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病例11 头晕、记忆力减退1个月
【病例资料】
患者，男性，68岁。因“头晕、记忆力减退1个月”于2004年10月25日收入院。
现病史：患者1个月前出现头晕，伴走路向右偏，无视物旋转，无复视，无肢体力弱，同时伴有记忆力下降及性格改变，反复问同一个问题，担心门没有锁好，怕丢东西。脾气烦躁，反应慢，做事能力明显降低，智能无明显降低，来北京医院神经内科门诊。查体：神志清晰、言语流利，无偏盲，无眼球震颤，余脑神经检查正常，四肢肌力5级，双上肢肌张力略低，腱反射对称，病理征阴性，无深浅感觉障碍，指鼻、跟膝胫试验准稳，步基略宽。2004年10月9日简易精神状态（MMSE）检查30分，10月19日头颅MRI未见梗死灶及出血，DWI可见皮质弥漫性病灶。予对症治疗后症状无明显改善，且出现讲话条理性差，记忆力明显下降，为进一步诊治收入院。
既往史：高血压病史20年，房颤史3年。反复十二指肠溃疡穿孔于1966年行修补术，1970年行胃大部切除术。
家族史：否认有遗传病家族史及类似病史。
入院查体：生命体征平稳，神志清晰，言语流利。定向力、计算力未见明确异常，近记忆力略差。脑神经未见异常，四肢肌力、肌张力正常，腱反射对称，病理征（−）。双下肢髋关节以下音叉震动觉、位置觉减退，右下肢较明显。双下肢袜套样感觉减退。Romberg征可疑阳性。
辅助检查：2004年10月19日头颅MRI：双侧额、顶、枕叶皮质区异常信号，T2WI呈稍高信号，DWI上呈高信号（图11-1）。
图11-1 2004年10月19日头颅MRI：（A）T2WI显示额、枕叶沿皮质分布的异常稍高信号影；（B）DWI显示高信号影（花边征）
2004年10月19日脑电图：基本波率为中电压9c/s活动，波形稍欠整齐，调节好，有少量低电压快活动以及少量散在低电压6～7c/s活动，两侧对称，偶见中电压12c/s尖波，于双侧中央部单个出现。平均波幅30µV，两侧基本对称。结论：轻度异常。
【入院诊断】
脑皮质弥漫性病变原因待查
Creutzfeldt-Jakob病（CJD）待除外
【入院后辅助检查】
血维生素B 12浓度120.8pg/ml（240～900pg/ml），感染三项阴性，血氨正常。
2004年10月28日头SPECT：双侧额叶及右侧部分颞叶血流灌注减低；双侧额叶（以右侧为主）、右侧颞叶、右侧顶叶、右侧枕叶糖代谢减低。
【蒋景文教授初次查房】（2004年10月29日）
补充病史，走路有脚踩棉花感。查体：神志清晰，反应略慢，近期记忆略减退，复述正常，眼球各方向运动灵活，无复视及眼球震颤，鼻唇沟对称，伸舌居中。四肢肌力5级，肌张力正常，腱反射对称，病理征未引出。双下肢震动觉减退。
定位诊断：反应略慢，近记忆力减退，考虑皮质受累；双脚踩棉花感，双下肢音叉震动觉减退，考虑脊髓后索受累。
定性诊断：有以下几种可能：
1．脊髓亚急性联合变性，患者有胃大部切除术病史，走路脚踩棉花感，双下肢音叉震动觉减退，考虑有该病的可能，血维生素B 12浓度明显低于正常，可予补充维生素B 12治疗，如为该病，补充维生素B 12治疗后步态障碍及认知功能可有好转。
2．患者有亚急性认知功能障碍，记忆力下降，应排除代谢性脑病的可能性，需查血甲状腺功能全套，以除外桥本脑病的可能。
3．老年患者，亚急性起病，还需除外副肿瘤综合征及其他原因导致的认知障碍，进一步完善相关检查。
4．患者有认知功能减退，头颅MRI示双侧额、顶、枕叶异常信号，任何快速进展的认知障碍伴广泛皮质病变，均需警惕CJD。建议行腰穿检查，查血14-3-3蛋白，同时定期复查脑电图。如为CJD，腰椎穿刺针需特殊处理，可用5%次氯酸钠浸泡1小时，也可高温132℃ 1小时灭活致病朊蛋白。应密切观察病情变化。
【进一步诊治】
甲状腺功能全套正常，血多项肿瘤标志物均正常。胸腹部CT未见异常。
2004年11月1日腰穿，脑脊液（CSF）压力正常，无色透明，常规、生化正常。CSF抗Hu、Ri、Yo抗体均阴性，14-3-3蛋白阴性。血和CSF病毒抗体（巨细胞病毒、风疹病毒、EB病毒、单纯疱疹病毒、腺病毒和柯萨奇病毒）均为阴性。
大剂量补充维生素B 12治疗后症状无改善，遂停用。认知障碍逐渐加重，言语逐渐减少，反应迟钝。11月12日查体：反应迟钝，计算力下降，回答问题较前缓慢，双手指鼻欠准稳，左侧明显，双侧病理征阳性。11月15日患者反应迟钝，理解力减退，记忆力差，只能正确回答自己的姓名，情绪反应大，不能配合查体。11月19日MMSE仅为1分（表11-1）。11 月23日患者无自主言语，自主动作明显减少。2004年11月30日查体：卧床，无自主动作，反应迟钝，不能回答问题，四肢肌张力增高，强刺激后有全身抖动，双侧病理征阳性。同日行头颅MRI检查，异常信号范围较前增大（图11-2）。12月6日出现双上肢不自主颤动，12 月19日出现反复出现肌阵挛。
表11-1 入院前后认知检查结果
注：MQ：临床记忆量表（81～89为中下）；MMSE：简易精神状态检查；ADL：日常生活能力量表
图11-2 2004年11月30日头颅MRI：（A）T2WI显示沿皮质分布的异常高信号影范围较前明显增大，同时累及基底节区灰质核团（尾状核和豆状核），（B）DWI显示上述改变呈高信号影
【脑电图动态变化】
2004年11月4日常规EEG：基本波率为中电压8c/s活动，波形不整齐，调节稍差，有少量低电压快活动以及中量散在、阵发中-高电压3～5c/s慢活动，两侧对称，未见尖波。平均波幅30µV，两侧基本对称。与10月19日EEG比较，α活动少于前次，慢活动明显增多。结论：轻-中度异常。
11月19日常规EEG：基本波率为低-中电压8c/s活动，波形稍欠整齐，调节欠佳，全部导联混有中电压4～7c/s慢活动，两侧对称，未见尖波、棘波。全部导联显示中度节律失调。结论：广泛中度异常。
11月26日动态脑电图：由低-中电压8c/s活动，波形不整齐，调节不好，有少量低电压快活动以及多量散在中-高电压1.5～2.5c/s慢活动，两侧对称，可见中-高电压14～16c/s棘波，8c/s尖波，双侧出现，以额颞部为多。有中-高波幅1.5～3c/s三相波于全导联出现。平均波幅15µV，两侧基本对称。夜间为Ⅰ～Ⅲ期睡眠波形，分期基本清楚，有三相波及中等波幅8c/s尖波存在。结论：不正常动态脑电图。
【蒋景文教授再次查房】（2004年12月24日）
补充维生素B 12后症状仍进行性加重，可以排除亚急性联合变性。甲状腺功能正常，可排除桥本脑病。各项检查均未发现肿瘤，不支持副肿瘤综合征。快速进展的认知障碍，伴肌阵挛、锥体外系体征，脑电图逐渐恶化至出现大量慢活动、三相波、高度怀疑CJD。必要时可行脑活检以明确诊断。CJD多散发，为朊蛋白病，如无感染来源，则可能为基因变异。
【病情转归】
此后患者完全卧床，呈重度痴呆状态，对外界刺激无反应，四肢肌张力增高，肌萎缩，双侧病理征阳性。肌阵挛发作逐渐减少。2005年3月30日血压降低至90/60mmHg，给予对症治疗。2005年4月5日患者呼吸、心跳停止，临床死亡。自发病至死亡，总病程6个月余。
【最终诊断】
克-雅病（Creutzfeldt-Jakob disease，CJD）
【讨论】
Creutzfeldt-Jakob病（CJD），又称克-雅病，是人类最常见的朊蛋白病，主要累及皮质、基底节和脊髓，又称皮质-纹状体-脊髓变性。本病由Creutzfeldt于1920年首次报道，Jakob 于1921—1923年先后报道5例类似病例，Spielmayer于1923年命名本病为Creutzfeldt-Jakob病。患者多为中老年人，平均发病年龄60岁，临床表现为进行性痴呆、肌阵挛或锥体外系损害，数月至1年左右死亡。
Prusiner等研究发现，CJD是由一种既具有传染性又缺乏核酸的非病毒性致病因子抗蛋白酶的朊蛋白（prion protein，PrP）导致。特殊的变异的具有传染性的蛋白质PrP有两种异构体：①PrP c存在于正常细胞内，是一种单基因编码糖蛋白，由253个氨基酸组成，位于人类20号染色体短臂，可译框架由一个外显子组成，在N末端附近富有脯氨酸和甘氨酸短肽有5次反复。正常神经细胞表面也存在朊蛋白PrP c，分子量为30～33kD，空间构象主要为α螺旋结构，蛋白酶K可以溶解。PrP c是细胞内膜结合蛋白，可能参与神经细胞内游离钙浓度的调节，并在神经元与胶质细胞的信息传递中发挥作用。②PrP sc与PrP c不同，其分子量为27～30kD，空间构象40%为β层状折叠。PrP sc可促进PrP c转化为PrP sc，在人体内PrP增殖可能是一个PrP c分子与一个PrP sc分子结合，形成二聚体，此二聚体会转化成两个PrP sc分子，此后依此呈指数增殖。PrP sc数次集结形成直径为10～20nm、长100～200nm的物质，不能被蛋白酶K消化，大量沉积于脑内，可破坏中枢神经系统，导致大脑广泛神经细胞凋亡、脱失，形成海绵状脑病。
散发性CJD根据朊蛋白基因PRNP密码子129解码所得蛋氨酸与缬氨酸情况可分为6个亚型：MM1、MM2、MV1、MV2、VV1及VV2。以MM1及MV2最为常见。MM1病程最短，平均3个月；MM2最长可达17个月。散发性CJD传播方式不清，可能是体细胞变异的结果。医源性CJD是PrP sc污染的组织或器械通过脑深部电极检查、颅脑手术、角膜、硬脑膜移植等而传递感染，经过长达数年至数十年复制发病。变异型CJD患者经脑组织动物传染试验证实，与疯牛病有相似种系特异性。自1996年英国政府正式承认疯牛病可传染人类后，英国有较多变异型CJD的报道。多数CJD患者为散发性，无遗传性，无PrP基因突变，PrP sc沿突触结构广泛沉积于大脑皮质，称为野生型CJD。家族性CJD占5%～15%，发病年龄早于散发性CJD，均伴有PrP基因突变。
大体病理可见脑呈海绵状变性，皮质、基底节和脊髓萎缩；显微镜下可见神经元丢失、星形胶质细胞增生，海绵样变性，即细胞胞质中空泡形成，感染脑组织内可发现异常PrP淀粉样斑块，无炎症反应。变异型CJD的病理改变为海绵状变性，以丘脑最为明显。
本病发病年龄为45～78岁，平均58岁，男女均可患病。变异型CJD发病年龄较经典型年轻，平均26岁。多隐袭起病，缓慢进行性发展，临床表现为进行性痴呆、锥体束和锥体外系受累的体征及脊髓前角损害引起的肌萎缩。临床可分为3期。初期常表现为乏力、易疲劳、注意力不集中、失眠、抑郁和记忆力减退等，有时伴有头痛、眩晕、视力模糊或共济失调等症状。中期也称为痴呆-肌阵挛期。主要表现为记忆力障碍和进行性痴呆，病情进展迅速。患者外出找不到家，人格改变、痴呆，可伴失语、失认、偏瘫、皮质盲、肌张力增高、腱反射亢进，病理征阳性，共济失调，肌萎缩、肌阵挛等。晚期可出现尿失禁、无动性缄默、昏迷或去皮质强直状态。本例患者病程约6个月，其中早期表现维持约2个月，中晚期表现各持续约2个月。
CJD患者血常规及脑脊液常规检查多数正常，约75%患者脑脊液中14-3-3蛋白阳性。但脑脊液14-3-3蛋白阳性也可见于急性脑梗死、病毒性脑炎、CO中毒和副肿瘤综合征等，需注意鉴别。脑电图改变是临床诊断CJD的重要依据。疾病早期脑电图为广泛非特异性慢波，之后出现弥漫性慢波，脑部出现特异性周期性同步放电（periodic synchronous discharge，PSD），表现为各导联间歇性或同步性出现中至高波幅，频率为1～2Hz的三相波或棘慢波，晚期患者PSD消失。
头颅MRI常规序列T1WI、T2WI对CJD诊断的敏感性低。近几年发现，DWI对于CJD的诊断有很高的敏感性和特异性，FLAIR敏感性稍低。早期CJD患者可在DWI上出现皮质和（或）基底节区进行性高信号，对CJD的早期诊断有较大价值，皮质信号被称为“花边征”，敏感性及特异性可达85%。在疾病晚期，DWI异常高信号可消失。当CJD临床诊断困难时，可行基因检查或脑活检，病理可发现海绵状变性。
CJD的诊断采用以下标准：①在2年内发生的进行性痴呆；②肌阵挛、视力障碍、小脑症状、无动性缄默4项中具备2项；③脑电图周期性同步放电，或14-3-3蛋白阳性。④MRI尾状核、壳核或至少两个皮质区（颞、顶、枕叶）DWI或FLAIR序列高信号。具备①及②中的2个以上3项可诊断为可能CJD。以下情况可考虑诊断很可能CJD：具备①及②和③中两个症状，或①及②和④中两个症状，或可能CJD加脑脊液14-3-3蛋白阳性。确诊CJD需病理学确认。本例患者符合很可能CJD的诊断标准。
CJD目前为不可治性疾病。故需注意鉴别诊断。精神症状、智力障碍需与精神疾病、阿尔茨海默病相鉴别。锥体外系体征，需注意与帕金森病、肝豆状核变性、橄榄-脑桥-小脑变性、遗传性进行性舞蹈症相鉴别。这些疾病中没有脑电图中典型的周期性三相波、也无肌阵挛，头颅MRI-DWI像无“花边征”。
本病无有效治疗方法，临床仅对症处理。一经确诊，首先进行隔离，并对患者使用过的生活用品和医疗用品进行销毁。CJD患者死亡率达100%，大多数在发病1年内死亡，平均存活时间6个月。
（李淑华）
参考文献
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