炎症( inflammation)，可以是由感染引起的感染性炎症，也可以是非感染性炎症。具体是指具有血管系统的活体组织对损伤因子所发生的防御反应，就是平时人们所说的“发炎”。通常情况下，炎症是有益的，是人体的自动防御反应，然而实物都有正反面，有些时候，炎症也是有害的，例如对人体自身组织的攻击、发生在透明组织的炎症等。在炎症过程中，血管反应是炎症过程的中心环节。一方面损伤因子直接或间接造成组织和细胞的破坏，另一方面通过炎症充血和渗出反应，以稀释、杀伤和包围损伤因子。同时通过实质和间质细胞的再生使受损的组织得以修复和愈合。因此可以说炎症是损伤和抗损伤的统一过程。

干细胞( stem cell)是一种未完全分化、尚不成熟的细胞，具有自我更新和多向分化的潜能。根据干细胞所处的发育阶段分为胚胎干细胞( embryonic stem cell)和成体干细胞( somatic stem cell)两类。由于干细胞具有再生各种组织器官甚至人体的潜在功能，医学界称之为“万能细胞”。干细胞的发现，对于研究组织修复与再生具有至关重要的意义。随着干细胞研究的深入，人们逐渐认识到干细胞的发育受多种内在机制和微环境因素的影响。而这一微环境即为我们常说的“干细胞龛( niche)”。干细胞龛是一个用于描述“锚定干细胞并调控其处于G0期”微环境的一个科学术语，它与干细胞接触并调控干细胞的命运，既有准确的解剖学定位，也是一个生理功能的基本单位。在此，本章所涉及的微环境并不等同于niche，而是一个更为宽泛的概念，这个微环境可以是体内的也可以是体外的，不仅能给干细胞提供养分，同时还指导干细胞的行为，并决定其分化方向。

炎性细胞因子( inflammatory factor)是指能引起机体炎性反应的多肽结构，是一系列可以引发炎症的细胞因子的总称。比较常见的有肿瘤坏死因子、干扰素家族、白介素类和趋化因子类等，它们能促进、抑制和调节多种细胞的多种反应，典型代表有IL-1、TNF-α和IFN-γ等。

细胞因子发挥作用主要通过三个途径:①旁分泌:即细胞分泌细胞因子作用于同一区域的其他种类细胞，如骨髓基质细胞( bone marrow stromal cell)分泌IL-7能够促进骨髓内B祖细胞的分化。②自分泌:细胞自己分泌的细胞因子作用于同一细胞，如激活的T细胞( activated T cell)分泌IL-2能够反过来促进T细胞的生长。③内分泌系统:即细胞因子通过循环系统作用于多种细胞，如循环系统里的IL-1和TNF-α会导致炎症的急性期反应。

下面我们对主要的炎性细胞因子进行分类阐述:

肿瘤坏死因子家族( tumor necrosis factors or the TNF family)，指能引起细胞坏死或凋亡的一类细胞因子。根据基因序列，结构相似性和功能，该家族一共包括19个成员，其中耳熟能详的主要是TNF-α和TNF-β。

TNF-α( tumor necrosis factor-α)也被称为恶病质因子，是单核细胞来源的细胞毒素，主要作用是调节免疫细胞的功能。TNF-α通过促进IL-1和IL-6的产生，导致败血症;引发炎症反应;阻止肿瘤发生和病毒复制等;此外，TNF-α作为一种内源性致热原，它能够引起发热反应，从而导致细胞凋亡。TNF-α表达水平的失调被认为与人类的许多疾病有关，包括阿兹海默氏症、癌症、重性抑郁障碍以及肠炎(虽然仍有争议，不过当前的研究认为TNF-α的水平与抑郁和肠炎有关)。肿瘤的恶变过程中，TNF-α常异位表达，而其过量表达同副甲状腺素联合可诱导继发性高钙血症和癌症的发生。此外，TNF-α在一定条件下也能促进细胞增殖和诱导其分化，但此结果与TNF-α的浓度密切相关。

淋巴毒素α( lymphotoxin-α，LT-α)和淋巴毒素β( lymphotoxin-β，LT-β)，其中淋巴毒素α又被称为肿瘤坏死因子β( tumor necrosis factor-β，TNF-β)。它们由淋巴细胞产生，并且于体内外作用于多种肿瘤细胞，促进其凋亡或坏死。

其他成员包括，T细胞抗原( T cell antigen gp39，CD40L)，在B细胞的发育和激活过程中起重要调节作用。CD27/CD27L( CD70)是一条重要的共刺激通路，在T淋巴细胞、B淋巴细胞和NK细胞等的活化、增殖中发挥重要作用。CD30L和OX40L，促进T细胞增殖的细胞因子。FASL( fas ligand)，在T细胞发育中介导其由于细胞毒性引起的凋亡。肿瘤坏死因子相关凋亡引导配体( TNF-related apoptosis inducing ligand，TRAIL)，其发挥着与其名字相似的作用，即诱导细胞凋亡。

除了分泌性淋巴毒素和增殖相关配体( a proliferation-inducing Ligand，APRIL)以外，肿瘤坏死因子家族其他成员都是Ⅱ型跨膜蛋白，以便在与同源受体接触和结合后快速将信号传递回免疫细胞。

干扰素( interferon，IFNs)，为糖蛋白大家族的一部分，是由宿主细胞在对抗原如病毒、细菌、寄生物和肿瘤发生反应时产生的细胞因子。干扰素通过使宿主细胞分泌免疫蛋白并进行交流而发挥作用，这种交流是诱导免疫系统针对根除病原体或肿瘤做出反应的必要条件。在正常情况下，它们的基因一般处于静止状态。

除了与宿主细胞的免疫应答有关，包括促使宿主细胞分泌免疫蛋白以及激活自然杀伤( nature killer，NK)细胞和巨噬细胞等免疫细胞外，干扰素还有如下作用:①通过上调对T淋巴细胞的抗原呈递来增加对感染和肿瘤细胞的识别;②增加未感染的宿主细胞对新感染病毒的抵抗力;③干扰素的表达量与感染过程中的一些症状有关系，如肌肉疼痛和发热。

哺乳动物有十类干扰素，人类有七种。根据它们传递信号的受体类型，这些干扰素可以归纳为三大类:Ⅰ型IFN、Ⅱ型IFN和Ⅲ型IFN。

Ⅰ型干扰素受体分布于多种细胞，包括单核-巨噬细胞、多形核白细胞、T细胞、B细胞、血小板、内皮细胞、上皮细胞和肿瘤细胞等。主要包括由单核-巨噬细胞产生的IFN-α( alpha)，成纤维细胞产生的IFN-β ( beta)。另外包括IFN-κ( kappa)，IFN-δ( delta)，IFN-ε( epsilon)，IFN-τ( tau)，IFN-ω( omega) and IFN-ζ ( zeta，也被称为limitin)。

Ⅱ型干扰素即IFN-γ，主要为NK细胞和活化的T细胞产生，属于淋巴因子的一种。IFN-γ分布范围广泛，除了成熟的红细胞表面，其他细胞表面几乎都有它的存在。主要通过作用于PMN、Mφ、成纤维细胞来发挥调节创面愈合的作用，是T细胞的趋化剂和生长因子。此外，IFN-γ能刺激成纤维细胞胶原酶分泌增加并减少胶原合成及交联，诱导组织重塑并且直接减少创面的收缩，同时减少再上皮化以及伤口的抗裂能力，因此，IFN-γ可以作为过度瘢痕的治疗手段。然而，因为IFN-γ能够显著抑制成纤维细胞的增殖及胶原合成能力，因此过高的IFN-γ表达却是不利于组织修复的。

虽然Ⅲ型干扰素受体在哺乳动物中的分布较前两种普遍，然而在目前的医学研究中几乎没有它们的身影，在此就不过多赘述。

白细胞介素( interleukin)，简称白介素，大多数由CD4 ⁺辅助性T细胞、单核细胞、巨噬细胞和内皮细胞合成。白介素是由白细胞分泌的调节免疫细胞和免疫反应的一类重要细胞因子，能够促进T细胞、B细胞和造血细胞的发育和分化。

因为白介素种类较多，现利用表格形式(表13-1)将IL-1至IL-17的来源、受体、靶细胞和功能一一阐述。

其中，IL-1，IL-4，IL-6及IL-10与炎症及再生密切相关。IL-1具有强烈的促炎效应，能趋化和激活PMN，并激活NF-κB信号通路，从而激活相应的炎症反应相关基因。此外，IL-1还具有促进成纤维细胞增殖的效应，能激活内皮细胞并促进其生长、增殖，从而促进血管的再生。IL-6既有促炎效应又有抗炎效应，对于损伤来讲，IL-6的表达量对愈合有着重要的影响。例如，创面分泌的IL-6对于创伤早期缺血的内皮细胞具有非常重要的保护作用。幸运的是，机体损伤后，损伤部位的多种细胞，如成纤维细胞、单核细胞、PMN都能分泌IL-6。然而，IL-6的作用也具有双面性，如果IL-6完全缺乏或分泌不足则可导致机体的愈合能力下降。反之，如果IL-6过度分泌则导致愈合伤口的瘢痕形成。IL-4和IL-10是重要的抗炎因子，通过直接或间接调节促炎细胞因子的产生从而影响修复结果。

趋化因子( chemokines)也称为趋化激素、趋化素或者化学激素，是一些分子量较低的(多为8～10kD)的蛋白质。当人体在遭受病原体或其他异物入侵时，为了抵御入侵，这一类蛋白质会使白细胞移行到感染部位促进炎症反应。此外，也有趋化因子在正常情况下通过控制细胞迁徙来促进组织修复或影响发育过程。趋化因子主要在一些脊椎动物、部分细菌和病毒中表达。趋化因子的受体是G蛋白偶联的跨膜受体，选择性地表达在靶细胞表面。而趋化因子与其相应受体结合才能发挥调控作用。趋化因子可根据其头两个半胱氨酸残余的间隔分为四大类: CXC、CC、CX3C和XC( C为半胱氨酸，X为任意氨基酸)。研究显示一种细胞可以分泌多种趋化因子，而一种趋化因子也可由不同细胞分泌。一种趋化因子可以与两种以上的受体结合，而每一种受体也可至少和两种以上的趋化因子结合。

趋化因子不仅能介导白细胞的趋化，而且也能调节其功能，包括细胞骨架的收缩、活性、胞内Ca ²⁺浓度的瞬时升高、白细胞的聚集及其黏附分子的表达等。众所周知，趋化因子最初被认识是基于其调节免疫细胞游走的能力，近年来研究发现，趋化因子还能够参与细胞生长调节、胚胎发育、造血、血管生成及稳定等多种生物学过程。在创伤修复的过程中，趋化因子同样起着至关重要的作用，它们不仅能够趋化白细胞及骨髓来源参与修复的干细胞聚集到创面，而且还能激活这些细胞的活性并增强它们的功能。

本章所述的微环境，即指细胞所处的生长环境，包括对细胞命运(增殖/分化)起调控作用的三维空间和各种信号分子(生长因子及其受体，激素及介导分子)的总称。研究表明，多种疾病都与炎性微环境有密切关系，如肿瘤、衰老、雌激素缺乏等。

1863年，Rudolf Virchow首先提出炎症和肿瘤存在关联的假设，并观察到肿瘤组织中存在着炎症细胞。此外，流行病学研究明确了慢性炎症和肿瘤间因果联系的临床证据，通过抑制前病变患者或肿瘤易感者的慢性炎症，可降低癌症发病和(或)复发的风险。机体受到内外源损伤或感染时，免疫系统激活并招募大量炎性细胞浸润，分泌多种细胞因子与细胞外基质一起构成新的微环境，形成急性炎症，以抗感染或修复组织为首要目的。如果启动因素持续存在，炎症将进一步发展为以单核细胞浸润为主的慢性炎症。持续的炎性微环境提供大量影响细胞正常内环境稳定的活性氧簇、活性氮簇、细胞因子、趋化因子和生长因子等炎性介质，其引发的级联反应能够诱导细胞增殖，趋化炎性细胞进一步聚集，导致DNA氧化损伤，这些基因突变的增殖细胞在炎性微环境中继续失控性增殖，修复程序混乱，最终癌变。因此炎症与肿瘤的关系受到广泛关注。

　研究发现致癌基因，亦称原癌基因介导的炎症通路在人类的多种癌症中均有被激活的表现，表明其可能在癌症发生的各个阶段发挥重要作用。MYC基因是重要的致癌基因，在多种肿瘤中均高表达，与肿瘤表型关系密切。MYC介导复杂的炎性反应过程，在胰岛β细胞中MYC激活能迅速引发IL-1β的表达和释放，转而诱发肥大细胞释放VEGF-A，启动肿瘤血管化。此外，RAS基因也是重要的致癌基因，RAS-RAF信号通路的活化可诱导肿瘤促炎因子和细胞因子的表达。炎症具有促进肿瘤发展的风险，但炎症与致癌基因相互作用的机制目前仍未明确。

　细胞因子基因多态性与肿瘤的高危险性密切相关。机体针对外源或内源因素应激产生细胞因子以控制和减小细胞损伤，然而一旦失控，细胞因子持续活化将导致细胞生长、分化、凋亡的改变。涉及肿瘤发生的促炎因子包括IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α、集落刺激因子( colony stimulating factor，CSF)、巨噬细胞游走抑制因子( macrophage migrationinhibitory factor，MIF)、STAT3、NF-κB等。早期肿瘤组织中存在炎性微环境，并且与肿瘤相互作用的巨噬细胞可使NF-κB失活，其中p50蛋白是使NF-κB失活，进而促进肿瘤细胞生长的关键。在肿瘤细胞和免疫细胞中，STAT3也是重要因子之一，可诱发癌症、抑制凋亡、促进肿瘤细胞增殖和免疫逃避、抑制免疫应答反应。此外，研究表明前炎性因子TNF-α几乎涉及了肿瘤形成的所有阶段，包括细胞突变、逃逸免疫系统清除、增殖、侵袭、血管化与转移。

急性刺激主要局限在组织损伤、溶解，慢性炎症则导致渐进性组织损伤。目前，大量研究表明，与衰老相关的多种疾病，包括能量失衡、内稳态失衡、神经退行性变中，慢性炎症都在其中发挥重要作用。现有发现的机制可能涉及NF-κB通路调控障碍，线粒体功能受损导致的过度氧化应激，衰老细胞聚集、自噬功能下降等。虽然导致衰老相关的慢性退行性变的原因尚不十分明确，降低炎症是否能够对人类健康发挥益处是未来十年研究生物学、药物学的重要挑战。

　衰老过程中，老年个体出现持续低度的炎性现象与许多机体和理化因素的变化有关，比如衰老过程中，自身抗原清除不够或延迟、解剖屏障的改变、氧化应激增加以及蛋白转录后修饰的改变等。例如，炎症被认为是动脉粥样硬化的重要早期事件，细胞黏附分子的表达促进白细胞黏附于血管内皮和诱导产生IL-1、TNF-α和C-反应蛋白( CRP)等炎症因子。近期研究表明，系统性炎症可能倾向使小神经胶质细胞向炎性状态发展，并且此改变与神经退行性变紧密相关，例如阿兹海默综合征的发生就与炎症密切相关。有研究报道，炎症介质IL-1、IL-18、CRP在男性和女性中都伴随着衰老而表达增高。其他炎症与衰老相关的研究发现，炎症会阻断维持肌肉功能的重要代谢信号;并可能通过引起胰岛素抵抗和胰岛β细胞凋亡而导致2型糖尿病。

氧化应激、炎性衰老与免疫、衰老三者密切相关。基于氧化应激与炎症、衰老的密切关系提出了氧化-炎症衰老学说，即氧化应激导致炎性衰老，进而影响机体内环境的稳定。

众多研究表明，衰老过程中机体内TNF-α、IL-6等促炎性细胞因子的表达长期刺激，使老年人的组织器官长期处于这种炎性环境中从而导致炎性衰老。例如，促炎细胞因子TNF-α、IFN-γ等通过产生活性氧和激活ATM/p53/p21信号通路诱导上皮细胞衰老;趋化因子受CXCR通过p53通路诱导成纤维细胞衰老;研究发现衰老的CD8 ⁺T细胞p16、p21表达升高，同时炎性因子如TNF-α、IL-6以及促进破骨细胞的骨吸收作用的核因子κB受体活化因子配体( receptor activator for nuclear factor-κB ligand，RANKL)分泌增加，可能促进老年人的骨丧失。衰老细胞的DNA损伤能够激活NF-κB等信号通路产生促炎细胞因子( IL-1、IL-6、IL-8等)，从而阻滞细胞周期，诱导和维持细胞衰老表型。

介导炎症反应发生的一条非常重要的信号通路是IκB激酶通路，细胞表面的各种受体如TNFR、IL-lR以及TLR-4等与相应的配体结合后，均可激活细胞中的IKK信号通路，从而介导炎症反应的发生。实验证实，老龄小鼠CD4 ⁺T细胞中IKK的表达及活性均比年轻CD4 ⁺T细胞对照组要高，并可引起衰老CD4 ⁺T细胞分泌促炎性细胞因子增多，从而证实NF-κB信号通路在炎性衰老过程中扮演十分重要的角色。

维A酸诱导基因蛋白I( Retinoic acid-inducible gene-I，RIG-I)是细胞内识别病毒双链RNA的一种受体，在天然免疫系统中发挥着重要的作用。近几年有很多研究阐述了它在抗病毒天然免疫中的作用，但同时也有很多报道认为RIG-I可以被一些炎症刺激或炎症相关细胞因子所诱导，并对下游信号产生影响。顾军课题组的研究工作证实，RIG-I/MAVS信号通路介导了衰老及老化的炎症反应，揭示了衰老的炎症机制及抗衰老蛋白是如何通过抑制炎症反应来拮抗衰老的。他们发现，在MAVS缺失的细胞和小鼠中，衰老和老化伴随的炎症反应明显下降。在复制性衰老的细胞中干涉RIG-I，可以降低衰老的炎性反应并延缓细胞衰老的进程。进一步的研究发现抗衰老蛋白klotho是RIG-I的抑制因子，可以拮抗RIG-I诱导的衰老性炎症反应。而在klotho敲除的小鼠中，炎症反应显著增强。在复制性衰老细胞中表达外源的klotho，可以拮抗细胞衰老的进程。同时他们的研究还发现随着衰老的进程，RIG-I表达水平逐渐升高，而抗衰老蛋白klotho的水平逐渐降低。这一发现提示衰老是一个炎症失衡的自然程序。随着衰老的发生，细胞和机体逐渐向致炎过程倾斜，抑炎作用逐渐减弱，最终导致衰老相关的慢性炎症。这就很好地解释了为什么衰老是炎症相伴的自然现象。

JNK通过表达特异性蛋白酶和细胞因子，在慢性炎症性疾病中发挥重要作用。例如，慢性炎症性疾病———动脉粥样硬化，JNK信号通路与其发病机制有关。使用去载脂蛋白E动脉粥样硬化动物模型表明:缺乏JNK2的动物和对照组相比，其动脉粥样硬化发生率降低。研究表明，神经退行性疾病神经元的死亡与JNK的激活密切相关，如帕金森病和阿尔茨海默病。

绝经期妇女雌激素水平显著降低，如果接受激素替代性治疗，皮脂的水平则明显增加，然而创面愈合的能力远远超过对照组。雌激素通过调节细胞因子水平以及对弹性纤维和胶原纤维的联合作用来增强皮肤的愈合能力及弹力，局部应用雌激素不仅增强女性也促进男性患者创面的愈合能力。研究发现，雌性鼠的愈合速度较雄性鼠快，推测性别可能影响哺乳动物创面的愈合过程。学者认为，雌激素可能通过对炎症反应、基质沉积、再上皮化和瘢痕成熟等环节对组织修复产生影响。

随着年龄的增长，创面愈合能力的下降与局部或全身雌激素水平的降低有密切关系。不同年龄组，成纤维细胞和炎症细胞雌激素受体影响上皮的生理以及愈合过程，其中激素对炎症反应的影响可能是其重要因素。已有学者证实对自然或者通过手术造成的绝经后( ovariectomy，OVX)小鼠动物模型外周血进行检测，发现IL-6和TNF-α表达明显升高。此外，以往研究表明，雌激素缺乏的情况下，成骨细胞( osteoblasts)分泌大量炎性因子，如IL-1、IL-6和TNF-α等。针对绝经后骨质疏松的雌激素疗法能够明显降低体内炎性因子的表达，说明雌激素对炎性因子有明显的抑制作用。另有学者证实，1×10 ^-7mol/L的雌二醇可以有效抑制骨髓间充质干细胞( bone marrow derived mesenchymal stem cells，BMMSCs)及成骨细胞分泌IL-6和TNF-α。目前认为雌激素能够抑制炎性因子分泌的机制有两种:直接抑制和抑制生成炎性因子的T细胞的增殖。