些肿瘤细胞可由于表达Fas下降、Fas基因突变或Fas信号传导分子发生缺陷，逃逸杀伤细胞的杀伤作用；更有甚者，某些肿瘤细胞可以表达FasL，将表达Fas的杀伤细胞置于死地，称之为肿瘤细胞的Fas／FasL反击（Fas／FasL counterattack）。另外，肿瘤细胞往往高表达多种癌基因产物（如Bcl－2家族），这些分子能抵抗由活化CTL介导的肿瘤细胞凋亡，利于肿瘤细胞异常增生 ^{［5，29，30］}。

免疫选择（immunoselection）是指那些免疫原性相对较弱的肿瘤能逃逸免疫系统的监视而选择性地增殖 ^{［1，5，31］}。经过不断的选择，肿瘤的免疫原性越来越弱，持续地逃逸机体的抗肿瘤免疫应答。通常，人类自发肿瘤的肿瘤特异性抗原多是肿瘤细胞中突变的基因所产生，其与正常细胞所表达蛋白的差异很小，故免疫原性弱，难以诱导机体产生有效的抗肿瘤免疫应答；某些肿瘤细胞虽能表达大量TAA，但多系胚胎期正常成分，机体对其存在先天性免疫耐受，同样不能有效激发机体免疫应答。因此，免疫选择是肿瘤免疫逃逸的重要机制之一。

免疫选择也可这样理解：既然基因突变已成为肿瘤发生的机制之一，肿瘤生长过程中，新的基因突变株会不断产生，并逃逸机体已有的抗肿瘤免疫应答，尤其那些免疫原性降低的突变株（已产生的抗肿瘤免疫机制无效，本身又不能激发新的抗肿瘤免疫机制产生），新的基因突变株便可在机体免疫系统的选择下，由少变多，选择性地生长起来。因此，基因突变不仅是产生肿瘤的机制之一，也是肿瘤逃逸免疫监视的途径之一。

宿主对肿瘤抗原产生免疫应答后，可能导致某些肿瘤抗原表位减少或丢失，从而逃逸免疫系统识别和杀伤，此现象称为抗原调变（antigen modulation） ^{［1，5，31］}。原因可能是，机体产生的抗体分子与肿瘤细胞表面抗原结合后，所形成的抗原－抗体复合物往往被肿瘤细胞内吞或甩脱，造成肿瘤细胞表面相应抗原长时间缺失，抗体消失后，相应抗原又可出现。无须置疑，抗原调变后的肿瘤细胞能够逃避抗体介导的抗肿瘤效应，这也是利用肿瘤特异性抗体进行免疫治疗存在的主要问题之一。

肿瘤细胞可通过对肿瘤抗原的“覆盖”或“封闭”而将自己“伪装”起来，逃避机体的抗肿瘤作用 ^{［1，5，31］}。

肿瘤细胞表面通常比正常细胞表达更多的糖脂和糖蛋白，如包括唾液酸在内的黏多糖，这些成分可将肿瘤抗原“覆盖”，使得抗体、补体以及T细胞很难对其进行识别。如许多上皮性肿瘤（如乳腺癌、膀胱癌、直肠癌和卵巢癌）细胞表面可表达黏蛋白分子（如MUC－1），后者覆盖于肿瘤细胞表面，从而干扰宿主淋巴细胞识别、杀伤瘤细胞。

肿瘤患者血清中存在封闭因子（blocking factor），可封闭肿瘤细胞表面的抗原表位或免疫效应细胞表面的抗原识别受体（TCR、BCR），从而使肿瘤细胞逃逸免疫效应细胞的识别与攻击。封闭因子可能是：①封闭抗体（blocking antibody），其可与肿瘤细胞膜抗原结合，阻止免疫效应细胞的识别与攻击；②可溶性肿瘤抗原，它可与免疫效应细胞表面特异性抗原识别受体结合，阻止免疫效应细胞对肿瘤细胞表面肿瘤抗原的识别与攻击；③抗原－抗体复合物，它既可与肿瘤细胞表面的肿瘤抗原结合（通过复合物中游离的抗体Fab段），又可“封闭”免疫效应细胞表面的抗原识别受体（通过复合物中游离的抗原表位），最终也是干扰免疫效应细胞对肿瘤细胞表面肿瘤抗原的识别和攻击。

肿瘤生长早期，由于肿瘤细胞量少，不足以激发机体产生免疫应答。一旦肿瘤迅速生长，超越机体的抗肿瘤免疫效应，致使宿主无足够能力清除大量肿瘤细胞，此即肿瘤细胞的漏逸（sneaking through） ^［1，5］。

肿瘤细胞在宿主体内长期存在和不断生长的过程中，肿瘤抗原可作用于处在不同分化阶段的特异性淋巴细胞，从而诱导幼稚的淋巴细胞产生免疫耐受。以小鼠乳腺癌病毒诱发的肿瘤为例，新生期感染过该病毒的小鼠，至成年期再感染此病毒时易诱发乳腺癌；若将该肿瘤移植给新生期未经感染过的同系小鼠，则可诱发宿主产生较强的抗肿瘤免疫应答 ^［5］。

调节性T细胞（Treg）按照来源不同分为自然调节性T细胞（nTreg）和诱导性调节性T细胞（iTreg），其表型均为CD4 ^＋CD25 ^＋Foxp3 ^＋，但Foxp3 ^＋在nTreg比iTreg表达更高。nTreg主要通过与免疫细胞的直接接触发挥免疫抑制作用，也可以通过分泌细胞因子，如TGF－β和IL－10发挥免疫抑制功能；iTreg则主要通过分泌TGF－β和IL－10发挥免疫抑制作用 ^［5，32］。

宽泛地讲，调节性T细胞（Treg）除了上述CD4 ^＋Treg外，还应包括CD8 ^＋Treg、NKT Treg和DN Treg等亚群，均在肿瘤的免疫逃逸中发挥作用 ^［32］。

MDSC由共同髓系祖细胞分化而来。健康个体中，共同髓系祖细胞可分化成粒细胞、巨噬细胞和树突状细胞等。而在肿瘤等病理状态下，有部分共同髓系祖细胞的正常分化被抑制而分化成MDSC。这种转变与体内很多因素有关，如环氧合酶－2（COX－2）、VEGF、IL－4等。研究发现，MDSC有明显的异质性，对固有免疫应答和适应性免疫应答均有抑制性。在外周淋巴器官中，MDSC只能抑制抗原特异性T细胞，而不抑制抗原非特异性T细胞；在肿瘤微环境中的MDSC既抑制肿瘤特异性T细胞，又抑制肿瘤非特异性T细胞 ^{［5，33，34］}。MDSC有待深入研究。

肿瘤微环境中的TADC常常是未成熟DC，不仅呈递抗原的功能低下，而且还能诱导调节性T细胞（Treg）的产生，发挥免疫抑制作用。其免疫抑制的机制未完全明了，值得深入研究 ^［5，34］。

激活的巨噬细胞可发挥杀肿瘤效应，但浸润于肿瘤微环境的巨噬细胞经肿瘤微环境的“哺育”，不仅丧失了杀瘤效应，反而产生促瘤作用。如TAM可生成TGF－β、VEGF、EGF等细胞因子，促进肿瘤血管形成；促进TGF－β、IL－10和PD－L1等分子的表达，有助于肿瘤的免疫逃逸；TAM也可分泌基质金属蛋白酶，将MⅠC A／B酶解为可溶性分子，从而封闭NK细胞表面的NKG2D ^［5，34］。

肿瘤血管内皮细胞是构成肿瘤血管的主要成分。由于肿瘤微环境的影响，肿瘤血管内皮细胞在形态、结构及功能上具有与正常血管内皮细胞不同的特征。在肿瘤发生发展过程中，肿瘤血管内皮细胞通过分泌免疫抑制因子、影响抗原呈递功能、表达黏附分子异常、促使活化T细胞凋亡等机制介导肿瘤的免疫逃逸 ^［35］。

肿瘤干细胞（tumor stem cells，TSC）是一种增殖特性失控、可形成肿瘤、具有干细胞特性的细胞。肿瘤干细胞学说认为TSC是形成不同分化程度肿瘤细胞和肿瘤增殖、复发及转移的根源。TSC的主要特性是可通过多种机制有效地逃逸机体的免疫监视 ^［5，36］。深入研究TSC的免疫逃逸机制，将为根治肿瘤带来新的希望。

肿瘤患者的T细胞或肿瘤间浸润淋巴细胞（TIL）的信号传导分子可能缺陷，影响T细胞的功能（表1－3－3） ^［1，37］。例如：TIL表面CD3分子ζ链缺失，导致不能被活化，且伴有功能改变，如IL－2和IL－2R等表达降低，合成细胞因子能力下降等，与肿瘤的淋巴结转移及转移浸润程度密切相关。

综上所述，虽然机体具有复杂的抗肿瘤免疫机制，但是肿瘤细胞却具有微妙的免疫逃逸机制。因此，肿瘤的发生、发展及其转归取决于这两方面的综合效应。并且，在肿瘤发生、发展的不同阶段，发挥作用的主要机制可能各异。