第一篇　总　论

1832年，托马斯•霍奇金发表了题为“On some morbid appearances of the adsorbent glands and spleen”的文章，描述了7例淋巴结和脾大患者。首次认识到这种肿瘤，后来命名为霍奇金病。30多年后，Samuel Wilks根据另外15例病例，发表了题为“淋巴结和脾大病例（或称为霍奇金病）及其评论”的文章。在这篇文章里，这种疾病以托马斯•霍奇金命名。后来由于认识到HRS细胞起源于淋巴细胞（绝大多数是B细胞），2001年，世界卫生组织淋巴瘤分型体系将“霍奇金病”更名为“霍奇金淋巴瘤”。在2008年发表的最新版世界卫生组织淋巴瘤分型中继续延用“霍奇金淋巴瘤”这一名称。因此目前统一采用霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）这一术语。

霍奇金淋巴瘤（HL）是累及淋巴结和淋巴系统的恶性肿瘤，也是年轻人最常见的恶性肿瘤。每年霍奇金淋巴瘤的发病率占所有恶性肿瘤发病率的1%，在恶性淋巴瘤中占18%，远低于非霍奇金淋巴瘤。北美和欧洲每年霍奇金淋巴瘤的新病例约为20 000例。在过去的20年里，霍奇金淋巴瘤的年龄调整发病率以每年0.9%的速度缓慢降低。目前的霍奇金淋巴瘤年龄调整发病率为2.7/10万，年龄调整死亡率为0.5/10万。在美国，每年大约有超过8000名新发的霍奇金淋巴瘤，同时又有1000多名患者因该病而去世。在北美，霍奇金淋巴瘤的终生累积发病率约为1/300～1/250。霍奇金淋巴瘤的发病率从儿童期的很低水平逐渐升高至成人早期的平台期，随后保持稳定。在西方国家，小于15岁的患者占霍奇金淋巴瘤的5%，70岁以上患者也占5%。然而，在印度次大陆，霍奇金淋巴瘤患者的年龄分布明显移向儿童。在北美及欧洲，霍奇金淋巴瘤的发病年龄有两个高峰，第一个高峰是15～30岁，病理类型主要是结节硬化型为主；第二个高峰是大于55岁。而在许多第三世界国家，霍奇金淋巴瘤发病年龄主要为第二个高峰。在儿童患者中，约85%发生于男孩；在成人患者中，女性稍占优势，女性患者中以结节硬化型多见，而男性患者则以其他病理类型更为多见。在全球范围内，霍奇金淋巴瘤的发病率并不一致，以美国、加拿大、瑞士和北欧发病率最高，其次为南欧和东欧，发病率最低为东亚。另一项来自美国加州的研究观察了霍奇金淋巴瘤在美国不同人种间的发病率差异，结果显示白人发病率最高，其次分别依次为非裔和西班牙裔美国人，亚裔发病率最低。这一结果与美国国立癌症研究所的监察、流行病学和最终结果（SEER）提供的数据结果一致。这种发病率上的地域差异或人种差异的原因未明，可能与不同年龄或不同基因型患者存在EB病毒（EBV）的感染差异有关，或者霍奇金淋巴瘤的易感性存在内源性的遗传差异。另外，较高社会经济阶层的发病率也可能较高。

霍奇金淋巴瘤具有以下共同的特征：①通常发生于淋巴结，特别好发于颈部淋巴结；②多见于年轻人；③在组织学中，霍奇金淋巴瘤由少数散在体积大的单核（Hodgkin，H）细胞和多核里斯（Reed-Sternberg，RS）细胞（统称为HRS细胞）及其周围大量非肿瘤性的反应性细胞组成；④肿瘤细胞常常被T细胞围绕形成花环样图案。霍奇金淋巴瘤占所有淋巴瘤的10%左右。其绝对发病率近年来未发生明显变化，不同于发病率一直稳步上升的非霍奇金淋巴瘤。过去20年的生物学和临床研究表明，霍奇金淋巴瘤是由两种独立疾病组成，即结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤（nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma，NLPHL）和经典型霍奇金淋巴瘤（classical Hodgkin lymphoma，CHL）。这两种霍奇金淋巴瘤在临床特点、生物学行为、形态学、免疫表型、免疫球蛋白转录以及背景中反应性细胞的组成均有不同。经典型霍奇金淋巴瘤可分为4个亚型：结节硬化型（nodular sclerosis Hodgkin lymphoma，NSHL）、淋巴细胞为主型（lymphocytic predominance Hodgkin lymphoma，LPHL）、混合细胞型（mixed-cellularity Hodgkin lymphoma，MCHL）和淋巴细胞削减型（lymphocyte depleted Hodgkin lymphoma，LDHL）。这4个亚型在发病部位、临床特点、生长方式、纤维化、背景反应性细胞的组成、瘤细胞的数量和非典型程度以及与EBV的感染频度也有所不同，但肿瘤细胞的免疫表型是相同的。

在过去几十年里，随着化学治疗和放射治疗不断更新的技术和进展，霍奇金淋巴瘤患者的生存状况明显提高。以ABVD方案为代表的化疗方案可取得60%～70%的长期无失败生存率；以提高剂量的BEACOPP方案在德国用于晚期霍奇金淋巴瘤。2000年至2003年的基于人群的霍奇金淋巴瘤数据库发现，霍奇金淋巴瘤全部患者的死亡率为0.4/10万（男性）和0.3/10万（女性），5年相对生存率约85%，而大于65岁老年患者的死亡率分别为2.1/10万（男性）和1.4/10万（女性），5年相对生存率约53%。因此，对于老年霍奇金淋巴瘤患者，目前的治疗疗效并不满意。目前，人们对于老年霍奇金淋巴瘤患者预后较差的机制尚未清楚。已有的研究发现，老年患者初诊时贫血、血沉升高、晚期和B症状的发生率较高，提示霍奇金淋巴瘤存在与年龄相关的疾病差异，以及疾病复发时临床转归也较差。

霍奇金淋巴瘤的发病原因至今尚不明确，可能与多方面的因素相关，如遗传因素、病毒感染等。HL患者的同性别兄弟姐妹患HL的风险比其非同性别兄弟姐妹高10倍。有报道曾提出，病毒如EBV、HIV的感染可能也是HL的一个致病因素。此外，吸烟可能也与HL的发病相关。

EB病毒是一种嗜B淋巴细胞的疱疹病毒。约90%的人类在成人早期已获得EB病毒感染。在发展中国家，EB病毒感染常发生于儿童期；但在发达国家，EB病毒感染常延迟发生于十几岁的青少年，并且在这一时期，约30%的新病例与感染性单核细胞综合征病史有关。存在感染性单核细胞综合征病史的人群随后发生霍奇金淋巴瘤的概率达3倍。霍奇金淋巴瘤患者针对病毒壳抗原的抗体水平高于对照组，并且这种抗体在肿瘤发生前许多年就存在升高。原位杂交研究还显示，约50%霍奇金淋巴瘤患者的Reed-Sternberg细胞含有EB病毒编码的小RNA（EBER），并且EB病毒在这些患者的所有Reed-Sternberg细胞内均呈阳性。EB病毒基因组在Reed-Sternberg细胞内扩增达50倍以上。在某些人群中，几乎所有霍奇金淋巴瘤患者均为EB病毒阳性；EB病毒潜伏期蛋白（例如EBNA-1、LMP-1和LMP-2）在高加索人群经典型霍奇金淋巴瘤的表达率为40%～50%，在儿童患者和老年患者可达60%～80%，尤其是混合细胞型更为常见。但发达国家最高可达50%的霍奇金淋巴瘤患者Reed-Sternberg细胞内不存在EB病毒的感染。因此，尽管EB病毒可能对霍奇金淋巴瘤的发生发展起重要作用，但它的作用并不是直接性的，也不是普遍性的。

霍奇金淋巴瘤患者发生HIV感染的机会比正常人群高7倍，并且这些患者几乎均存在EB病毒的感染。人疱疹病毒6（HHV-6）是霍奇金淋巴瘤的可能病因之一，但仍存在争议。

人类认识到遗传学改变是霍奇金淋巴瘤的病因之一来源于一些研究显示，与双卵双生相比，单卵双生者患霍奇金淋巴瘤的机率高100倍以上。霍奇金淋巴瘤患者的一级亲属也患上霍奇金淋巴瘤的风险增高了5倍。霍奇金淋巴瘤的细胞遗传学异常通常仅限于R-S细胞，表现为以下3种形式：①染色体畸变：霍奇金淋巴瘤可发生3、6、7、8、11、12、13和15号染色体异常。大多数霍奇金淋巴瘤的染色体数目异常为近三倍体或四倍体，异常染色体为克隆性数目增多或缺失。②抗原受体基因重排：运用PCR技术，发现经典型霍奇金淋巴瘤IgH基因重排的发生率为28%，TCRβ基因重排发生率为8%。③癌基因和抑癌基因的表达：大部分经典型霍奇金淋巴瘤同时存在频发的TP53、MDM2蛋白过表达，说明R-S细胞的细胞周期存在障碍。尽管霍奇金淋巴瘤来源于B细胞，但其肿瘤细胞不能产生完整的抗体，可能的原因是它们缺乏产生激活免疫球蛋白启动子的转录因子。一般情况下，不能生产抗体的B细胞会走向凋亡；但霍奇金细胞或Reed-Sternberg细胞的抗凋亡转录因子NF-κB呈持续激活状态，使上述细胞具有缺乏自身破坏的能力。

除病毒和遗传可能是霍奇金淋巴瘤的病因外，社会经济因素、生育因素和职业因素也有相应的一些流行病学证据。社会经济地位低与霍奇金淋巴瘤发病率高相关；产次对女性霍奇金淋巴瘤的发生似乎有保护作用；木尘、苯或亚硝酸氧化物的暴露史与霍奇金淋巴瘤发病率高相关。

非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）近年来发病率呈明显的上升趋势，每年以3%～5%的速度递增，为目前增长速度最快的常见恶性肿瘤，严重威胁着人类的生命和健康。在过去的30年里，非霍奇金淋巴瘤在世界范围内的发病率几乎增长了1倍，最高的已达20/10万以上。人口老龄化、HIV感染、免疫功能下降和环境污染等可能是其发病率增长的原因，发达国家的发病率明显高于发展中国家。在美国，2005年共有54 390例新诊断NHL患者，死亡19 200例；2011年，预测美国新NHL病例70 130例，死亡18 940例，占常见肿瘤的第5位。由于中国人口基数大，近十年来经济快速发展，NHL的发病率也不断提高。目前在中国常见恶性肿瘤中已占第8位（10年前是第11位），2011年NHL实际发病总数保守估计已超过7万例。男性患者略多于女性，中国沿海地区的发病率和死亡率高于内地，经济较发达地区高于经济欠发达地区，发病年龄曲线高峰在40岁左右。中山大学肿瘤医院1997年NHL新患者约为200例，而2011年已超过800例，其中住院约500例。

2008年，中山大学肿瘤防治中心总结了中国南方12家“三甲”医院2002～2006年近5000例淋巴瘤按WHO 2001分型的情况，为目前中国有关淋巴瘤病理分型资料最齐全的报道。该研究共统计分析了4804例淋巴瘤患者，其中霍奇金淋巴瘤408例，占8.49%；非霍奇金淋巴瘤4396例，占91.54%（图1-1）。

在408例霍奇金淋巴瘤中，结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤18例，占4.41%；结节硬化型霍奇金淋巴瘤156例，占38.24%；富于淋巴细胞经典型霍奇金淋巴瘤99例，占24.26%；混合细胞型霍奇金淋巴瘤101例，占24.75%；淋巴细胞削减型霍奇金淋巴瘤16例，占3.92%；未分类18例，占4.41%（图1-2）。

在4396例非霍奇金淋巴瘤中，B细胞非霍奇金淋巴瘤3222例，占73.29%；T细胞非霍奇金淋巴瘤1128例，占25.66%；未分类41例，占0.93%；复合性淋巴瘤5例，占0.11%（图1-3）。

在3222例B细胞非霍奇金淋巴瘤中，B细胞性急性淋巴细胞白血病/淋巴母细胞淋巴瘤79例，占2.45%；慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤110例，占3.41%；淋巴浆细胞淋巴瘤12例，占0.37%；脾边缘带淋巴瘤7例，占0.22%；毛细胞性淋巴瘤7例，占0.22%；浆细胞肿瘤177例，占5.49%；黏膜相关性淋巴瘤246例，占7.64%；边缘区淋巴瘤67例，占2.08%；滤泡性淋巴瘤239例，占7.42%；套细胞淋巴瘤131例，占4.07%；弥漫大B细胞淋巴瘤1899例，占58.94%；原发纵隔大B细胞淋巴瘤20例，占0.62%；Burkitt淋巴瘤93例，占2.89%；未分类135例，占4.19%（图1-4）。

在1128例T细胞非霍奇金淋巴瘤中，T细胞性急性淋巴细胞白血病/淋巴母细胞淋巴瘤162例，占14.36%；NK母细胞淋巴瘤2例，占0.18%；T幼淋巴细胞白血病12例，占0.37%；结外鼻型T/NK细胞淋巴瘤281例，占24.91%；NK细胞白血病2例，占0.18%；肠病相关性T细胞淋巴瘤23例，占2.04%；肝脾T细胞淋巴瘤7例，占0.62%；皮下脂膜炎样淋巴瘤19例，占1.68%；蕈样真菌病16例，占1.42%；非特异性T细胞淋巴瘤293例，占25.98%；血管免疫母性T细胞淋巴瘤46例，占4.08%；间变性大细胞T细胞淋巴瘤198例，占17.55%；皮肤间变性大细胞淋巴瘤8例，占0.71%；淋巴瘤样丘疹病2例，占0.18%；未分类67例，占5.94%（图1-5）。

NHL的病因学至今未明，目前众多研究发现可能的原因包括：病毒感染、免疫因素、基因突变、职业或环境暴露等。在病毒感染致淋巴瘤方面，目前公认的包括HTLV-Ⅰ（嗜人类T淋巴细胞病毒Ⅰ型）感染与成人T细胞白血病/淋巴瘤相关、人疱疹病毒8型与蕈样真菌病/Sézary综合征（MF/SS）相关、MF/SS与巨细胞病毒感染相关等。未明致敏原或抗原引起的慢性抗原刺激可能与皮肤T细胞淋巴瘤的发生发展相关。Fas配体对T细胞凋亡的失应答在T淋巴细胞逃避免疫监视可能起一定作用。对家族性T细胞淋巴瘤患者的基因分析发现，P15、P16、P53和T细胞NK-κB/lyt-10或TAL-1基因突变与克隆性T细胞的基因重排相关。还有研究显示，化学物质的反复职业暴露与MF的发生发展相关。然而，至今尚无NHL病因学的结论性证据。

感染导致的淋巴组织恶性增生主要有2条途径：①感染因素通过淋巴细胞抗原受体直接激活外源性途径；②感染因素通过旁路抗原受体激活内源性途径。已有研究发现下列病毒与NHL的发生有关，包括EBV、嗜人类T淋巴细胞病毒Ⅰ型（human T-cell lymphotropic virus typeⅠ，HTLV-Ⅰ）和人疱疹病毒8型（human herpes virus 8，HHV-8）等。在2008年颁布的WHO淋巴瘤第4版病理分型中，已正式出现含病毒名称为命名的新亚型：老年人EBV阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤、起源于HHV-8阳性的多中心Castleman病的大B细胞淋巴瘤以及EBV相关的克隆性淋巴组织增殖性疾患（儿童），后者又分为儿童系统性EBV阳性T细胞增殖性疾病（与慢性活动性EBV感染相关）和牛痘水疱病样淋巴瘤。

EBV感染在器官移植后或HIV感染时发生的NHL中发挥作用，EBV还与地方性Burkitt淋巴瘤的发病明确相关，后者多见于非洲撒哈拉附近地区的儿童。EBV感染通过细胞生物学技术已经证明在98%的Burkitt淋巴瘤中可以找到EBV的基因组，但在散发的Burkitt淋巴瘤中，只有15%～20%含有EBV；流行病区患者的EBV的壳抗原均为阳性而且滴度高；壳抗原阳性的儿童发生肿瘤的可能性是对照组儿童的30倍；用EBV感染猿类，可以引起类似Burkitt淋巴瘤的恶性淋巴组织增生病变。结外NK/T细胞淋巴瘤是东南亚常见的非霍奇金淋巴瘤，常累及鼻腔或鼻旁窦，偶有皮肤和骨侵犯。肿瘤细胞常呈NK细胞免疫表型，并可检出EBV基因组。EBV的流行病学分布与结外NK/T细胞淋巴瘤的特有流行病学分布正好吻合，提示EBV在结外NK/T细胞淋巴瘤的肿瘤发生过程中起着重要作用。以日本为代表的东亚国家已开展了EBV与NHL关系的一些临床前研究，病因学研究正在进行中，而干预研究尚未开展。

是指抗原长期刺激，发生免疫应答及局部炎症，从无到有产生淋巴组织，淋巴细胞免疫性增殖，异常克隆性增生，从良性转化为恶性，形成黏膜相关淋巴组织淋巴瘤。胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的发生与幽门螺杆菌（helicobacter pylori，Hp）感染有关。Hp通过抗原特异性反应导致B淋巴细胞增殖，抗感染治疗有时候可以使肿瘤萎缩。90%以上的胃MALT淋巴瘤存在Hp感染。Hp感染人群的淋巴瘤发生率明显高于正常人群，清除Hp后肿瘤能获缓解，这都说明了Hp感染与胃MALT淋巴瘤密切关系。Hp不能直接刺激肿瘤性B细胞，而是通过刺激肿瘤区域内的T细胞，促使肿瘤细胞增生。胃MALT淋巴瘤发生率最高的地方是意大利的东北部（每年发生率为13.2/10万），提示其发生可能有地域特性。原发性胃淋巴瘤的发生可能与Hp的感染相关，在胃MALT淋巴瘤的病例中Hp的感染率非常高（最高达90%）。在胃MALT淋巴瘤中，Hp刺激产生的T细胞往往呈局灶分布：在Hp感染性胃炎中较为丰富，在胃外环境中较少出现。研究者认为，这是胃MALT淋巴瘤保持在原发部位局灶性生长的原因。通过观察胃MALT淋巴瘤行手术切除的标本发现，在正常部位的黏膜层内仍发现大量瘤细胞灶，其Ig轻链的表达与原发瘤体相同，用PCR技术分析也证明在胃的非肿瘤部位有肿瘤细胞的存在。患有自身免疫性疾病的患者如Sjögren综合征、桥本甲状腺炎等，发生MALT淋巴瘤的危险性增加。患有Sjögren综合征或淋巴上皮性涎腺炎的患者中，有4%～7%会发生淋巴瘤，发生淋巴瘤的危险性较普通人群增加44倍。这些患者发生的淋巴瘤大约85%是MALT淋巴瘤；患有桥本甲状腺炎的患者，发生甲状腺淋巴瘤的危险性增加70倍，发生各种淋巴瘤的危险性还要增加3倍，94%的甲状腺淋巴瘤在瘤旁甲状腺组织中有甲状腺炎的表现。尽管胃MALT淋巴瘤的发病率（40%）最高，但胃并不含有黏膜相关淋巴组织。除胃以外，甲状腺、唾液腺等MALT淋巴瘤的好发部位也不存在MALT组织。研究发现，在这些器官淋巴瘤发生之前，往往有慢性炎症或自身免疫性疾病的存在，如慢性胃炎、桥本甲状腺炎和干燥综合征等。通过对淋巴浸润的组织学和免疫组化研究发现，这些炎症后的改变与黏膜相关淋巴组织有惊人的相似性。以Hp感染引起的慢性胃炎为例，Hp感染可以激活大量炎症性T细胞，在T细胞的作用下肿瘤性B细胞增殖，形成类似MALT的淋巴组织，最终导致淋巴瘤的发生，有人称之为“获得性MALT”淋巴瘤。其他类似的发病部位还包括眼及附属器、皮肤、乳腺等。近来研究者相继发现鹦鹉热衣原体与发生在眼附属器的MALT淋巴瘤、波氏疏螺旋体（Borrelia burgdorferi）感染与皮肤MALT淋巴瘤之间有一定的相关性，但结果尚不统一。流行病学调查还发现，HCV感染与MALT淋巴瘤之间存在一定的关系。肠MALT淋巴瘤有一种特殊的形式，主要发生于中东和地中海地区，被命名为免疫增生性小肠病（immunoproliferative small intestinal disease，IPSID）。IPSID在疾病的早期抗生素治疗效果良好，因其发病与慢性空肠弯曲菌感染有关，故一般认为自身免疫性疾病或相关部位的感染引起的“继发性黏膜相关组织”是淋巴瘤发生的基础。

通过类似免疫球蛋白受体致病，抗病毒治疗对肿瘤也有抑制作用。结内边缘区淋巴瘤是一种少见的疾病，国外报道大概占NHL的1.5%～1.8%。中国南方淋巴瘤协作组研究了2002～2006年4392例初治的NHL中，其中结内边缘区淋巴瘤57例，占1.3%。有研究报道，结内边缘区B细胞淋巴瘤可能与肝炎病毒C感染有关，二者是否有因果关系还需进一步研究。

HTLV-Ⅰ于1980年分离自成人T细胞白血病（adult T-cell leukemia，ATL）细胞株，可导致感染的T细胞不依赖T细胞受体而增殖。分子和血清流行病学的依据证实HTLV-Ⅰ可以导致ATL，该病毒基因克隆性地整合于ATL细胞中，提示ATL起病途径的早期有此病毒的参与。

Kaposi肉瘤（Kaposi’s sarcoma）组织中分离鉴定出HHV-8，它是所有类型Kaposi肉瘤的病因。在原发胸腔积液的淋巴瘤和存在于体腔的淋巴瘤中常常发现该病毒。Kaposi肉瘤疱疹病毒在Kaposi肉瘤和原发性渗出性淋巴瘤的病因学上是主要的一种人类致癌病毒。原发性渗出性淋巴瘤是一种恶性度极高的淋巴瘤，据报道，在被确诊后平均存活时间不会超过6个月。赫尔辛基大学的研究者发现p53通路的活化对治疗由病毒诱发的淋巴瘤提供了一种显著和有效的治疗模式。原发性渗出性淋巴瘤是一种潜在感染Kaposi肉瘤疱疹病毒的非霍奇金淋巴瘤。在Kaposi肉瘤患者中，它主要表现为大量的渗出液。目前还没有有效的方法治疗由Kaposi肉瘤疱疹病毒引起的恶性度很高的原发性渗出性淋巴瘤。Kaposi肉瘤疱疹病毒表现为两种感染模式：潜伏期和渐退期。在潜伏期里仅仅有一些受限制系列的病毒基因组在表达。Kaposi肉瘤疱疹病毒基因组编码许多同源细胞蛋白，这些蛋白参与到细胞信号转导通路，负责细胞增殖与调节细胞凋亡。大多数的原发性渗出性淋巴瘤都表现为TP53基因的完整，提示在原发性渗出性淋巴瘤肿瘤发生的过程中遗传改变并非是必须选择的。这项研究的结果证明结合在原发性渗出性淋巴瘤的细胞中，在与Kaposi肉瘤疱疹病毒潜伏期相关的抗原LANA，无论是p53和MDM2，还是MDM2的抑制剂Nutlin-3α，都分解p53-MDM2-LANA复合体，有选择的诱导大量的细胞凋亡。Nutlin-3α在Kaposi肉瘤疱疹病毒感染的细胞系有特异的细胞毒性，因为Nutlin-3α不会诱导由其他人致癌病毒（EB病毒）转染的类淋巴母细胞系的细胞凋亡，尽管它也有p53野生型的存在。此外，研究者还发现Nutlin-3α在体外异种移植物引起的原发性渗出性淋巴瘤老鼠模型中有很强的抗肿瘤活性。Nutlin-3α在治疗所有的治疗中的动物模型的肿瘤在两周内都有明显消退。这些结果证明经由Nutlin-3α活化的p53模式在大鼠的Kaposi肉瘤疱疹病毒动物模型中是一种有效的治疗，并且提示在治疗人类由病毒导致的致命恶性肿瘤中，这也是一种很有希望的治疗策略。

呼吸窘迫综合征患者Burkitt淋巴瘤的发病率也很高；麻疹病毒的感染也被认为与淋巴瘤发病有关，免疫组织化学检测、反转录聚合酶链反应和原位荧光免疫杂交结果皆显示，50%以上患者的HD细胞中存在麻疹病毒；另有研究显示，鹦鹉衣原体与眼附属器边缘区淋巴瘤相关。

化学暴露与NHL风险增高有一定关系，如有机氯化合物曾是NHL风险研究的焦点。但对溶剂、杀虫剂、除草剂、燃料、油、灰尘等化学物职业性暴露进行的研究结果不一致。

在有关NHL的研究中，有机氯的暴露被认为是NHL的高危因素，广泛接触有机氯的职业人员如林业工人，发生NHL的可能性增加。

1996～2002年开展的一项以人群为基础的病例对照研究，病例组为602例组织学确诊的女性患者，对照组为717例一般人群。调查结果发现，1980年前使用染发剂的女性是NHL的高危人群，使用染发剂尤其是长时间使用深色染发剂，NHL发病率明显增高。但不清楚的是，为何在1980年以后使用染发剂的女性未获得发病危险性增加的类似结果。可能是由于染发剂的化学成分发生改变或目前使用染发剂的女性还仅仅处于疾病的潜伏期。

激素替代疗法已经是临床上越来越广泛采用的一种治疗内分泌障碍的措施，然而其安全性仍然需要长时间的试验证实。已有研究对激素替代疗法和NHL发病率的关系进行了分析。该研究始于1986年，调查了37 220例年龄为55～69岁、无既往癌症病史的妇女对激素替代疗法的使用情况。1998年，研究者通过13年的观察后发现其中有152例妇女发生了NHL，58例为滤泡型NHL，31例为小淋巴细胞NHL，63例为慢性淋巴细胞白血病。相对从未使用激素替代疗法的妇女，目前仍然使用激素的妇女（OR=1.395%，CI 0.9～2.0），既往曾经使用激素的妇女由于年龄的增加或者其他因素干扰（OR=1.195%，CI 0.8～1.4），这种联系仅仅存在于结节性NHL，与结外病变无明显关系。该研究同时证明，对于其他类型NHL、滤泡型NHL与激素使用的相关性更加显著，弥漫型、小细胞型的相互关联不明显，在滤泡型NHL中，又以结节性为主，说明激素替代疗法仅是滤泡型NHL的高危因素，而非弥漫型、小细胞型NHL的高危因素。

由于非霍奇金淋巴瘤细胞学的迁移性和不均一性，致使该病的诊治和预后判定比较困难。以染色体异常分析作为基本方法，从染色体水平对非霍奇金淋巴瘤进行分类，补充了病理学形态学和免疫学分型方法的不足，有望准确反映淋巴瘤的临床特性和生物学特征，更好指导临床诊断、分期与治疗（表1-1）。

研究证实，淋巴瘤的发生与免疫抑制密切相关。因器官移植而长期服用抑制免疫剂的患者，淋巴瘤的发病率明显高于正常人，且原发于结外的较多。此外，中枢神经受累的比例也远高于一般的淋巴瘤患者，淋巴瘤的发生与其使用免疫抑制剂的种类、剂量和持续时间有关。同时，很多原发性免疫缺陷及获得性免疫障碍的患者也容易发生淋巴瘤及其他肿瘤，尤其是伴有EB病毒感染者，淋巴瘤的发病率更高。NHL发病率在严重免疫功能失调者中增高，器官移植等医源性免疫抑制者，NHL的风险增加2～15倍，多次移植后尤为明显。研究表明，HIV感染者的NHL风险上升，发病率较普通人群增加60～100倍。NHL发病率在自身免疫性疾病（包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和Sjögren综合征）患者中上升了数倍。这些疾病常伴随着T细胞功能的受损，影响了机体对病毒感染和新生恶性细胞的免疫应答。

在美国，由于HIV的感染较高，与之相关的淋巴瘤病因学研究也处于国际前沿。研究显示，AIDS相关免疫母细胞性淋巴瘤在美国的发病率随着年龄而逐渐增高。原发性中枢神经系统淋巴瘤在青年男性发病率达到高峰。并且，这两种淋巴瘤均多见于白人。然而，也有一些研究提出不同的看法，认为AIDS相关性Burkitt淋巴瘤、AIDS相关性淋巴母细胞淋巴瘤与中枢神经系统淋巴瘤均缺乏HIV序列，提示HIV与淋巴瘤的生成并非直接相关。

由于生活习惯的不同，欧美一直关注紫外线暴露是否增加患淋巴瘤的风险这一问题。最近的几项大型病例对照研究逐渐获得了这一问题的答案。一项来自丹麦和瑞典的基于群体的病例对照研究调查了1999～2002年间诊断为恶性淋巴瘤的3740例患者。其中3187例患者提供了紫外线暴露、皮肤癌和其他可能风险因素的信息。调整的多变量分析显示，紫外线暴露与患非霍奇金淋巴瘤呈负相关，而紫外线暴露是已知的皮肤癌危险因素。因此，研究者认为恶性淋巴瘤与皮肤癌的正相关可能不是由于紫外线的暴露。另一项来自欧洲的多中心病例获得了类似的结论。研究观察了1998～2004年间法国、德国、意大利、爱尔兰和西班牙1518例非霍奇金淋巴瘤、268例霍奇金淋巴瘤、242例多发性骨髓瘤和2124例对照者在儿童期和成人期的紫外线暴露情况。结果发现，皮肤对阳光的敏感性越强，患非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤的风险增加（不可晒黑者患淋巴瘤的风险是晒得很黑者的2.35倍）。个人喜好日晒习惯和职业性紫外线暴露可降低弥漫大B细胞淋巴瘤的患病风险。一项来自美国的研究进一步发现了紫外线暴露降低患非霍奇金淋巴瘤风险的分子机制。研究者对556例病例和462例对照的调查发现，非霍奇金淋巴瘤患病风险与正午日晒的关系依赖于维生素D受体Ex11+32T＞C基因型。与TT携带者相比，CC携带者如果每周日晒时间小于7小时将增加患非霍奇金淋巴瘤的风险。这一现象在滤泡性淋巴瘤患者中尤为明显。

目前NHL的病因仍未完全清楚，因而对其仍无确实可行的一级预防措施。先天性或获得性的免疫功能失调是NHL的重要相关因素；几种肿瘤病毒包括EBV、嗜人类T淋巴细胞病毒Ⅰ型和人疱疹病毒8型也报道与NHL的发生有关，胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的发生与幽门螺杆菌感染有关，鹦鹉衣原体与眼附属器边缘区淋巴瘤相关。预防控制这些因素理论上有可能减少部分NHL亚型的发生，目前这方面的工作在全世界仍处于研究阶段。目前正在研究的一级预防方法包括：针对EBV的干预研究对NHL特别是NK/T细胞淋巴瘤的发生发展及临床转归的影响，抗Hp治疗对预防胃MALT的发生发展的影响，预防或治疗乙肝或丙肝病毒感染对NHL的干预研究。Hp感染在胃MALT淋巴瘤的发病中起了重要的作用。对于MALT淋巴瘤抗生素治疗的有效性已在多个临床试验中进行评价。经过抗生素治疗，Hp被完全清除后，大约2/3的局限性胃MALT淋巴瘤达到完全缓解。然而越来越多的证据证实，经抗生素治疗后发生后期的复发，所以长时间的随访很有必要。对于局限于胃（分期为ⅠE，Hp阳性）的病变初始治疗可给予抗生素联合质子泵抑制剂（阻断胃酸的分泌）。肿瘤缓解可能比较慢，如果临床上没有恶化的证据，可以在治疗3个月后复查内镜进行疗效评价。有几种有效的抗Hp治疗方案，经过10～14天抗生素治疗，Hp的清除率可达85%～90%。标准方案是三联疗法：质子泵抑制剂（如兰索拉唑30mg，每天两次；奥美拉唑20mg，每天两次等），阿莫西林1g，每天两次，克拉霉素500mg，每天两次；在青霉素过敏的患者可用甲硝唑（灭滴灵）代替阿莫西林，但由于甲硝唑耐药多见，在非过敏患者中阿莫西林还是首选，以免降低疗效。铋剂或组胺-2型受体拮抗剂联合抗生素也有效。

在二级预防方面，加强卫生宣教，提高群众和非肿瘤专科医务人员对恶性淋巴瘤的认识。对体表肿物、肿大淋巴结、发热、盗汗、体重减轻等非特异性症状要考虑到恶性淋巴瘤的可能。对于可疑病例应积极进行病理活检，以期达到早发现和早诊断。对明确恶性淋巴瘤诊断的患者，一定要及早规范治疗，切勿错失根治机会。

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