再生医学是研究组织再生的一门科学。再生医学通过研究机体正常的组织特征与功能、受创伤后修复与再生机制，以及干细胞分化的调控机制来产生有活性和功能的组织来修复或取代由于衰老、疾病、损坏或先天缺陷而丧失了功能的组织或器官，从而为临床治疗寻找新的有效的生物治疗方法。再生医学领域取得的成果可以为受严重损伤的患者和慢性病患者寻求一种新的治疗途径。最近美国科学院，干细胞和再生医学学会报道了一系列需要重点寻求再生医学支持的疾病，包括先天性心脏病，骨质疏松，阿尔兹海默病和帕金森，严重烧伤，脊髓损伤，出生缺陷和糖尿病等。再生医学的研究将对未来医学的进步作出重要贡献。

再生医学的研究涉及组织工程、干细胞和生长因子等方面。其中，组织工程被认为是再生医学的一个分支学科。组织工程结合了工程学和生命科学，主要研究开发能够修复、维持或者改善受损伤组织的功能的生物替代物。其核心是将工程学的原理和方法与生命科学相结合，从而发展出能恢复、保持或改善功能的生物替代品。可以认为，组织工程是实现再生医学的重要工具和治疗手段。

细胞移植是再生医学的临床治疗的3种策略之一。涉及的细胞有胚胎干细胞，成体干细胞和胚胎细胞等。其中，成体干细胞具有来源广泛、取材容易、致瘤风险低、伦理学争议少、多向分化潜能等优势，在再生医学领域占有重要地位。此外，随着细胞培养和支架技术的发展和成熟，细胞能够在体外进行大量扩增，大大提高了组织工程技术对创伤修复的效果，其中角细胞和软骨细胞就是这种技术应用的典型代表。细胞来源的稳定可靠以及对于产品功能的有效控制，对于再生医学的成功是至关重要的。此外，使用生长因子和细胞因子来刺激产生内源性细胞并促进其功能的发挥也代表了再生医学对于临床治疗的重要意义。

生物学家Waddington CH首先提出了“epigenetics”这个术语，认为表观遗传学的定义就是:生物学的一个分支，主要是为研究基因与决定表型的基因产物之间的因果关系。之后，Holliday R也对表观遗传学进行了阐述，认为不仅在发育过程中，表观遗传学调控了基因的表达，而且在成体阶段，表观遗传学调控也使基因表达发生了稳定的可遗传的改变。这种改变可以通过有丝分裂和减数分裂在世代间传递，而不引起DNA序列的变化。可以认为，有机体存在两类遗传信息。一类是传统意义上的基因组;另一类则包含了对基因表达进行了修饰调控的表观基因组信息。表观遗传学调控对染色质结构的调整发生于转录前，影响了基因的表达和沉默，因此又被称为染色质基础上的基因表达调控。

Nanney将表观遗传学定义为一种输出信号的装置，通过对来自细胞内部和外界的特殊刺激作出回应，从而产生了适应性的和可预测的结果。他认为那些不能用基因遗传理论轻易解释的现象，同时又具有遗传性特征的，都可以归于表观遗传修饰的范畴。

表观遗传学的研究内容很丰富，包括DNA甲基化( DNA methylation)、组蛋白共价修饰( histone covalent modification)、染色质重塑( Chromation remodeling)、RNA调控( RNA regulation)等。具体内容主要分为基因选择性转录的调控和基因转录后的调控两大方面。其中，基因选择性转录表达的调控包括: DNA甲基化、基因印记( genomic imprinting)、DNA甲基化与转座子的稳定性、组蛋白共价修饰( histone covalent modifi-cation)和染色质重塑( chromatin remodeling)等。而基因转录后的调控主要包括:基因组中的非编码RNA、微小RNA、反义RNA、内含子和核糖开关等。

表观遗传学的一个重要内容就是DNA甲基化。DNA甲基化就是在DNA甲基转移酶( DNMTs)的作用下，将一个甲基加到胞嘧啶的第5位碳原子上，从而形成5-甲基胞嘧啶( 5mC)。5-甲基胞嘧啶甚至被称为“第5个核苷酸”。大多数的甲基化胞嘧啶都发生在CpG二核苷酸上，富含CpG二核苷酸的区域称为CpG岛( CpG islands)。启动子中含有的CpG岛中的5-甲基胞嘧啶( 5mC)会阻碍转录因子复合物与DNA的结合，所以DNA甲基化一般与基因沉默有关，而去甲基化大多与重新激活一个沉默基因有关(图11-1)。

组蛋白氨基末端的共价修饰也是一种重要的表观遗传学修饰。组蛋白的N端是不稳定的、无一定组织的亚单位，它延伸至核小体以外，会受到不同的化学修饰，而这些修饰又常常对基因的表达产生了一定影响。组蛋白的修饰信息被称为组蛋白密码( histone code)，拥有很多的组合变化。因此，一系列的组蛋白修饰通过影响染色质的空间结构调控了基因的表达，控制了机体在发育各个阶段基因的表达谱。

常见的组蛋白共价修饰包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、糖基化等。不同的修饰影响了转录复合物对于染色质的可接近性，从而调控了染色质的转录活动。同时，特定组蛋白残基上特定的修饰会对同一个组蛋白或相邻组蛋白的其他标记发出信号从而相互影响，共同调控了基因的表达。

RNAi是发生在mRNA水平上的一种修饰。其发挥作用的原理是通过双链RNA分子诱导特异性的基因序列沉默，是一种转录后基因沉默调控机制。这种机制使细胞能够特异性地清理mRNA，调节基因的表达。在基因功能研究领域中，RNAi通过特异性互补的序列的siRNA来关闭靶基因表达，实现了对基因功能的研究。

微小RNA( miRNA)是另一种能够在转录后对大多数真核生物基因组进行调控的因子。微小RNA可能更精细地影响了基因的表达。这些内源性的非编码RNA一般含有22个核苷酸片段，大多数的miRNA在种间高度保守。miRNA结合到他们靶基因的3’-非翻译区域，包括关键转录因子、受体和激酶，通过促进mRNA的降解或者抑制mRNA的翻译过程，调节了mRNA的稳定性和蛋白翻译，影响了大量与疾病和发育有关的通路。

染色质重塑过程可以引起核小体位置和结构变化。在核小体重塑过程中，重塑因子复合物的作用非常重要。ATP依赖的染色质重塑因子利用从ATP水解释放出来的能量沿着DNA链移动组蛋白八聚体，可以扰乱核小体的结构，增加DNA和组蛋白的可接近性。

染色质重塑可用来描述在基因表达调节过程中发生的众多染色质结构变化，并非对某个具体的生物学过程进行定义。其基本特点是在核酸酶的作用下，染色质中一定区域做出敏感性变化，其中出现的物理上的改变则是核小体的位置和状态变化。染色质重塑被认为参与了基因调节，同时也是DNA重组、修复和表观遗传学标记等生物学过程的基础。

研究者发现，仅凭去甲基化是不足以消除甲基化的抑制性作用的，这一现象促使科学家站在一个整体的角度来看待表观遗传学修饰。表观调控各修饰之间存在串话，一个典型的例子就是各组蛋白修饰之间的相互影响。一种组蛋白修饰可以发出信号影响另外一种修饰，从而使一种修饰招募或激活了染色质修饰复合物，发生了不同的组蛋白修饰。现已发现可能有三种串话机制影响了组蛋白修饰对于基因表达调控的作用。一种机制是由一种最初的组蛋白修饰调节，这个修饰在一个组蛋白修饰酶中上调了其活动;另外一种机制则是在相同的蛋白复合物中，不同的组蛋白修饰酶的协同作用;第三种机制则是联合组蛋白修饰与组蛋白H3的N末端的清除，为组蛋白修饰激活的酶学活动提供了一种新的途径来完成其不可逆的修饰。

此外，RNAi也被报道可以调控组蛋白的修饰，提示了真核细胞中可能存在着一个由RNAi、组蛋白共价修饰和DNA甲基化共同组成的表观遗传调控网络，协同地影响了基因的选择性激活和沉默，但这之间更加具体的相互作用还需要进一步研究阐明。

表观遗传学现已进入了主流生物学，成为了很多生命科学领域的研究前沿，不仅在基因表达、调控、遗传中表现出了重要作用，而且在肿瘤、免疫等许多疾病的发生和防治中也具有十分深远的影响。

围绕着再生医学展开的研究已经进行了很多年，然而对于不同的模式动物中的再生的分子机制却一直都不是很清楚。近年来发现，以前人们所忽略的表观遗传学调控可能在维持机体再生能力和再生中的组织重塑过程中，发挥了关键作用。在两栖动物的再生中，Shh基因的甲基化起到了一定调控作用。此外，在啮齿类动物的脊髓中，发现了叶酸诱导的再生中存在Gadd45a启动子上DNA甲基化水平的改变。此外，DNA甲基化还对组织特异性的基因表达是必需的。

在机体的发育过程中，基因和蛋白的表达谱曾被认为是描述细胞特化的主要标准，然而近几年来，强调的重点则转向了该过程中对应的表观遗传谱，也叫表观基因组。在配子发生和胚胎发育过程中发生了三个阶段的表观遗传学修饰。第一轮发生在原始生殖细胞中，此时印记基因被消除了。第二个阶段发生于成熟的配子中(即卵母细胞)，与表观修饰获得有关。第三个阶段在受精的过程中发生并且常常与在印记基因中甲基化的维持有关，而其他基因则逐渐丧失了他们的甲基化。

在细胞分化的过程中也发现了表观遗传学修饰的动态变化。一项研究也报道了在5-氮杂胞苷诱导的成脂肪分化中差异的甲基化区域( DMRs)的DNA甲基化的动态变化，在65种组织依赖的DMRs中有8个经历了甲基化，去甲基化等变化。最近很多对ESC分化的研究都采用表观修饰试剂如5-氮杂胞苷和TSA来增加分化效率。如5-氮杂胞苷和TSA的使用可以大大提升去分化ESC到心肌细胞的效率。此外，有报道尽管TSA没有提高星形胶质细胞的分化，但它辅助了树突的延长和具有正常电生理膜的神经元的产生。

表观遗传学的研究阐明了在特定的时间和空间中，调控基因选择性地表达特定基因的分子机制，这揭示了生命现象本质的核心问题。这种机制不仅通过控制特定基因的表达或沉默而调节了机体发育，而且还为细胞和机体对外界刺激作出适应性改变和应答提供了分子基础。因此表观遗传学调控贯穿整个生命周期，保证了机体正常发育的同时，还在成体阶段指导细胞和机体对外来刺激作出适应性的应答改变。因此，研究表观遗传学不仅有助于明确机体发育过程中的分子调控机制，而且还可以推动再生医学的研究，加快组织或器官再生的实现。表观遗传学研究已经成为生命科学中一个重要的研究领域，在基因表达调控，机体发育再生以及疾病防治方面有广泛的应用前景。