应用患者特异性的多能性干细胞来进行组织替代是再生医学的终极目标。由于人类iPS细胞理论上可以向任何一种细胞类型分化，并且可以作为无限产生细胞的源泉，作为组织工程的种子细胞应用到再生医学中就极为可能，是组织替代和晚期器官衰竭移植治疗的理想来源细胞。iPS细胞在体外及动物模型中已经表现出的发育潜能显示了它们应用于再生医学的前景。患者特异的iPS细胞也将对科学家在体外研究疾病、发现药物、毒性测验等多方面应用发挥作用。此外，不像人类ES细胞是源自舍弃的人类胚胎，人类iPS细胞在伦理学上是可接受的，也可以提供同源性细胞移植的潜力，而无需担心使用ES细胞治疗要考虑的单倍体配型和免疫抑制治疗问题。

尽管iPS细胞在再生医学中的应用还存在着很多的挑战，在今天通过重编程获取疾病特异和患者特异的iPS细胞已成为常见的工作。这些细胞为理解多种疾病的机制、实施体外药物筛选、评估治疗潜力、探讨基因修复和细胞替代治疗提供了独特的平台。目前，对于iPS细胞再生医学应用的报道正稳步增多，iPS细胞已被成功分化为神经元、心肌细胞和造血细胞等多种功能细胞。iPS细胞的发现和应用已开创了再生医学的新纪元(图10-1)。

由于iPS细胞系的成功建立，“disease in a dish”的概念得以实现。实际上，iPS细胞技术可以产生患者特异的细胞系，这种基于iPS细胞的疾病模型可以深化人们对于疾病发病机制的理解并且促进新药的发展，目前已有许多研究描述了在多种遗传性疾病的患者中建立iPS细胞(见前述)。最近几年，基于疾病特异的iPS细胞构建的数个遗传性疾病模型已被建立，证实iPS细胞能够在体外重建疾病表型。

长QT综合征是一种遗传性心脏病，具有12种亚型，往往由于钾离子通道基因 KCNQ1、 KCNH2，钠离子通道基因 SCN5A和钙离子通道基因 CACNA1C突变导致，以延长的QT间期型心律失常为特征，可以导致患者心力衰竭、昏厥和心源性猝死。长期以来，动物模型用于研究长QT综合征的病理生理特征，但不能完全模拟疾病。心肌细胞是十分独特的细胞类型，人类心肌细胞的体外来源也十分缺乏。研究表明，在长QT综合征患者成纤维细胞中建立的iPS细胞可以向心肌细胞分化，并表现延长的激活潜伏期，表现疾病的特征。

遗传性角化不良是一种端粒维持功能紊乱疾病，由X染色体相关的 DKC1基因突变引起，导致细胞的端粒缩短和早衰。iPS细胞的重编程过程伴随着 TERT基因的诱导性表达。研究表明，由患者成纤维细胞诱导来的iPS细胞在早期相比正常人的iPS细胞端粒短，但随着传代次数增加，部分细胞系出现端粒的延长， DKC1的表达也上调。但当这种iPS细胞再分化时，又将回复疾病表现。

还有很多的遗传性疾病模型已被建立: LEOPARD综合征具有酪氨酸磷酸酶基因 PTPN11突变，在患者中建立的iPS细胞向心肌细胞分化后，也可显示出肥大的特征性病变;儿茶酚胺敏感的多形性室性心动过速是另外一种已用人类iPS细胞研究的遗传疾病，iPS细胞分化的心肌细胞具有 SCN5A基因突变，可显示病变特征;从家族性自主神经功能异常患者周围神经元中建立的iPS细胞由于低表达 IKBKAP基因而显示出成神经分化和神经元前体细胞迁移障碍; Rett综合征患者发育神经元中建立的iPS细胞具有突触缺陷和钙离子信号异常;帕金森病患者中多巴胺能神经元诱导的iPS细胞携带 LRRK2基因突变，易受氧化应激损伤，由这种iPS细胞分化的神经元出现 SNCA位点变异导致α-突触核蛋白水平上升;脊髓性肌肉萎缩症患者的iPS细胞向运动神经元分化后出现进行性丧失;早衰症患者的iPS细胞分化的平滑肌细胞具有早衰倾向。

严格地讲，要证明这些模型能够完全模拟疾病是一件很复杂的事，需要招募足够数量的患者、建立多种iPS细胞系、并且能够高效地向受疾病影响的细胞类型分化。无论如何，iPS细胞已为发现疾病新的诊断标志和工具、确认新的药物靶点，以及筛选新的治疗药物提供了一个千载难逢的机遇。

研究神经退行性疾病的一种策略是建立模拟疾病起始和进展的实验性模型。理论上讲，疾病特异性和患者特异性的iPS细胞可以直接分化为任何特异的神经细胞类型。近几年，基于iPS细胞的神经退行性疾病模拟和再生医学治疗已经由数个研究组发起，并取得了一些里程碑式的成果。

研究证实，特发的帕金森病患者的成纤维细胞可被诱导为iPS细胞，由这种人类iPS细胞系获取的神经干细胞可以向功能性多巴胺能神经元分化，在时间和效率上均近似于ES细胞。科学家将iPS细胞定向诱导分化为多巴胺能神经元并植入大鼠大脑后，能够与鼠脑完成功能整合，并且改善6-羟基多巴胺缺陷大鼠帕金森病模型的存活和行为缺陷，进一步可以恢复中脑多巴胺神经元数目，重塑宿主纹状体。在这个模型中iPS细胞的成功植入和相关功能恢复是iPS细胞在神经退行性疾病中治疗价值的证据。

基底前脑胆碱能神经元对于大脑皮质和海马提供了兴奋来源，对于动物保持注意力、觉醒，和短、长期记忆等大脑高级功能是必需的。阿尔茨海默病患者伴随基底前脑胆碱能神经元的选择性丧失。最近，研究发现对于体内基底前脑发育重要的转录因子可以指导iPS细胞在体外向功能性基底前脑胆碱能神经元分化。

对于其他类型的神经退行性疾病，有研究从亨廷顿病年轻患者 HTT基因突变的皮肤成纤维细胞中建立了iPS细胞，由其分化产生的神经元可以改善疾病; iPS细胞也可从弗里德赖希共济失调患者的成纤维细胞中建立，其重编程过程伴随变异的 FXN等位基因扩增;肌萎缩性侧索硬化症患者的成纤维细胞 SOD1基因发生突变，将其诱导为iPS细胞的重编程已经成功，且这些iPS细胞可以进一步分化为运动神经和胶质细胞。

基于iPS细胞的神经退行性疾病治疗是一个可以在发育早期实施的极其令人兴奋的新治疗手段，但仍存在着很多的挑战。人类iPS细胞的神经向分化同质性已经较高，而且在体外已经形成了具有功能性突触连接的皮质神经元，但很多的工作仍需被进一步改善，比如神经元在体外培养中的成熟非常缓慢，可能需要几个月的时间。更好的评估神经元连接性、突触可塑性和功能神经冲动表型的方法也亟待产生。一些神经退行性疾病是非细胞病变，比如肌萎缩性侧索硬化症，其神经元的死亡是由炎症等细胞微环境释放的因子所驱动的。这对于iPS细胞的再生医学治疗有很大的影响，因为将iPS细胞分化的神经元植入一个糟糕的环境将会不可避免地导致它们的死亡。因此，植入神经胶质细胞去尝试改良微环境也十分重要。

心血管疾病是人类疾病和死亡的一大因素，一旦出现心肌梗死，几乎没有逆转修复损伤的办法。许多研究人员已经尝试使用成体干细胞，比如骨髓来源的干细胞，去重建心肌梗死后的心脏功能，虽取得了一些成就，但没有心肌再生的有力证据，而且心脏的功能性改善也是多变的、一过性的，其治疗效果很可能继发于干细胞对于周围环境的作用，比如调节炎性反应、减少心肌凋亡、提高受损区域的血管化等。理想状况下，需要一种在移植后有能力形成心肌细胞、平滑肌细胞和上皮细胞的多能性干细胞应用于再生医学治疗中，并且与受体组织整合，形成具有电机械整体功能的心肌组织。

人类iPS细胞的研究进展对于心血管的再生是令人兴奋的。迄今，数个研究团队揭示小鼠iPS细胞与ES细胞的心血管发育途径类似，可以向心脏中主要的三种细胞类型分化，而这种向心血管细胞分化的能力在人类iPS细胞中也具备。由不使用原癌重编程因子c-Myc产生的iPS细胞分化而来的心肌细胞进一步将iPS细胞的治疗应用潜力推向现实。不使用c-Myc的iPS细胞系令人惊异地表现出了更高效的心肌分化能力和整合到受体心脏组织的能力，在体外培养中，可以表现有力而持续的搏动。

最近，科学家将iPS细胞源性的心肌细胞移植到动物的心肌梗死模型中，改善了左心室功能。iPS细胞治疗后也重建了心脏缺血后的收缩能力、左心室室壁薄和电稳定性，并且能够原位再生心肌、平滑肌和上皮组织。尽管结果令人振奋，将这些结果应用到人体中依然需要非常有效的纯化手段来排除未分化的iPS细胞，从而避免畸胎瘤的产生。分化手段也需要优化，目前产生的心肌细胞异质性还比较高，许多由iPS细胞分化而来的细胞类型都更类似于新生儿细胞而非成体细胞，而真正改善疾病需要成体细胞。

揭示iPS细胞再生医学治疗潜力的首例研究是Hanna等于2007年完成的。他们使用了一种“人化的”小鼠的镰状细胞贫血模型。在这个模型中，小鼠的α-珠蛋白基因被人类α-珠蛋白基因所替代，小鼠的β-珠蛋白被人类的A ^γ和β ^S镰状珠蛋白基因所替代。小鼠的iPS细胞源自成年的贫血雄性小鼠，他们使用同源重组的办法修复了这种遗传疾病iPS细胞的基因缺陷，在体外使其分化为造血前体细胞后，重新注入人化的变异小鼠中。干细胞移植治疗之后，镰状细胞贫血的功能缺陷被纠正，出现显著的红细胞、血红蛋白水平上升，挽救了疾病表型。科学家目前正在努力借助物种特异的iPS细胞研发大动物疾病模型，在猪等动物身上检测iPS细胞及其衍生细胞的再生性治疗效果。

尽管这种治疗效果是显著的，使用反转录病毒HoxB4诱导的iPS细胞产生的造血前体细胞是一个潜在的威胁，还需进一步探索是否非病毒依赖的诱导方法可以实现治疗效果。更重要的是，一种具备长期多向分化能力的真实的造血干细胞，依然需要从人类iPS细胞中建立。

研究证实，正常的iPS细胞被注入无法形成胰腺的 PDX1突变小鼠的囊胚中，可导致具备完全iPS细胞构成胰腺的嵌合鼠的形成。这种小鼠的成熟胰岛β细胞被收集后，移入链脲佐菌素诱导的糖尿病同源小鼠中，可以恢复它们的血糖调节能力，在大鼠中的实验也已成功。

尽管这种嵌合体技术在人类iPS细胞的应用过程中是否会遇到伦理学和技术问题还不得而知，是否会激活内源性原癌基因也未知，这种产生iPS细胞分化的功能性成熟组织的方法可能会为再生医学提供一个新的思路。

一些研究团队最近报道，iPS细胞可被诱导分化为视网膜细胞，在体外可以显示一些幼稚的光感受器细胞的特性，植入正常小鼠视网膜中后，可以与合适的细胞层建立联系，且视网膜向分化的效率在不同的iPS细胞系之间不同。

iPS细胞在视网膜再生中的应用还需进一步研究证实。具体内容请参考相关章节。