组织再生是一个非常复杂的过程。不同组织的再生过程截然不同，即使同一组织，在其再生过程的不同阶段，参与再生的细胞、细胞因子及ECM蛋白的类型也不尽相同。因此，在组织再生过程中，需要对细胞的行为进行严格的调控。

存在于ECM中的各类分子及其相互作用，决定了ECM独特的形貌特征和其对细胞形态的影响。来源于不同组织的ECM在其组成分子的种类及含量上大有不同，即便是来源于同一组织的ECM，在组织发育的不同阶段其组成也不尽相同。例如，肾小球的基底膜与皮肤的基底膜中胶原和层粘连蛋白的类型和比例均不相同。同时，在发育的不同时期，两种基底膜中层粘连蛋白的亚型也随组织的成熟不断变化。在组织发育及再生过程中，ECM可通过周围细胞对其组分的合成和降解不断得到重塑，该过程尤其在组织发育、创伤修复及对传染性病原体的应答过程中最为活跃。ECM重塑可由受体介导，如整合素受体( integrin receptor)、层粘连蛋白受体( laminin receptor)和蛋白聚糖受体( syndecan receptor)等;或由修饰蛋白介导，如基质金属蛋白酶( matrix metalloproteinases，MMPs)家族等(表4-4)。

下文将以皮肤、心脏的再生为例，阐述细胞与ECM相互作用调控机体再生中的作用。

损伤修复的过程可以分为三个阶段，即炎症阶段、增殖阶段和重建阶段。这三个阶段是相互联系相互重叠的过程。因损伤的部位、性质、范围以及是否伴有感染而有所不同，但大体上来说，损伤修复的过程中均需要ECM的调控作用。

哺乳动物皮肤的解剖结构从外到内可分为三部分:表皮、真皮和皮下组织。其中表皮的ECM是一种基底膜，而真皮ECM中包含胶原纤维及其相关蛋白。因此，表皮和真皮内的ECM成分具有相当大的异质性。这种异质性的意义在于不仅有利于不同类型细胞的黏附，同时也可对表皮干细胞的一系列自发或非自发的再生过程进行调控。在皮肤中，细胞与ECM的相互作用可影响皮肤稳态的平衡、组织衰老、创面愈合、疾病发生等病理生理过程。这种交互作用是调控血栓形成、炎症发生、肉芽组织形成及重塑等过程的关键因素。

皮肤创伤的愈合过程，需要来自表皮、真皮和骨髓的细胞与ECM间的相互作用进行调控，其中整合素在这些相互作用中发挥重要的信号转导作用。在体内，表皮中整合素β1的缺失可导致严重的伤口愈合缺陷，并使炎症反应更加严重。有研究表明，在缺少与ECM间的应答或细胞表面整合素受体表达降低时，可导致表皮干细胞发生分化，而激活整合素的β ₁亚基则可抑制这一过程。在对体外培养的人表皮细胞的研究中已经发现，整合素β ₁亚基下游的ERK MAPK信号通路在抑制表皮干细胞分化的过程中具有重要作用。此外，在表皮细胞中特异性敲除α3型整合素亚基时，伤口的愈合过程也无法顺利进行，这可能是由于细胞无法上调Smad7，从而使TGF-β1信号通路被激活，进而会抑制细胞对ECM的合成。

在创面修复早期阶段，常表现为创面充血、浆液渗出、白细胞游出及局部红肿等炎症症状。在早期炎症过程中，激活的肥大细胞( mast cells)会释放血管舒张素和其他趋化因子，引发多形核白细胞( polymorphonucleocytes)向伤口部位迁移。此时，凝血反应中析出的纤维蛋白-纤维粘连蛋白网为白细胞和角质形成细胞的迁移提供了一个临时的接触位点。通过整合素受体的应答，这些白细胞通过与ECM分子相互作用，促进细胞的黏附、迁移和炎性因子的表达。随后，伤口处可形成新生结缔组织(即肉芽组织)，并引导表皮角质形成细胞( keratinocytes)向肉芽组织表面迁移，参与表皮的再生。随着创面的愈合，在创伤部位的巨噬细胞和成纤维细胞可产生大量的纤维粘连蛋白，从而促进肉芽组织的形成。这些纤维粘连蛋白同时可作为血管内皮细胞向创面迁移的支持物，协助新形成的肉芽组织产生新生血管。与此同时，真皮层中的成纤维细胞被激活，导致α-平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin，α-SMA)表达，发挥机械牵拉作用引起伤口收缩，从而进一步帮助伤口的修复。

在经过了创面的早期反应阶段之后，皮肤的再生将进入第二个阶段，即细胞增殖阶段。细胞增殖阶段主要表现为角质形成细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞的迁移增殖分化，达到再上皮化，形成肉芽组织，从而使创面愈合。由于在修复的早期阶段，上皮细胞之间的连接并不十分紧密，与基底膜部分的结合也不那么紧密。在上皮细胞迁移的过程中，纤维粘连蛋白的表达具有一定的指导作用。最先形成的基底膜ECM由纤维蛋白、纤维粘连蛋白以及Ⅴ型胶原蛋白组成，这些细胞外基质成分可促进角质形成细胞和成肌细胞发生进一步的迁移。但这一过程形成的上皮结构仅能达到正常上皮的部分厚度，附属结构仍处于缺损状态。

因此，正常皮肤的重塑过程还离不开其他细胞及ECM的参与。首先，完成迁移的内皮细胞可通过血管的形成，加强损伤部位氧气及营养成分的运输，而且还分泌一系列的生物活性物质，促进创面的修复过程。其次，在损伤修复过程中，巨噬细胞释放的一些可溶性的因子，也对血管形成具有促进作用。另外，巨噬细胞分泌的细胞因子还可指导成纤维细胞向损伤位点的移行。成纤维细胞的迁移过程与上皮细胞迁移的过程相似，也是在纤维粘连蛋白构成的基质层上进行滚动而迁移，而最终将由纤维粘连蛋白构成的ECM覆盖。纤维粘连蛋白不仅促进了成纤维细胞的移行，而且也为胶原纤维提供了骨架结构，以介导创面的收缩。在深达真皮的皮肤损伤中，创面的收缩是皮肤再生过程中一个重要的环节，由于损伤位点在修复过程中存在着收缩现象，最多可使损伤位点的面积缩小40%。相反，较浅的皮肤损伤位点，由于损伤位点还有部分干细胞的残留，在修复过程中还能重新上皮化，因而其收缩的程度则远远不及深层皮肤的损伤。

创伤愈合的最后一个阶段是皮肤结构的成熟和重塑期，这一阶段需经历相当长的时间。在此过程中，包括一系列ECM蛋白的沉积和之后的一系列重新分布与调整，皮肤中的一些生物大分子，如纤维粘连蛋白、透明质酸、蛋白聚糖、胶原蛋白等进行沉积，以形成骨架结构，便于其他细胞的迁移。这一动态过程包括:胶原纤维交联程度增加和胶原强度的增加;胶原酶或其他蛋白酶降解多余的胶原纤维;胶原排列由杂乱无章趋向于皮肤平面呈平行的水平排列;Ⅲ型胶原减少，被Ⅰ型胶原替代;过度增生的毛细血管网消退，恢复至正常真皮中以小动脉和小静脉为主的格局;细胞外基质中氨基多糖和水分含量减少等过程。

近年来对啮齿类动物和人类心脏疾病的研究中发现，心脏并不完全是一个终末分化的器官，而是在一定程度上具有损伤后的再生能力。如同皮肤和骨骼的创伤修复，心肌细胞死亡继发炎症和组织修复过程亦具有重要的病理生理学意义，清除坏死组织、修补缺损，并在一定程度上维持心脏功能。但是心脏损伤后的组织修复又具有特殊性:首先由于心肌细胞的自身分化能力有限，心肌梗死后的组织修复过程始终伴随着心肌成纤维细胞的增殖和ECM分泌的增加，其结局几乎没有例外的与局灶性纤维化有关。其次，不同范围的心脏损伤，其结局也有很大差异，心肌大面积损伤后，由于心室壁出现不均一性运动，使心室在心腔内压力作用下出现形态学改变，损伤区被拉伸并变薄，其直接后果是心室的扩张，由此触发心腔内压力改变，残存心肌必须以更强的收缩来代偿每搏输出量的降低，并通过Starling机制，以增加心室舒张末期容积为代价，维持心输出量。由此可见，心脏是一个“无法制动和减压”的器官，这是心脏损伤后组织修复的最突出特点。

然而，心肌细胞仅占成年哺乳动物心脏的细胞数量的三分之一。作为非心肌细胞中数量最多的成纤维细胞，可分泌ECM蛋白并构成复杂的分子网络为心肌细胞提供锚定位点。心室ECM网络的主要组成部分是位于骨架蛋白之间的Ⅰ型和Ⅲ型胶原，其中Ⅰ型蛋白主要存在于健康的心肌中，而Ⅲ型胶原则是在心脏受损后产生。此外，ECM蛋白的排列方式在心脏受损后也会发生改变。在健康的心肌中，ECM纤维沿着心肌细胞纵向排列，并与心肌细胞存在少量的相互交联;而在发生病变的心肌中，由于ECM与心肌细胞的交联增多，造成改变ECM力学性能改变。这一现象从一定程度上说明了ECM的成分和刚度可影响心脏内源和外源祖细胞分化及功能的变化。

以参与心脏再生的主要外源干细胞-骨髓间充质干细胞( BMSCs)为例，在较软的基质上培养的骨髓间充质干细胞，倾向于向神经细胞分化;而刚性基质则有利于骨髓间充质干细胞的成骨分化;刚度与肌肉组织接近的基质则可促进骨髓间充质干细胞的成肌分化。体内实验也发现了类似的结果:将骨髓间充质干细胞移植于小鼠的心肌梗死瘢痕处的刚性微环境时，可发生明显的成骨分化。研究发现，心脏受损后心肌硬化似乎有利于体外骨髓单个核细胞向内皮细胞谱系的分化。此外，心脏ECM的刚度对骨髓间充质干细胞在基质中的迁移也有影响。如果将骨髓间充质干细胞培养于具有刚度梯度的基质上时，这些细胞倾向于向高刚度的基质处迁移，同时这些细胞的成肌分化能力也会受到不同刚度基质的影响。由此可见，心脏损伤后组织修复过程中，ECM的重塑和干细胞再生过程是相互交织，互相影响的。未来对于心脏细胞与正常或病理状态下ECM的相互作用的研究，可以加深我们对心脏病理生理学的认识，从而使提高心脏的再生能力成为可能。