淋巴瘤（lymphoma）是起源于淋巴结和淋巴组织的恶性疾病。组成淋巴结和淋巴组织成分的多样性，决定了淋巴瘤是一个异质性的群体，每个亚群即为一个独立性的疾病。

针对疾病不同的亚型、分期、危险度和患者的全身状况，进行分层次的、分阶段的、系统的个体化治疗。

霍奇金淋巴瘤（Hodgkin’s lymphoma，HL）常发生于一组淋巴结而扩散到其他淋巴结和淋巴器官或组织。肿瘤包块的组织成分复杂，包括肿瘤性细胞和反应性细胞。肿瘤性细胞包括三种：①异型组织细胞；②非诊断性RS细胞（又称单核性RS细胞或霍奇金细胞）；③诊断性RS细胞。反应性细胞包括淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、浆细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞、胶原等，这些细胞是宿主对瘤细胞的免疫反应细胞，它们是构成本病的主要背景成分，对诊断具有重要的参考价值。

2008年，WHO分型将HL分为两个亚型，即结节性淋巴细胞为主型HL（NLPHL）和经典型HL（CHL）。这两个亚型的临床特征、肿瘤细胞形态特征、免疫表型、B细胞相关基因表达、生物学行为、背景细胞成分是不同的。在CHL中，又根据病变累及的部位、临床特征、生长模式、纤维化程度、背景细胞的组成、肿瘤细胞数目和变异程度、EBV感染状态等分为四个亚型：①淋巴细胞为主型，又称为富淋巴细胞型；②混合细胞型；③结节硬化型；④淋巴细胞消减型。目前认为这四种类型是患者就诊时所处的阶段。HL疾病的发展是进行性的，随着疾病的进展，肿瘤性细胞越来越多，小淋巴细胞越来越少，其他反应性细胞可以是越来越多或者越来越少。对常规治疗的反应性，是随着疾病的进展越来越差。

大多数患者就诊时处于Ⅰ～Ⅱ期，呈现为局部外周淋巴结病的表现；有5%～25%的患者就诊时为疾病的晚期阶段。疾病本身进展缓慢，对常规治疗有很好的反应。处于Ⅰ～Ⅱ期的患者，10年的长期生存率＞80%。晚期患者治疗有效反应率低，有3%～5%的患者进展到大B细胞淋巴瘤阶段，骨髓受累率低。因此，对NLPHL首选常规治疗，只有复发和难治的患者，可以选择高剂量化疗（high dose chemotherapy，HDC）联合自体造血干细胞移植（auto-hematopoietic stem cell transplantation，Auto-HSCT）（HDC/Auto-HSCT）。

多数患者就诊时处于Ⅱ期以上阶段，40%的患者伴有B症候。80%的患者纵隔受累，其中54%表现为大肿块，脾、肺、骨、骨髓也常受累。常规治疗的效果优于其他亚型，纵隔大肿块为预后不良因素。对于复发和难治者选用HDC/Auto-HSCT。

国内患者以此型为常见，好发于HIV感染者和贫穷地区，就诊时的平均年龄为38岁，男性占70%。常见外周淋巴结肿大，纵隔受累少，脾脏、骨髓、肝脏受侵犯的比例分别为30%、10%、3%。大多数患者就诊时伴随有B症状表现。常规治疗的效果差于结节硬化型，好于淋巴细胞消减型。增加不同作用机制的化疗药物和分子靶向药物组成的治疗方案，有减少治疗效果差异性的趋势。对于复发和难治者选用HDC/Auto-HSCT。

又称为富淋巴细胞型，发病率占5%，平均发病年龄与NLPHL相近，男性多见，占70%。常见外周淋巴结肿大，大肿块少见，纵隔受累少。大多数患者就诊时处于疾病的Ⅰ～Ⅱ期，少数患者伴随有B症状。常规治疗效果好，缓解后的复发率低，长期无病生存率在90%以上。对于复发者可以进行再诱导治疗，同样可再获得缓解。对于多次复发者采用HDC/Auto-HSCT。

发病率小于5%，平均发病年龄在30～37岁，男性占60%～75%，常伴有HIV感染。大多数患者就诊时处于Ⅲ～Ⅳ期，常伴随B症状，常见有腹膜后淋巴结肿大，腹部器官和骨髓常受侵，疾病呈侵袭发展。我国的发病率高于西方地域，发病年龄高于非有色人种。与其他亚型相比，常规治疗效果差，对有HIV感染者效果更差。对于首次诱导治疗效果不好者，要及时选用HDC/Auto-HSCT，或者异基因（Allo-genetic）造血干细胞移植（HDC/Allo-HSCT）。

造血干细胞移植（hematopoietic stem cell trans-plantation，HSCT）是用造血干细胞重建受者正常造血和免疫功能的治疗技术。基本做法是预先对受者进行全身照射、细胞毒性化学药物、免疫抑制剂处理，然后将来自正常供体或自身的造血干细胞输入给受者，输入的造血干细胞在受者体内定植、发育、增殖、分化成熟，重新建立起正常的造血和免疫功能。

骨髓组织是人类出生后的造血器官，含有丰富的造血干细胞（约占有核细胞的1.0%）。临床上采用直接抽吸的方法，吸取出骨髓组织中的有核细胞，通常按受者每公斤体重（2.5～3.0）×10 ⁸个骨髓有核细胞为下限值进行采集。

通常外周血中含有少量（占有核细胞＜0.01%）的造血干细胞，给供者注射造血生长因子后可以有更多的造血干细胞从骨髓组织中释放到外周血中（约占有核细胞的1.0%），用血细胞分离机进行外周血循环分离，可以富集出更多的造血干细胞。每次分离循环的血量为供者本身总循环血量的2～3倍体积，对于体重60公斤以上的成人分离循环的血量在10 000～15 000ml，获得的造血干细胞数目以受者每公斤体重CD34阳性细胞3.0×10 ⁶为下限值进行分离。

新生儿脐血中含有丰富的CD34阳性细胞（约占有核细胞的1.0%），按照一定的脐血收集程序，通常每次可以收集到50ml以上的脐血，冻存在专门的脐血库中备用。

指移植的造血干细胞来源于受者自身。

首先，获得自身的造血干细胞。然后，储存在适当的环境里，若储存在4℃环境里，限定在72小时内移植；若储存在-80℃环境里，限定在6个月内移植；若储存在-180℃环境里，限定在数年（通常3年）内移植。最后，将储存的造血干细胞移植入患者体内，通常采用静脉途径移植，亦有通过动脉途径或直接缓慢地注入骨髓腔内。

Auto-HSCT对受者起到的是造血挽救作用。对于恶性淋巴瘤患者，通常需要先用高强度的细胞毒性的化疗药物、全身放射消除原发疾病，这些治疗常常会损伤患者的造血干细胞，造成造血免疫功能的低下，甚至衰竭。在患者接受高强度的化学治疗或放射治疗之前，将患者的造血干细胞采集出来，保存在适当的环境中，在完成治疗后的48小时内，将体外保存的造血干细胞回输给患者，回输的造血干细胞在患者体内定植、增殖和分化为成熟的功能细胞，恢复患者的造血免疫功能。Auto-HSCT的特点是患者能够接受高强度的化学治疗、放射治疗，为提高原发疾病的治疗效果提供了保障。临床上需要接受高强度的化学治疗、放射治疗的淋巴瘤是Auto-HSCT的适应证。

指移植的造血干细胞来源于同种异体。异体造血干细胞移植通常又称为异基因（allo-genetic）造血干细胞移植（Allo-HSCT）。异体造血干细胞移植又分为同基因造血干细胞移植（指移植的造血干细胞来自同卵孕生的同胞）及异基因造血干细胞移植（指移植的造血干细胞来自非同卵孕生的供者）。后者包括来自有血缘关系和无血缘关系的供者。按照供、受者间HLA基因相合程度，又分为全相合间移植和不全相合间的移植。

首先，选择合适的供者。根据治疗疾病的目的和目标选择合适的供者，选择供者依据三个方面：一是HLA的相合程度；二是移植物的来源；三是供者的全身状况（如性别、血型、年龄、生活嗜好等）。然后，对患者进行预处理，不同的疾病有不同的预处理方案。同时，做好对移植细胞的获得，移植细胞可以是即时从供者体内采集的，也可以是在适当的环境里保存的。最后，造血干细胞的移植。移植的途径通常是经过静脉途径，最近有经过动脉途径和直接输入到骨髓腔内的途径。

与Auto-HSCT相比，两种移植相同的是都要给受者高强度的化学治疗和放射治疗进行预处理，所不同的是Auto-HSCT移植的是自体的造血干细胞，Allo-HSCT移植的是同种异体正常人的造血干细胞，用正常人的造血干细胞来重建受者的造血免疫功能。由于供、受者间免疫反应遗传背景和表观遗传学背景的不同，移植物中的免疫细胞和移植后新生的免疫细胞就会对受者产生同种异体免疫反应，这种反应可以分别或者同时针对下列三种类型的抗原进行反应：一是主要组织相容性抗原（M-HLA）、二是次要组织相容性抗原（m-HLA）、三是病变细胞的特异性抗原。因此，Allo-HSCT移植的免疫细胞具有杀灭受者恶性细胞的效应，又称为移植物抗肿瘤效应（graft versus tumor，GVT）。临床上对于高强度化学治疗和放射治疗不敏感的恶性淋巴瘤是Allo-HSCT的适应证。

霍奇金淋巴瘤造血干细胞移植的预处理方案不是从多个方案随机对照研究后筛选出来的，而是来自用药习惯和临床应用有效果而保留下来的。该预处理方案有三个特点：一是霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤的移植用的是相同的方案；二是最常用的方案中不包括高强度的全身离子照射（total body irradiation，TBI）；三是Auto-HSCT和Allo-HSCT用的是相同的方案。霍奇金淋巴瘤造血干细胞移植常用的预处理包括：BEAM和CBV，具体见表10-1。

降低预处理强度的预处理方案的出现，是针对常规方案的不良反应大，不适用于年长者和伴随有其他疾病者而建立的，降低预处理的强度可以减轻对骨髓和组织器官的损伤。相对于常规的预处理方案中“骨髓清除”的概念，降低预处理强度的方案是对受者“免疫清除”的概念，又被称为“非清髓”或“小处理”。降低预处理强度方案的用药和剂量差别很大，目前被认可的方案有Fluda/Bu/ ATG、TBI/Flud，还会有更多的方案出现，具体见表10-2。

自体移植最常用的是BEAM方案，由里昂和伦敦移植中心最早联合报道，在欧洲和美国已经把这个方案作为淋巴瘤移植的标准方案使用。在标准的BEAM方案中，VP16的总剂量是每天800mg/m ²，用4天，目前多数报道减低了此药的剂量。有几个移植中心尝试过调整该方案中的药物组成，到目前为止没有任何其他方案在抗肿瘤性和优良性上超过BEAM方案。自体移植不用降低预处理强度的方案。

Allo-HSCT有用BEAM方案，亦有用CBV方案，这两个方案均达不到完全清除骨髓细胞的强度。以Fluda为基础的低预处理强度的造血干细胞移植配伍方案已经形成，通常该方案要与移植后的供者淋巴细胞输注（donor lymphocyte infusion，DLI）相结合，组成一个减低预处理强度的移植新方案。减低预处理的强度，减少了对组织器官的早期损伤，但是对移植物抗宿主病（graft versus host disease，GVHD）、感染并发症、原发疾病复发的影响需要大宗病例随机对照研究。

要依据受者的年龄和体质，疾病的性质、分期和危险度，移植物来源，移植相关不良反应和并发症（TRM），GVHD发生的概率和强度的估计和预防方法等指标，综合平衡选择预处理方案。对于低疾病危险度和可能发生高TRM者应选用减低预处理强度的移植，对于高疾病危险度和可能发生低TRM者应选高预处理强度的移植。

由MOPP或ABVD化疗和病变受累部位放疗组成的常规治疗对于霍奇金淋巴瘤具有很好的疗效，即便是新诊断的晚期霍奇金淋巴瘤也可以获得相当好的预后和长期生存。但是，对于一线治疗获得缓解后复发的患者，预后就很差了。对于这样的患者就要采用HDC/Auto-HSCT。对于原发性耐药（primary refractory disease，PRD）不能取得缓解者，接续的治疗可以选择HDC/Auto-HSCT。当然，对于复发和难治性的患者，可以实验性的选用HDC/Allo-HSCT。

目前报道的用于自体移植的预处理方案均不是随机对照前瞻性研究获得的。Fred Hutchinson肿瘤研究中心回顾性总结了TBI为基础的方案和Bu/Mel/Thio化疗方案5年整体生存率（OS）和无事件生存率（EFS）的结果，分别是57%比52%、49%比42%。一个很重要的发现是，以TBI为基础的预处理方案能增加继发性肿瘤和骨髓增殖异常综合征的发病风险。因此，大多数的移植中心倾向于用只包含化疗药物的预处理方案，常用的方案为BEAM。

欧洲学者已经把HDC/Auto-HSCT作为复发霍奇金淋巴瘤治疗的标准方案。英国淋巴瘤研究组（BNLI）对40例复发者随机分成两组，分别接受强剂量的BEAM联合干细胞移植和低剂量的BEAM，3年的EFS和PFS均显示HDC/Auto-HSCT组的效果明显优于非移植组（P=0.025；P=0.005）。德国霍奇金病研究组和EBMT的淋巴瘤工作委员会（LWP）对161例复发霍奇金淋巴瘤先给2个疗程的Dexa-BEAM，然后随机接受2个疗程的Dexa-BEAM或高强度的BEAM和自体干细胞移植。对于其中的117例化疗敏感复发者，以3年无治疗失败（freedom from treatment failure，FFTF）为评价指标，分别为34%和55%（P=0.019），显示HDC/Auto-HSCT的远期效果好。但是，对于多次复发者，两种方案的治疗结果无差异。结果提示，HDC/Auto-HSCT移植适合于化疗敏感复发的患者。

把一线治疗期间疾病继续进展，或者化疗结束后3个月内疾病进展者，定义为PRD。

EBMT报告176例PRD，HDC/Auto-HSCT后5年的实际PFS和OS分别为32%和36%。ABMT的资料显示，给122例诱导失败的患者进行HDC/Auto-HSCT，3年的PFS 和OS是38%和50%，首次诊断时存在B症状和低KPS者生存期短。Memorial Sloan Kettering肿瘤中心报道，一线治疗失败，给予挽救方案，并予累及野的放疗，若肿瘤包块减少25%以上，HDC/Auto-HSCT后10年的EFS为60%。上述结果显示，一线治疗不能取得缓解的患者，给予HDC/Auto-HSCT，有1/3的患者可以获得治愈。

20世纪80年代开始尝试HDC/ Allo-HSCT治疗霍奇金淋巴瘤。Gajewski等报道了100例同胞全相合供者移植，3年的OS、DFS和复发率为21%、15%和65%。原发病无效、复发和呼吸系统并发症占死亡患者的35%～51%，急、慢性GVHD的出现没有明显降低疾病的复发。Milpied等对90例患者进行HDC/Auto-HSCT或HDC/Allo-HSCT配对比较治疗，OS、PFS、复发率分别是37%、24%、62%比25%、15%、61%，HDC/Allo-HSCT的4年TRM明显高于HDC/ Auto-HSCT（48%比27%）。亦有资料显示，2度以上的GVHD能够降低复发率，但是严重的TRM造成的死亡影响着患者的生存率。

汇总西雅图移植中心、IBMTR，John Hopkins大学、EGBMT报道的373例HDC/ Allo-HSCT的结果，OS、PFS、TRM、复发率分别为44%、20%、52%、57%，这种结果是二线、三线常规挽救性治疗难以获得的。但是，有两个关键的问题被揭示：一是TRM，二是复发，需要建立新的移植方案。

高强度预处理下的异体造血干细胞移植出现的高TRM，引发降低预处理强度的设想，理论上降低预处理强度会减少TRM。但是，有增加原发疾病复发的可能性，本方案在设计上通过增加移植后供者的淋巴细胞输注（DLI），以求提升移植物抗肿瘤效应，减少复发。

总结2004～2006年早期的多个小样本病例报道，73%～89%是已经接受HDC/Auto-HSCT复发的病例，其中敏感复发者占1/2以上。接受相关相合供者HDC/Allo-HSCT占1/2以上，移植后2～4度aGVHD占16%～47%，cGVHD占14%～74%，100天TRM占4.1%～12%，1年的TRM占16%～35%，2年PFS占1/3左右，2年OS为1/2左右。这些结果显示，降低预处理强度可以明显降低TRM，2年的PFS和OS是常规挽救性治疗不能达到的好结果。

Robinson在2006年总结374例EBMT的LWP移植结果，77%为HDC/Auto-HSCT复发者，40%为常规化疗抵抗的病例，63%和30%的患者分别接受了相关相合的同胞供者HDC/Allo-HSCT和无关相合供者HDC/Allo-HSCT，移植后2～4度aGVHD为27%，cGVHD为40%，100天、12个月、36个月的TRM分别为12%、20%、22%，2年PFS 为29%，化疗抵抗患者的结果差。Landmark分析在移植后至第9个月时间内发生了aGVHD或者cGVHD者，复发的概率明显低。本结果显示了HDC/Allo-HSCT的同种异体免疫反应的抗淋巴瘤效应。

综合EBMT（2002）、UKCG（2005）、MDAH（2005）、SPCP（2006）GITMO（2007）、FHCRH（2007）共485例HDC/Allo-HSCT的结果，早期TRM 8%（2%～17%），累计TRM 21%（3%～39%），PFS 29%（18%～39%），OS 49%（32%～64%），复发率62% （43%～81%）。本报道的病例有三个特点：一是复发的和疾病晚期患者才选用了HDC/ Allo-HSCT；二是患者KPS评分＞80分和化疗敏感复发者的移植效果好；三是3种类型供者移植的结果是一样的。

EBMT的LWP在2008年报告了285例接受LDC/Allo-HSCT的结果，80%的病例接受过HDC/Auto-HSCT，20%的病例是难治性的。预处理包含有Flu的方案（Flu/Mel、Flu/Bu、Flu/CTX、Flu/Thio）占了80%移植病例。在移植后100天可评价的238例中，48%的病例获得CR、26%的病例未获得CR、19%的病例病情进展。47例移植时处于CR状态，其中41例（87%）移植后一直处于CR状态。104例化疗敏感复发者，58例（56%）获得CR、24例（23%）获得PR。87例化疗抵抗者，24例（28%）获得CR、26例（30%）达到PR或SD、27例（31%）疾病继续进展，这样好的治疗效果是其他挽救性治疗达不到的。与NRM相关的危险因素是疾病的化疗抵抗、很差的全身状态、年龄＞45岁和2002年以前的移植。3年的NRM在无危险因素的病例中是12.5%，有≥2个危险因素的病例中是46.2%，无关供者移植不影响NRM。急性2～4度GVHD和慢性GVHD发生率分别为39%和42%。慢性GVHD与低复发率相关。

Sorror等报道220例HDC/Auto-HSCT后复发的患者采用HDC/Allo-HSCT和LDC/Allo-HSCT的结果，3年TRM和OS发生率分别是35%比25%、45%比53%，影响TRM、OS的危险因素是造血干细胞移植时共存疾病指数（hematopoietic cell transplantation co-morbidity index，HCT-CI50）≥1、HDC预处理、年龄＞50岁、霍奇金淋巴瘤、外周血干细胞移植，这些因素增加了TRM和降低了OS。细分HDC与LDC预处理方案的TRM和OS，当HCT-CI50为0时，分别是18%比15%（P＞0.05）、68%比60%（P＞0.05），当HCT-CI50≥1时，分别为50%比28%（P=0.009）、35%比47%（P=0.04），HCT-CI50≥1的患者应当选择低LDC预处理方案移植。

EBMT的LWP完成了168例患者的对比性研究，89例和79例患者分别接受了HDC和LDC预处理方案的移植。LDC预处理方案组的非复发死亡（non-relapse mortality，NRM）　低［Hazard Ratio（HR）=2.85；95%CI：1.61～5.02；P＜0.001）］；OS长（HR=2.05；95%CI：1.27～3.29；P=0.04）；PDF长（HR=1.53；95%CI：0.97～2.40；P=0.07）。结果显示，对于HDC/Auto-HSCT后复发的和难治的患者，进行LDC/Allo-HSCT获益更大。

同种异体间组织相容性抗原的不同，移植后会出现同种异体间的免疫反应，即移植物抗宿主反应（graft versus host，GVH），严重时造成对受者的损伤，成为移植物抗宿主病（GVHD），出现这种同种异体反应的同时会出现对受者肿瘤的杀灭作用，称为移植物抗肿瘤（graft versus tumor，GVT）。GVH或GVHD与GVT的发生可以出现在首次移植后自主发生（spontaneous），也可以是移植后再进行供者的淋巴细胞输注（DLI）诱导发生（inductive）。在淋巴瘤的Allo-HSCT中得出GVT效应，是依据移植后发生了GVHD患者的原发病复发率低和疾病无进展生存率（progression-free survival，PFS）高的事实中总结出来的。

分析EBMT的LWP报告的168例患者，HDC和LDC预处理移植aGVHD发生率分别为53.4%和44.4%，100天累计发病率分别为53%（95%CI：43%～66%）和44%（95%CI：35%～57%）（P=0.05）。共有120例患者发生了cGVHD，HDC和LDC预处理移植cGVHD的发生率分别为38.4%和39.7%，1年累计发病率分别为33%（95%CI：22%～48%）和38%（95%CI：28%～52%）（P=0.5）。不管何种移植方案，发生了cGVHD者，原发疾病复发的危险性明显低（RR=1.9；95%CI：1.0～3.9；P=0.05），原发疾病复发率的降低导致了PFS率的提高（RR=1.6；95%CI：0.9～2.7；P=0.1）。同时，资料没有显示出cGVHD对NRM产生影响。

以疾病和患者为基础的霍奇金淋巴瘤的分层治疗和选择性治疗，已经成为常规临床路径。Auto-HSCT已经成为复发和难治性霍奇金淋巴瘤的标准治疗方案。以FFTF为评价指标，与传统的化疗相比，随机对照研究已经显示出了Auto-HSCT对复发者明显获益。因此，推荐对第一次复发者进行HDC/Auto-HSCT，而对于原发耐药者应寻求新的治疗方法，可以选择HDC/Allo-HSCT。与HDC/Allo-HSCT相比，LDC/Allo-HSCT能明显降低TRM，同时显示出了与GVHD伴随出现的GVT效应，二者的共同作用改善了患者的长期生存率和生存质量。LDC/Allo-HSCT已经获得了有益的开端，下一步需要进行大宗病例的前瞻性临床研究。

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