霍奇金淋巴瘤是一种治愈率较高的淋巴造血系统恶性肿瘤，治疗主要根据不同的临床分期、病理类型、有无巨块及国际预后评分等进行分层治疗。

霍奇金淋巴瘤临床分期是根据Cotswolds分期标准分为4期（具体见第四章第二节），晚期霍奇金淋巴瘤是指Ⅲ期和Ⅳ期的霍奇金淋巴瘤。

晚期霍奇金淋巴瘤国际预后评分（international prognostic score，IPS）包括：①年龄大于45岁；②男性；③Ⅳ期；④血红蛋白＜105g/L；⑤血清白蛋白＜4.0g/dl；⑥白细胞升高＞15×10 ⁹/L；⑦淋巴细胞＜0.6×10 ⁹/L或＜8%的白细胞。

霍奇金淋巴瘤根据不同的病理形态学特征、免疫表型可分为经典型霍奇金淋巴瘤（classical Hodgkin lymphoma，CHL）和结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤（nodular lymphocyte predominance Hodgkin’s lymphoma，NLPHL）两类。CHL可再分为结节硬化型、富于淋巴细胞型、混合细胞型、淋巴细胞消减型4个亚型，常表达CD15、CD30，约20%～30%的病例表达CD20，不表达CD45（LCA）。NLPHL常表达CD20、CD45，不表达CD15、CD30，该病临床少见，与CHL相比，具有不同的组织学特点、临床过程、治疗反应及预后。

2008年，德国霍奇金淋巴瘤研究组织（GHSG）对CHL和NLPHL就其自然病史、临床表现、分期、治疗反应及预后做了回顾性分析（表8-1）。结果显示NLPHL具有以下特点：①有较高的完全缓解率和不确定的完全缓解率，较低的进展、死亡率和早期复发，有较高的晚期复发；②总体而言，有较好的无治疗失败生存和总生存，与早期患者多相关；③无治疗失败生存与分期和预后因素有关，早期预后好组、早期预后不良组、晚期组无治疗失败生存率分别为93%、87%、77%；④就肿瘤控制而言，预后不良因素包括晚期、血红蛋白低于105g/L、淋巴细胞减少症；⑤就总生存而言，预后不良因素为年龄大于45岁、晚期、血红蛋白低于105g/L。

总之，两种类型的霍奇金淋巴瘤具有不同的预后，NLPHL好于CHL，治疗上应采取不同的治疗策略。本章将晚期霍奇金淋巴瘤的治疗分为晚期CHL治疗和晚期NLPHL治疗进行探讨。

晚期CHL采用以化疗为主的综合治疗。单药化疗缓解率可达50%，但完全缓解率低，在20%以下，中位生存期大约1年，5年生存率低于5%。应用作用机制不同的多种药物的联合化疗可使70%～90%的患者达到完全缓解，50%以上的患者治愈，是初治的晚期CHL的主要治疗模式。

晚期霍奇金淋巴瘤首次治疗方案的制订应综合考虑疗效和毒性。成功的治疗应达到完全缓解率高，复发、进展少，急性毒性低，治疗相关并发症少（包括急性和延迟性并发症），如中性粒细胞减少性败血症、继发肿瘤和心血管毒性等。

（1）晚期无预后不良因素者，可予ABVD方案化疗。

（2）不常规推荐使用MOPP方案、交替或杂交方案如MOPP-ABVD、MOPP-ABV、MOPPEBVCAD、ChlVPP-EVA、ChlVPP-PABIOE等。

（3）晚期有预后不良因素者，可考虑给予更强烈化疗方案化疗，如BEACOPP剂量增强方案化疗。

（4）无巨块并接受含蒽环类方案化疗达完全缓解者不需要接受辅助放疗。

（5）化疗的疗程为完全缓解后再进行2周期化疗，总疗程至少6周期，同一种化疗方案连续使用不应超过8周期。

（6）化疗3～4周期后应进行复查再分期，了解病灶变化情况，以决定进一步治疗策略。

（7）联合化疗方案中，每种药物的剂量强度要足够，必要时可以在粒细胞集落刺激因子支持下强烈化疗，以避免因减量所导致的减效，从而影响长期生存。

（8）对于治疗前有巨块或化疗后有残留的病灶可行局部放疗，放疗剂量为30～40Gy。

（9）对于首程治疗（化疗±放疗）不能达到完全缓解者，可考虑大剂量化疗联合自体造血干细胞移植治疗。

（10）若治疗期间肿瘤进展，应改用无交叉耐药方案化疗，并考虑行大剂量化疗联合自体造血干细胞移植治疗。

虽然晚期霍奇金淋巴瘤是一种可治愈的恶性肿瘤，但仍有部分患者治疗失败，尤其有预后不良因素的患者，对于已治愈的患者，由于化放疗的远期毒性，如继发恶性肿瘤等，增加了患者的非肿瘤死亡，降低了生活质量。有文献报道，对于霍奇金淋巴瘤死亡的患者进行尸体解剖，有1/3的患者并非死于本病。近年研究设计了许多策略以期提高治疗效果，减低毒性，尤其对预后不良的晚期经典型霍奇金淋巴瘤，如新药的应用、交替或杂交化疗方案、提高剂量强度、通过每周给药缩短化疗总疗程的剂量密集疗法等，力求达到最高的治愈率和最少的远期毒性。

MOPP方案是由作用机制不同的化疗药物氮芥、长春新碱、丙卡巴肼、泼尼松组成，该方案的每一种药物都有独自的抗肿瘤活性，避免了交叉耐药，同时药物间无器官重叠毒性，并按细胞动力学规律给药，治疗中有一定的时间间歇，即用药2周，休息2周，使骨髓抑制得以恢复。20世纪60年代，美国国立肿瘤研究所（NCI）的研究者们设计了具有跨时代意义的4药联合化疗方案，即MOPP方案，并开始用于治疗霍奇金淋巴瘤，使晚期霍奇金淋巴瘤成为可治愈的恶性肿瘤。1986年，Longo等总结用MOPP方案治疗晚期霍奇金淋巴瘤随诊20年的研究结果，66%获得完全缓解者无病生存超过10年，48%无事件生存，34%复发，19%死亡原因为并发症而无霍奇金淋巴瘤复发（占死亡病例的30%），无B症状和接受较高剂量的长春新碱与较高的完全缓解率和较长的生存期相关，复发主要发生在获得完全缓解后的4年内。因此，MOPP化疗方案成为晚期霍奇金淋巴瘤高治愈率的方案之一。此结果被许多研究者所重复。

为了达到较好的疗效，在治疗过程中需注意每个药物应达到足够剂量强度，不能随意减量，否则将减低疗效，如剂量强度减少29%和38%，将导致无病生存率分别降低33% 和35%，疗程应足够，至少6个周期，若未达到完全缓解，应继续治疗，直到完全缓解后再给予2个周期的巩固化疗，总疗程不超过8个周期。足疗程足量化疗是保证疗效的关键。

MOPP方案中的长春新碱神经毒性较明显，且具有剂量累积毒性，常无法达到该方案所要求的标准剂量1.4mg/m ²（该方案要求单次总量不超过2mg）。氮芥和丙卡巴肼骨髓毒性明显，可引起较严重的粒细胞减少症，增加了感染机会，并可能导致化疗延期，同时对生殖有影响，导致不孕症、过早绝经，以及约5%～17%继发恶性肿瘤，尤其是急性髓性白血病和骨髓增生不良综合征，当与放疗联合时，急性髓性白血病发生危险增加。此外，该方案尚有静脉炎和恶心、呕吐等消化道反应，约有2.5%治疗相关死亡率。该方案治疗过程经常由于长春新碱减量和化疗延期降低了剂量强度导致疗效减低，同时其远期毒性限制了临床应用，尤其青少年、希望生育的患者及联合放疗者，目前临床应用逐渐减少。本方案一般用于由于心脏疾病不适合用含蒽环类方案（如ABVD方案）化疗的患者。

MOPP方案使初治患者的完全缓解率可达80%左右，约50%可获治愈，然而约20%不能达到完全缓解和1/3完全缓解者复发。基于上述原因，许多研究者试图改良MOPP方案，希望提高疗效或减少毒性而保持疗效，其主要方法为通过增加或减少或替代其中1～2种药物（表8-2）。长春碱代替长春新碱形成MVPP方案，疗效与MOPP方案相似，神经毒性减少，但血液学毒性增加；环磷酰胺代替氮芥形成COPP方案，减少血液学毒性和胃肠道反应；苯丁酸氮芥代替氮芥，长春碱代替长春新碱形成ChlVPP方案，减轻神经毒性和消化道反应；MOPP方案中减掉泼尼松形成MOP，则降低了疗效；环磷酰胺代替氮芥，长春碱代替长春新碱形成CVPP方案，减少了神经毒性，避免了氮芥漏出所致局部溃疡、坏死；BCVPP方案将环磷酰胺代替氮芥，长春碱代替长春新碱，并增加了司莫司丁，与MOPP方案相比，完全缓解持续时间更长，胃肠道和神经毒性减低，但血液学毒性增加，长期随访发现急性白血病发生率增加，不适于常规使用。MOPP+博来霉素疗效并不优于MOPP方案的足量化疗，但却增加了肺、皮肤等毒性反应。总之，目前MOPP方案仍为常用的联合化疗方案之一，MOPP方案基础上形成的一些新方案，与MOPP方案相比，无显著改善总生存或无病生存，仅表现毒性不同，甚至毒性增加，同时无明显减少不孕症、继发恶性肿瘤等远期毒性，临床可根据患者的具体情况选择使用。晚期霍奇金淋巴瘤，采用MOPP或类似方案，CR约为75%～80%，CR患者中1/3将复发，复发患者中约1/3可通过挽救方案获得治愈，即大约60%～65%能被治愈。

ABVD方案由阿霉素、博来霉素、长春碱、达卡巴嗪组成，该方案所包含的4个药物均为单用高效的药物，与MOPP方案中的药物作用机制不同，无交叉耐药。20世纪70年代由Milan癌症研究组织成功设计了ABVD方案，并进行预期性试验后证明为一个与MOPP无交叉耐药的高效化疗方案，对初治晚期霍奇金淋巴瘤疗效不低于MOPP方案（ABVD方案和MOPP方案，CR分别为71.5%和63%，两组无病生存和总生存相似）。由于其与MOPP方案无交叉耐药，对MOPP方案失败患者经ABVD方案化疗，完全缓解率仍可达30%～60%，并可使约20%患者治愈，中位随访5年，失败率37%，死亡率18%，死亡患者中50%死于霍奇金淋巴瘤进展，15年无失败生存率45%～50%，总生存率65%。以后多项随机临床试验表明ABVD方案在无病生存和总生存方面均好于MOPP方案（表8-3）。

该方案由于不含烷化剂和甲基苄肼，急慢性血液学毒性发生率较MOPP方案低，对骨髓干细胞和生殖影响较小，不引起不孕症、过早绝经和骨髓发育不良，继发恶性肿瘤如白血病发生率低。但该方案含有阿霉素，可有心脏毒性，早期常见心动过速、期外收缩、ST-T波改变，停药后可恢复。迟发的心肌损害，严重时可导致急性心力衰竭，与阿霉素累积剂量有关，因此阿霉素总量限定在450mg/m ²。该方案的博来霉素可有肺毒性，一些文献报道肺毒性发生率可高达30%，尤其易发生于老年患者或既往胸部放疗过的患者，已有报道少数致死性事件与博来霉素肺毒性有关，发生率1.5%～2%。此外脱发和呕吐发生率高于MOPP方案。

该方案由于其高效低毒，耐受性良好，目前较MOPP方案更广泛应用于临床，使其成为霍奇金淋巴瘤的标准化疗方案，儿童和未成年患者可首先考虑使用该方案。但在治疗中需注意心肺毒性，尤其老年心肺功能不良或合并使用纵隔放疗者。

由于单用MOPP方案或ABVD方案治疗晚期霍奇金淋巴瘤，10%～20%不能达到完全缓解，即使完全缓解者仍有1/3复发。根据Goldie-Goldman的假说，即在诊断时，瘤块中可能存在有耐药细胞株，因此使用多个药物治疗，使肿瘤负荷减少到最小，以达到最大治愈机会。有研究者对晚期初治霍奇金淋巴瘤使用非交叉耐药、单用高效的两个联合化疗方案交替使用，如MOPP/ABVD交替方案，或形成MOPP/ABV杂交方案，试图减少MOPP或ABVD方案的失败及防止或推迟因MOPP方案或ABVD方案耐药肿瘤细胞增殖而致复发，从而最大限度地提高首程治疗完全缓解率和长期无病生存率。

即使用两个非交叉耐药化疗方案交替治疗晚期霍奇金淋巴瘤，常见方案的疗效和毒性见表8-4。

1974年，Milan组织最早开始随机用MOPP/ABVD交替方案或MOPP方案治疗Ⅳ期霍奇金淋巴瘤，结果MOPP/ABVD交替方案的8年无进展生存率显著优于MOPP方案（分别65%和36%），总生存亦优于MOPP方案（分别为84%和64%），但无统计学差异。在具有不良预后因素如年龄大于40岁、有全身症状、组织学为结节硬化亚型、有巨块者，MOPP方案疗效显著差于交替方案。以后多项多中心临床试验亦证明交替方案优于单用MOPP或MOPP类方案。

1992年，癌症和白血病研究组B（CALGB）报道了另一项随机试验，比较应用MOPP/ABVD、单用ABVD、单用MOPP治疗晚期初治霍奇金淋巴瘤。CR（分别为83%、82%、67%）和10年无失败生存率（分别为50%、55%、38%）含阿霉素方案高于不含阿霉素方案，三组总生存率（分别为65%、68%、58%）无显著性差异，MOPP/ABVD交替方案优于MOPP方案，但并不优于ABVD方案。1996年报道了8年的随访结果，进一步证实了含阿霉素方案高于不含阿霉素方案，总生存率三组无差异。MOPP组3%发生致命的粒细胞减少性发热，ABVD组有3%发生致命的肺毒性，MOPP/ABVD交替组分别有1%发生致命的粒细胞减少性发热和肺毒性。一些研究认为MOPP/ABVD交替方案对于先前未接受放疗的具有预后不良因素的患者，有利于获得较高的完全缓解率。长期随访发现，如果仅考虑死于霍奇金淋巴瘤本身的病例，交替方案组的生存率显著提高，但如果将所有死亡病例均考虑在内，则总生存率无增加。目前认为交替方案优于MOPP方案，但并不优于ABVD方案。

Goldie-Goldman假说的进一步发展，产生了杂交方案，即由7～8种具有抗肿瘤活性的细胞毒药物形成非交叉耐药方案，每个月为一周期。

David等进行了用ABVD或MOPP/ABV杂交方案治疗初治或放疗后复发晚期霍奇金淋巴瘤的多中心随机对照临床试验研究。晚期霍奇金淋巴瘤患者随机接受ABVD或MOPP/ABV杂交方案化疗，结论认为ABVD和MOPP/ABV方案是治疗霍奇金病的有效方案，但是MOPP/ABV方案有更多的急性肺部和血液学毒性、白血病和骨髓增生不良综合征、继发恶性实体肿瘤。此结果与其他作者报道的关于MOPP、ABVD两方案组成交替方案MOPP/ABVD或杂交方案MOPP/ABV疗效并不优于ABVD方案，且毒性增加的结论相吻合。

关于MOPP和ABVD组成的交替方案与MOPPABV杂交方案治疗晚期霍奇金淋巴瘤亦有多项临床试验（表8-5），结果表明两组疗效相似，但MOPP/ABV杂交方案发生粒细胞减少性发热和胃炎较多，有研究认为该方案不宜用于治疗老年患者。

总之MOPP、ABVD两方案组成交替方案（MOPP/ABVD）或杂交方案（MOPP/ ABV），疗效高于MOPP方案，与ABVD方案相当，但毒性高于ABVD方案，尤其不孕症和继发恶性肿瘤发生率增高。目前认为MOPP、ABVD两方案组成交替方案（MOPP/ ABVD）或杂交方案（MOPPABV）可作为治疗选择，但不能作为标准的化疗方案。

StanfordⅤ方案为一强烈治疗方案，由氮芥、长春新碱、依托泊苷、泼尼松、阿霉素、博来霉素、长春碱7种细胞毒药物组成，并加局部放疗，每周给药，骨髓抑制药和非抑制药交替应用。

由于霍奇金淋巴瘤是化放疗敏感的恶性肿瘤，因此改善晚期霍奇金淋巴瘤化疗疗效有望通过增加化疗药物累积剂量和（或）增加剂量强度而达到。美国Stanford团队1988年设计该方案，希望通过增加剂量强度从而加大治疗力度。治疗方案为针对Ⅱ期有巨块、Ⅲ期、Ⅳ期霍奇金淋巴瘤进行12周的短程强烈方案化疗，化疗结束后1～3周对治疗前肿块≥5cm或肉眼可见的脾病灶进行36Gy的放疗。与ABVD方案、MOPP/ABV（D）杂交方案对比，该方案维持或增加了每个化疗药物的剂量密度，降低了氮芥、阿霉素、博来霉素的累积剂量，减掉了达卡巴嗪和丙卡巴肼。由于其烷化剂累积剂量只有MOPP方案的25%，阿霉素和博来霉素累积剂量分别为ABVD方案的50%和25%，这样减少了由于烷化剂导致的不孕症和继发恶性肿瘤及由阿霉素、博来霉素所导致的不可逆心肺毒性，故没有观察到有症状的心肺毒性，生殖能力被保留，但泼尼松应用时间较长，总量较大，增加了感染机会。

2002年，Horning等报道用该方案治疗局部广泛或晚期霍奇金淋巴瘤的前瞻性临床试验，中位随访5.4年，5年无进展生存率89%，总生存率96%，治疗期间无患者发生肿瘤进展，也无治疗相关死亡，国际预后评分在0～2分的患者5年无进展生存率和总生存率显著高于≥3分患者，分别为94%、99%和75%、89%，没有观察到继发性白血病，治疗后有42个患者妊娠，16个患者复发，结论进一步证实含有对巨块部位进行局部放疗的StanfordⅤ方案是局部广泛和晚期霍奇金淋巴瘤高效的化疗方案，但尚需长期随访以了解远期毒性如继发恶性肿瘤。

由于ABVD方案高效低毒，目前为治疗霍奇金淋巴瘤的标准化疗方案，故新化疗方案常需与ABVD方案进行比较，以进一步确定其临床使用价值。2005年，Gobbi等报道StanfordⅤ方案与ABVD方案随机对照研究，结果ABVD方案与StanfordⅤ方案的完全缓解率分别为89%和76%，5年无失败生存率分别为78%和54%，5年无进展生存率分别为85%和73%，5年总生存率分别为90%和82%，StanfordⅤ方案有更多早期治疗失败、复发和完全缓解期间死亡，骨髓抑制更严重，因此认为ABVD方案优于StanfordⅤ方案。

StanfordⅤ方案的主要急性毒性反应为骨髓抑制、感染，此外尚有恶心、呕吐等消化道反应及神经毒性等。治疗期间如果中性粒细胞绝对数低于1000/μl，阿霉素、长春碱、氮芥、依托泊苷减量至原来的65%，如果中性粒细胞绝对数低于500/μl，则推迟化疗。若治疗后需减低剂量或推迟化疗者，在化疗的奇数周常规使用5天G-CSF，力求按时足量化疗，以达到最佳疗效。由于泼尼松的毒副作用，在整个治疗期间可预防性给予甲氧苄啶-磺胺甲基异 唑、雷尼替丁、阿昔洛韦。

目前尚无证据表明该化疗方案疗效优于ABVD方案，但心肺毒性减低，可作为初治化疗方案之一，尤其适用于需要纵隔放疗和年轻患者，国际预后评分0～2分疗效优于国际预后评分≥3分。

BEACOPP方案由环磷酰胺、长春新碱、丙卡巴肼、泼尼松、依托泊苷、阿霉素、博来霉素7种细胞毒药物组成。

ABVD和MOPP等常用化疗方案虽然有较高的完全缓解率，但仍有大约1/3患者复发，1990年由德国霍奇金淋巴瘤研究组（GSHG）设计了BEACOPP基线方案并开始用于治疗晚期霍奇金淋巴瘤，该方案删去COPP/ABVD方案中的长春碱和达卡巴嗪，而加入依托泊苷，组成BEACOPP基线方案。同COPP/ABVD方案相比，尽管剂量相当，但由于化疗间期缩短，由4周变成3周，因此剂量密度和剂量强度均增加，Ⅱ期临床研究显示毒性可耐受，无治疗相关死亡。BEACOPP基线方案+巩固放疗（治疗前巨块处和化疗后残留部位放疗）完全缓解率为93%，中位随访40个月，无治疗失败率89%，该临床试验表明BEACOPP基线方案对晚期霍奇金淋巴瘤是安全有效的。

一项多中心临床试验比较BEACOPP基线方案与COPP/ABVD方案，结果显示BEACOPP基线方案更有效，能提高无病生存率约3%。

由于化疗疗效在一定程度上与化疗剂量强度相关，增加剂量强度的方法有：①增加部分化疗药物的单次剂量；②缩短化疗间歇期。根据这个原理，又设计了两个不同的BEACOPP改良方案，即BEACOPP剂量增强方案和BEACOPP-14剂量密集方案。

通过增加环磷酰胺、阿霉素和依托泊苷的剂量而形成的BEACOPP剂量增强方案，同基线方案相比，化疗强度进一步加大，初步结果显示剂量适当增加能进一步提高无病生存率约10%。

1993年，德国霍奇金淋巴瘤研究组开始进行HD-9临床试验，即晚期霍奇金淋巴瘤患者随机分成接受4周期COPP-ABVD方案或8周期BEACOPP基线方案或8周期BEACOPP剂量增强方案（阿霉素、环磷酰胺、依托泊苷分别为基线方案组的140%、192%、200%）。BEACOPP剂量增强方案为了减轻粒细胞减少症和减少粒细胞减少性发热，在化疗第8天开始使用人粒细胞集落刺激因子支持，化疗结束后所有患者若治疗前肿块≥5cm，予30Gy放疗，若化疗后肿瘤残留，予40Gy放疗。COPP-ABVD方案由于疗效低而中途停止使用。2003年，Diehl等报道了该随机临床试验结果，三组诱导治疗失败率分别为25%、12%、4%，BEACOPP剂量增强方案较BEACOPP基线方案治疗期间和治疗后3个月内进展发生率减低（分别为2%和8%），完全缓解率（分别为96%和88%）、5年无治疗失败生存率（分别为87%和76%）、5年总生存率（分别为91%和88%）均显著增加，差异有统计学意义，而COPP-ABVD方案与BEACOPP基线方案间差异无统计学意义。在3个治疗组中国际预后评分均与早期进展呈正相关，与5年无治疗失败生存率和总生存率呈负相关。BEACOPP剂量增强方案由于化疗剂量强度的增加，有更多的血液学毒性，虽然预防性给予粒细胞集落刺激因子，但仍有90%与47%的4度白细胞和血小板下降，且有22%的3度或4度感染。另外，环磷酰胺和依托泊苷累积剂量增加，增加了不孕症、急性白血病和骨髓增生不良综合征危险。结论认为BEACOPP方案比COPPABVD方案有更好的肿瘤控制率和更高的总生存率。2007年在ASCO年会上公布了HD-9研究10年随访结果，10年无治疗失败生存率在COPP-ABVD方案、BEACOPP基线方案、BEACOPP剂量增强方案3组分别为64%、70%、82%，10年总生存率分别为75%、80%、86%，BEACOPP剂量增强方案组显著高于前2组，差异有统计学意义。继发恶性肿瘤发生率分别为6.7%、8.9%、6.8%，3组发生率相似，其中继发急性髓性白血病在BEACOPP剂量增强方案组略高。进一步证实了BEACOPP方案适当增加剂量强度能提高肿瘤控制率和改善总生存率，与BEACOPP基线方案相比不增加继发性恶性肿瘤发生率，急性髓性白血病略增加。

由于8周期BEACOPP剂量增强方案毒性反应大，为了减低毒性，尤其是急性髓性白血病。德国霍奇金淋巴瘤研究组又设计了另一个随机临床试验HD-12，即患者随机接受8周期BEACOPP剂量增强方案化疗或4周期BEACOPP剂量增强方案+4周期BEACOPP基线方案化疗，化疗结束后对于治疗前肿块≥5cm或化疗后肿瘤残留者随机接受30Gy放疗，中位随访2年。8周期BEACOPP剂量增强方案组与4周期BEACOPP剂量增强方案+4周期BEACOPP基线方案组无治疗失败生存率（分别为90%和88%）和总生存率（96%和94%）相似，初步结果显示两组疗效相似，但随访时间短，其长期疗效、毒性反应情况尚需进一步随访观察。

为了明确新化疗方案的疗效和毒性优势，常需与标准化疗方案即ABVD方案进行比较，故Federico等设计了一项随机临床试验，即307例晚期霍奇金淋巴瘤患者随机接受6周期的ABVD方案化疗或4周期BEACOPP剂量增强方案和2周期BEACOPP基线方案化疗或6周期的环磷酰胺、环己亚硝脲、长春地辛、美法仑、泼尼松、表柔比星、长春新碱、丙卡巴肼、博来霉素组成的COPPEBVCAD方案（CEC）化疗。于2009年报道了该试验结果，中位随访41个月，5年无进展生存率分别为68%、81%、78%，BEACOPP方案高于ABVD方案，有统计学意义；5年总生存分别为84%、92%、91%，各组之间差异无统计学意义。BEACOPP方案和CEC方案发生更多的3、4度的粒细胞减少，BEACOPP方案比ABVD方案和CEC方案严重感染发生率更高。因此认为BEACOPP方案较ABVD方案显著改善无进展生存，但也有更高可预测的急性毒性。

目前认为BEACOPP剂量增强方案是治疗晚期霍奇金淋巴瘤的高效方案之一，尤其适用于有预后不良因素患者，但要注意继发恶性肿瘤，尤其是急性髓性白血病。第1个10年，每年发生急性髓性白血病危险为0.5%～2%，联合放疗者，继发实体肿瘤更常见，15年后累计发生率高达13%。由于急性毒性发生率较高，老年患者应慎用。

虽然BEACOPP的剂量增强方案较基线方案疗效提高，但该方案由于增加了阿霉素、环磷酰胺、依托泊苷累积剂量增加，药物相关毒性反应亦相应增加，如血液学毒性、心脏毒性、急性髓性白血病和骨髓增生不良综合征的发生率增加，而增加化疗强度提高化疗疗效除了增加单次化疗剂量外，缩短化疗间期的增加剂量密集疗法也是有效方法之一。1997年，由德国霍奇金淋巴瘤研究组设计了BEACOPP-14方案，该方案的特点为在BEACOPP基线方案基础上将化疗周期由3周缩短为2周，不增加累积剂量，泼尼松由原来的每天40mg/m ²，连用14天，改为每天80mg/m ²，连用7天，其他药物剂量和方法不变，另外在化疗的第8～13天开始予粒细胞刺激因子皮下注射，共化疗8周期，所有患者若治疗前肿块≥5cm的，化疗结束后予30Gy放疗，若化疗后肿瘤残留，予40Gy放疗。结果：完全缓解率为94%，3年总生存率和无治疗失败生存率分别为97%和90%，3度、4度毒性为74%，主要是血液学毒性，3～4度粒细胞减少症75%，血小板减少症23%，贫血65%，感染12%，1例死于败血症，3度、4度非血液学毒性除了脱发外，其他少见，个别患者出现恶心、呕吐、心肺毒性、神经毒性、黏膜炎、非感染性发热。与BEACOPP基线方案相比，由于不增加化疗药物的累积剂量，故无增加远期毒性的危险。结论认为缩短BEACOPP基线方案间期并给予粒细胞集落刺激因子支持的BEACOPP-14方案是可行、有效的，急性毒性可耐受。

3个BEACOPP方案的主要3度和4度毒性均为血液学毒性（表8-6）。BEACOPP-14方案与BEACOPP基线方案相比，除了贫血外，3度或4度血液学毒性相似；与BEACOPP的剂量增强方案相比，白细胞减少症和血小板减少症减轻，感染减少，因此认为该方案对于一般情况较好的晚期霍奇金淋巴瘤亦是一个治疗选择。

必须指出，BEACOPP方案的毒性强烈，即使基线方案也不适合老年患者。在GHSG的另一项试验中，66～75岁患者接受BEACOPP基线方案化疗，结果21%死于急性治疗相关毒性。剂量强度提高的化疗方案由于随访时间短，其远期并发症仍不清楚，一项7年的中期分析显示继发恶性肿瘤发生率为0.7%。

ABVD方案的成功设计提示烷化剂在晚期霍奇金淋巴瘤的治愈性治疗方案中不是必需的。博来霉素的肺毒性更常见于儿童和联合纵隔放疗者，使其成为ABVD方案使用中令人担忧的问题。同时已有报道在复发难治性霍奇金淋巴瘤中单用依托泊苷有效率可达20%～60%。有研究最早设计了EVA（依托泊苷、长春新碱、阿霉素）方案治疗MOPP或MVPP方案复发患者，其后，一些研究者开始用于治疗初治、局部广泛、有症状的晚期霍奇金淋巴瘤，有效者随后进行受累野的低剂量放疗，无治疗失败生存率为44%～57%。VEAP（依托泊苷、长春新碱、阿霉素、泼尼松）方案+受累野的低剂量放疗，无治疗失败生存率66%。上述两个含依托泊苷的方案疗效均低于历史对照，提示对于首次治疗的霍奇金淋巴瘤，含依托泊苷而不含烷化剂的联合化疗方案疗效较差，不能作为初治患者的一线化疗方案。

联合化疗方案的选择仍有争议，是标准的4药联合化疗方案，如ABVD方案，还是两个4药标准化疗方案组成交替方案如MOPP和ABVD交替方案或两个4药标准化疗方案组成的杂交方案如MOPBAP方案或增加剂量强度的BEACOPP方案或增加剂量密度的StanfordⅤ方案等。治疗方案的选择应综合考虑有无全身症状和巨块、临床分期、年龄、一般情况、并发症、有无不良预后因素等，化疗药物的剂量是决定每个化疗方案疗效的关键，足量足疗程化疗是影响疗效的关键因素。

近年来，多项临床研究认为晚期霍奇金淋巴瘤MOPP类方案疗效略低于含阿霉素联合化疗方案（包括MOPP→ABVD序贯方案、MOPPABV杂交方案、ABVD方案或其他交替不交叉耐药方案）。北美的一系列随机临床试验比较ABVD对MOPP/ABV杂交方案、MOPP/ABVD交替方案对ABVD或MOPP方案、MOPP→ABVD序贯方案对MOPP/ ABV杂交方案、MOPP/ABVD交替方案对MOPP/ABV杂交方案，结果显示ABVD方案与MOPP方案相比，ABVD方案有更高的完全缓解率和更低的血液学毒性、生殖影响和继发恶性肿瘤，尤其是急性髓性白血病和骨髓增生不良综合征，但有更多的心肺毒性。同时ABVD方案治疗失败后用MOPP方案化疗的肿瘤缓解率（61%）高于用MOPP治疗失败后用ABVD方案化疗的肿瘤缓解率（35%）；ABVD方案与MOPP/ABVD交替方案相比，两者有相同的有效率与总生存，交替方案有更多的血液学毒性；MOPP/ABV杂交方案与MOPP/ABVD交替方案相比，两者疗效相同，但交替方案有较多中性粒细胞减少性发热事件；MOPP/ABV杂交方案与MOPP→ABVD序贯方案相比，杂交方案有更高完全缓解率（83%对75%）、8年无失败生存率（64%对54%）、8年总生存率（79%对71%），但也有更多的血液学毒性、骨髓增生不良综合征和急性髓性白血病；ABVD方案与MOPP/ABV杂交方案相比，有效率相似，杂交方案有更多的急性毒性和继发恶性肿瘤。目前ABVD方案是经典型霍奇金淋巴瘤的标准化疗方案。

MOPP/ABV杂交方案由于阿霉素和博来霉素累积量低于ABVD方案，对于需要联合纵隔放疗的患者，该方案可能有减低心肺毒性的优势。

提高化疗疗效可以通过增加化疗药物的剂量强度，如BEACOPP剂量增强方案和缩短化疗间期的增加剂量密集疗法，使肿瘤持续暴露在有效的化疗药物中，如BEACOPP-14方案、StanfordⅤ方案，与ABVD方案相比，可提高完全缓解率，但伴随着毒性的显著增加，尤其增加继发恶性肿瘤的危险，因此并不是所有晚期霍奇金淋巴瘤强烈化疗的利大于弊，需要对患者进行分层治疗。

国际预后评分影响晚期霍奇金淋巴瘤化疗的疗效，每增加一项，即降低5年无病生存率约7%，ABVD类方案对国际预后评分在3分以下患者，5年无事件生存率为72%～81%，国际预后评分在3分以上，则5年无事件生存率降至64%～69%，5分及以上为45%。强烈化疗理论上对抗肿瘤治疗是有益的，但必须平衡疗效和严重不良事件，如继发恶性肿瘤、不孕、神经病变、心肺毒性等。对于具有不良预后因素者可考虑给予强烈化疗方案治疗。BEACOPP剂量增强方案可提高国际预后评分高的患者疗效，但也增加了毒性反应，如急性髓性白血病。目前认为，对于国际预后评分低于4分的患者，首选ABVD方案化疗，对于国际预后评分≥4分的患者，若一般情况较好，可考虑给予BEACOPP剂量增强化疗，但要注意毒性反应。

为了达到降低毒性反应而保持疗效的目的，一些研究者在疗效评价上引入PET扫描检查，以便及时调整化疗方案。一个来自以色列的研究团队根据国际预后评分选择化疗方案，入选患者为Ⅰ期、Ⅱ期有巨块和B症状或Ⅲ期、Ⅳ期，国际预后评分在3分以上接受2周期BEACOPP剂量增强方案化疗，其他患者接受2周期BEACOPP基线方案化疗。随后再分期，若PET扫描阳性，接受4周期BEACOPP剂量增强方案化疗；若PET扫描阴性，则接受4周期的BEACOPP基线方案化疗。化疗结束后36%的患者接受局部放疗，主要针对治疗前巨块处或治疗后有残留部位。国际预后评分＜3分组，2周期后有16%PET扫描阳性，接受剂量提高的BEACOPP剂量增强方案化疗；国际预后评分≥3分组，有79%PET扫描阴性，接受BEACOPP基线方案化疗。结果完全缓解率、5年无事件生存率和总生存率分别为97%、85%、90%，PET扫描阳性复发或进展27%，PET扫描阴性复发或进展2.3%，认为在治疗早期进行PET扫描对决定后续的化疗是有用的，在国际预后评分不同的两组中，无事件生存率和总生存率相似（国际预后评分＜3分和≥3分组分别为84%、85%和90%、91%）。目前认为，霍奇金淋巴瘤在治疗前和治疗中期的分期检查中，PET扫描可能有助于治疗方案的选择和调整。

治疗霍奇金淋巴瘤应注意两个方面的问题：一要增加疗效，提高治愈率；二要尽量减少毒性。Joseph等在第47届美国血液学年会上建议，对晚期霍奇金淋巴瘤根据分期、有无巨块和国际预后评分进行分层治疗：①有B症状或Ⅲ期～Ⅳ期，无巨块，国际预后评分0～3分，用ABVD方案治疗达完全缓解后再治疗2周期（总疗程6～8周期）；②有B症状或Ⅲ、Ⅳ期，无巨块，国际预后评分4～7分，年龄小于60岁，用BEACOPP剂量增强方案治疗；③任何分期，有巨块，国际预后评分在0～7分，化疗后予巨块处、受累野放疗。

由于国际预后评分高的晚期霍奇金淋巴瘤患者疗效相对较差，易早期复发，且霍奇金淋巴瘤对化疗较敏感，一些研究者试图在初治的晚期霍奇金淋巴瘤具有预后不良因素的患者在诱导化疗达完全缓解后用大剂量化疗±放疗/造血干细胞移植作为巩固治疗。

来自西班牙GEL-TAMO协作组的一项关于预后差的晚期霍奇金淋巴瘤一线化疗达完全缓解后大剂量化疗±放疗/自体造血干细胞移植巩固治疗的回顾性研究结果显示，无移植相关死亡，中位随访30个月，无复发生存77.8%，继发恶性肿瘤3.7%。结论认为，预后差的晚期霍奇金淋巴瘤一线化疗达完全缓解后大剂量化疗+自体造血干细胞移植巩固治疗耐受性良好，无移植相关死亡，然而可发生晚期复发。

一项关于高危晚期霍奇金淋巴瘤MOPP/ABVD化疗达完全缓解后接受自体骨髓移植作为巩固治疗的临床研究，与既往未接受自体骨髓移植作为巩固治疗的病例（具有相同危险因素，接受相同的诱导化疗方案化疗）进行历史对照，无复发生存率分别为86.6%和33%，移植组死亡病例中一半死于疾病复发，MOPP/ABVD方案化疗后再给予大剂量化疗+自体骨髓移植没有显著增加毒性。结论认为，高危晚期霍奇金淋巴瘤高效的联合化疗后接受大剂量化疗+自体骨髓移植作为后续治疗能显著增加治愈的可能性。

此外，欧洲骨髓移植注册处亦报道了一项关于大剂量化疗+自体造血干细胞移植作为预后差的晚期霍奇金淋巴瘤巩固治疗的前瞻性研究。入组患者为接受4周期含ABVD方案一线化疗达完全缓解或部分缓解后被随机分组接受大剂量化疗+自体造血干细胞移植或4周期的常规化疗，5年无失败生存率分别为75%和82%，5年总生存率均为88%。结论认为，对于预后差的患者早期强烈的治疗无生存获益。

目前没有足够的证据支持将大剂量化疗±放疗/自体造血干细胞移植作为晚期霍奇金淋巴瘤综合治疗的一部分，仍需进行前瞻性随机分组研究。现有的研究结果未提示用含蒽环类为基础的方案诱导化疗达完全缓解后用大剂量化疗±放疗/自体造血干细胞移植巩固治疗较继续使用原方案巩固治疗有生存获益，但增加了毒性。因此，大剂量化疗±放疗/自体造血干细胞移植不推荐作为有预后不良因素的初治晚期霍奇金淋巴瘤患者的巩固治疗。

由于初治患者联合化疗达到CR后，仍有30%左右复发，美国国立肿瘤研究所对MOPP诱导化疗达完全缓解患者随机分为3组，即MOPP方案维持治疗组、BCNU维持治疗组和观察组，结果显示15个月的维持治疗并不增加无复发生存和总生存，但增加了毒性反应，此结果被其他研究者反复证实，故目前晚期霍奇金淋巴瘤在足量足疗程的诱导化疗和巩固化疗后，无需进行维持治疗。

晚期经典型霍奇金淋巴瘤接受目前的一线化疗方案如ABVD方案化疗，获得完全缓解率约为50%～70%，但5年内大约20%～40%的患者复发，单纯化疗80%的复发发生在最初临床受累的部位，尤其是治疗前的巨块处。肿瘤复发、进展是影响长期生存的重要原因，霍奇金淋巴瘤是一种放疗敏感性肿瘤，早期研究已表明单用放疗可治愈部分早期霍奇金淋巴瘤，且与目前广泛使用的化疗方案无交叉耐药性。基于上述这些原因，已有许多临床研究试图在诱导化疗达到完全缓解后通过巩固放疗根除亚临床病灶，降低局部复发，延长无病生存和总生存，从而提高治愈率，但结论不一。大量的回顾性研究支持这种假设，即诱导化疗达完全缓解后巩固放疗可改善无病生存和总生存，然而，多数前瞻性研究不能证明这种假设。

关于晚期经典型霍奇金淋巴瘤在诱导化疗后巩固放疗的作用已有多项临床试验报告。

Ferme等2006年报道了一项前瞻性随机临床试验，比较晚期霍奇金淋巴瘤巩固化疗与巩固放疗的疗效，将接受MOPP/ABV方案或ABVPP方案（长春新碱、丙卡巴肼、泼尼松、阿霉素、博来霉素组成）6周期达完全缓解或好的部分缓解（肿瘤缩小超过75%）患者随机分成原方案继续化疗2周期或全淋巴结或次全淋巴结放疗作为巩固治疗两组，放疗剂量为30Gy，肿瘤累及部位另加5Gy放疗，化疗后残留部位再加5Gy放疗，预计10年无病生存率和总生存率化疗组和放疗组相似，分别为73%、78%和84%、79%；IPI 0～2分的患者，预计10年生存率显著高于IPI≥3分的患者，分别为90%和67%，死亡患者中46.5%死于霍奇金淋巴瘤进展，18.5%死于继发癌症，17%死于治疗相关并发症。该研究结果表明，晚期霍奇金淋巴瘤含阿霉素方案诱导化疗达完全缓解后全淋巴结或次全淋巴结巩固放疗并不优于巩固化疗，国际预后评分高者疗效不理想，应考虑增加化疗强度以提高疗效。

一项关于巩固化疗或巩固放疗的Meta分析显示，足量足疗程的诱导化疗达到完全缓解后，巩固化疗或巩固放疗后无复发生存率相似，巩固化疗较巩固放疗提高总生存率约8%。

对于晚期霍奇金淋巴瘤在规范化疗达到完全缓解后行巩固放疗疗效并不优于巩固化疗，但可能增加毒性。

西南肿瘤研究组（SWOG）进行的一项Ⅲ期临床试验，该试验将Ⅲ或Ⅳ期初治晚期霍奇金淋巴瘤接受6周期的MOP-BAP方案（氮芥、长春新碱、泼尼松、阿霉素、博来霉素、丙卡巴肼组成）化疗，获得完全缓解的患者随机给予低剂量受累野放疗（淋巴结区域20Gy，结外受侵器官部位10～15Gy）或观察。结论认为，晚期霍奇金淋巴瘤诱导化疗达到完全缓解后受侵犯部位低剂量照射并不延长缓解期或生存期，对缓解持续时间、无复发生存和总生存亦无改善。低剂量放疗可改善结节硬化亚型和巨块患者的缓解持续时间，减少结节硬化亚型患者的受累野复发并改善无复发生存率，但未改善总生存率，原因可能为复发患者低剂量放疗组较观察组有较低的解救率、较短生存时间，同时低剂量放疗组因感染、继发恶性肿瘤、心血管疾病等其他原因死亡较多（无肿瘤复发）。结节硬化亚型尤其合并有巨块的患者能从化放疗联合治疗模式中获益，诱导化疗仅达到部分缓解者亦能从低剂量受累野放疗中获益，但应注意低剂量放疗的远期毒性，如继发恶性肿瘤。

EORTC20884试验对初治晚期霍奇金淋巴瘤接受6～8周期MOPP/ABV杂交方案化疗达完全缓解的患者，随机分成接受受累野放疗或不再继续治疗两组，第三组为化疗后达部分缓解接受受累野放疗者。化疗达完全缓解后接受巩固放疗者，对所有最初受累淋巴结区域24Gy放疗，受累结外部位16～24Gy放疗；化疗达到部分缓解者，淋巴结区域30Gy放疗，受累结外部位18～24Gy放疗。结论认为，晚期霍奇金淋巴瘤MOPP/ABV方案化疗达完全缓解并足够的巩固化疗后，不需要受累野放疗来进一步巩固疗效，因为受累野放疗仅轻度减少放射野内复发，但增加放射野内继发恶性肿瘤和急性白血病或骨髓增生不良综合征的发生率，对总生存和无事件生存无影响。放疗对化疗达部分缓解的患者有益。

此外，尚有多项临床试验随机比较诱导化疗达完全缓解后受累野放疗或不继续治疗，结论为巩固放疗无生存获益，但增加放疗相关毒性，对有巨块和结节硬化亚型霍奇金淋巴瘤，受累野放疗显著提高无复发生存，总生存无改善，诱导化疗仅获部分缓解者放疗可能是有益的，但也有少数不同的临床试验结果。

Laskar等于1993年开始对晚期霍奇金淋巴瘤6～8周期ABVD方案诱导化疗完全缓解后，随机分成不继续治疗和给予化疗前受累部位的受累野巩固放疗两组，放疗剂量30Gy，巨块部位再加10Gy。结论认为，ABVD方案6～8周期达完全缓解后巩固放疗有助于改善无事件生存和总生存，主要受益人群为年龄小于15岁、有B症状、晚期、巨块患者。

一项关于巩固放疗的Meta分析显示：巩固放疗可提高持续完全缓解率，并提高10年无复发生存约11%，巩固放疗减少近35%的治疗失败。对于不同的预后因素亚组患者受益程度不同，有纵隔受累者明显受益，而对于组织学类型为混合细胞型或淋巴细胞消减型或临床分期Ⅳ期患者无明显受益，巩固放疗未改善总生存。巩固放疗后，死于霍奇金淋巴瘤无关疾病的患者显著增加。

Gobbi等于1987年设计MOPPEBVCAD（氮芥、长春新碱、丙卡巴肼、泼尼松、表柔比星、博来霉素、长春碱、阿霉素和长春地辛、洛莫司汀），并用于治疗初治的晚期霍奇金淋巴瘤，该方案是短程、强烈、CAD/MOPP/ABV杂交的方案，并联合放疗，氮芥累积剂量降低，38%接受放疗，放疗野不超过2个部位，针对治疗前巨块或化疗仅达部分缓解部位，放疗剂量为巨块处36Gy，残留部位42Gy。结果：完全缓解率94%，主要急性毒性为血液学毒性，10年总生存率、无病生存率、无治疗失败生存率分别为79%、84%、71%。该试验结果提示，强烈高效的联合化疗后仅需对有巨块或肿瘤残留部位放疗即可达到较好疗效，同时由于放疗的减少，相应减少了继发恶性肿瘤。该方案可用于治疗一般情况好的晚期霍奇金淋巴瘤患者，长期生存患者应密切随访，注意迟发毒性反应，放疗可能增加了恶性实体肿瘤发生率。

PET-CT对于足量足疗程一线化疗后疗效评价至关重要，因为放疗可能增加非原发病死亡和心肺毒性、继发恶性肿瘤等远期并发症，有些化疗后部分缓解患者实际上残留病灶可能是纤维坏死组织，因此2008年开始美国NCCN指南在分期检查中推荐行PET-CT检查以了解残留病灶活性情况，若残留病灶无活性，可认为化疗已达完全缓解，残留病灶有活性，才是部分缓解，这样可以避免那些有残留病灶但实际上已达完全缓解患者的不必要放疗，避免了放疗的远期毒性。

德国淋巴瘤研究组织（GHSG）随机试验（HD15）对晚期有巨块的霍奇金淋巴瘤接受6～8周期BEACOPP-14方案化疗后，进行PET扫描，若阳性接受巩固放疗，若阴性不再继续治疗。初步结果表明，PET阴性患者无进展生存率为96%，PET阳性患者为86%，提示巩固放疗在接受BEACOPP-14方案化疗后PET阴性患者可省略，它并不增加复发或进展危险，但需要更长的随访以评价远期疗效。现在认为PET扫描可能对选择放疗患者有益，但仍有争议。

一项荟萃分析显示，MOPP或MOPP类方案化疗后予受累野放疗有潜在益处，但ABVD或ABVD类方案化疗无论在无复发生存或总生存方面均无受益。

复发可能与下列因素有关：组织学为结节硬化亚型、巨块、化疗3周期以上才达到完全缓解、减低化疗剂量和有B症状。对于此类患者巩固放疗可能有益。

总之，晚期霍奇金淋巴瘤化疗达完全缓解后巩固放疗是有争议的。化疗后联合放疗增加了急性和远期毒副作用发生率，包括黏膜炎、神经病变、继发白血病、心肺毒性和其他癌症。目前多数研究认为，巩固放疗可增加肿瘤控制率，约10%化疗不能达到完全缓解者加放疗可能达到完全缓解从而提高完全缓解率，并能降低复发率和改善无复发生存率，但对总生存率无影响，可能与增加远期不良事件有关，主要为继发恶性肿瘤如肺癌、乳腺癌、急性髓性白血病，以及心血管并发症和肺功能不全等。20年累计约20%～25%放射野内继发恶性肿瘤，年轻女性有继发乳腺癌的危险，故需慎重选择放疗，应对抗肿瘤治疗失败与放疗的毒性之间进行平衡。晚期霍奇金淋巴瘤巩固放疗对有巨块的、结节硬化亚型或化疗后未达完全缓解的患者疗效肯定，推荐使用。

对于初治的晚期霍奇金淋巴瘤推荐3个化疗方案，即ABVD方案、Stanford Ⅴ方案和BEACOPP方案。

方案 化疗4周期，然后用PET-CT扫描再分期：①若达到完全缓解，再化疗2周期，以后观察或受累野放疗（尤其是治疗前巨块处放疗）。②若仅达到部分缓解，再化疗2周期，再用PET-CT扫描再分期。若PET-CT扫描阴性，可观察或治疗前巨块处放疗或再化疗2周期；若PET-CT扫描阳性，重新取活检，病理无改变，行大剂量治疗加造血干细胞移植；无重新活检，则行受累野放疗。③若进展，重新取活检，仍为此病，大剂量治疗加造血干细胞移植。

dⅤ方案 化疗3周期（12周），然后PET-CT扫描再分期：①无进展，对治疗前肿块大于5cm处和PET-CT扫描阳性的残留部位放疗（最好在化疗结束后3周内开始放疗，剂量36Gy），3个月后再用PET-CT扫描。②进展，重新取活检，若病理无改变，按复发难治性霍奇金淋巴瘤治疗。

强方案 用于治疗国际预后评分≥4分者，化疗4周期，然后PET-CT扫描再分期：①若达到完全缓解，用BEACOPP基线方案化疗4周期，然后对治疗前大于5cm处30Gy放疗，以后观察随访。②若达到部分缓解，再用BEACOPP剂量增强方案化疗4周期，用PET-CT扫描再分期。若PET扫描阴性，对治疗前大于5cm处30Gy放疗；若PET扫描阳性，重新取活检，若病理无改变，行大剂量治疗加造血干细胞移植；若无重新活检，对治疗前肿块大于5cm处30Gy放疗和PET-CT扫描阳性的残留部位40Gy放疗。③若肿瘤进展，重新取活检，若仍为此病，大剂量治疗加造血干细胞移植。

霍奇金淋巴瘤对化放疗敏感，即使晚期患者亦可获得较高的治愈率。化疗是晚期霍奇金淋巴瘤的主要治疗模式。临床治疗过程中应重视首程治疗及足够的巩固化疗，每种化疗药物力求足量，以达到一定的剂量强度，化疗延期或化疗药物减量将导致化疗药物剂量强度降低，最后导致疗效降低，因此在治疗过程中可适当使用粒细胞集落刺激因子，必要时预防性使用，如BEACOPP剂量增强方案和BEACOPP-14方案，以确保按时完成整个治疗计划。如达到完全缓解，再进行2周期的巩固治疗，总疗程6～8周期。不做维持治疗，因维持治疗并不增加长期生存，但显著增加了化疗的毒性反应。大剂量治疗+自体造血干细胞移植在复发危险性高的晚期霍奇金淋巴瘤患者中巩固治疗的意义尚不清楚，不推荐使用。在治疗过程中应严密观察病情变化，定期复查评估肿瘤情况，及时调整治疗计划。PET扫描作为治疗前分期和治疗期间的再分期检查可能对治疗方案的选择和调整有一定的帮助。在选择治疗方案时应衡量疗效和毒性，可根据临床分期和预后因素等仔细选择，力求达到最高疗效和最低的毒性，避免过度治疗或治疗不足。ABVD是标准的化疗方案，无论疗效和毒副作用均好于MOPP，目前认为多数患者应用ABVD方案化疗即可获得较好疗效，且远期毒性反应相对较低，仅少部分60岁以下国际预后评分较高（≥4分）患者需要考虑强烈化疗方案。BEACOPP和StanfordⅤ等强烈化疗方案初步显示出较好疗效，但毒性反应亦有所增加，尚需进一步临床试验以确定其在晚期霍奇金淋巴瘤中的治疗价值。对含有巨块或标准化疗后未达完全缓解者，放疗具有一定的作用，此部分患者化疗结束后需要巩固放疗。对于规范的首次治疗即化疗±放疗不能达到完全缓解者，应考虑大剂量化疗±放疗/自体造血干细胞移植解救治疗。由于该病治愈率较高，长期生存患者多，且该病青少年发病率相对较高，临床治疗过程中需注意远期毒性。长期生存者有发生治疗相关并发症的危险，如不孕、过早绝经、心血管病、肺功能不全、甲状腺功能异常、继发恶性肿瘤等。化疗相关的最常见的继发恶性肿瘤是急性白血病和骨髓增生不良综合征，而放疗相关的最常见的继发恶性肿瘤是继发恶性实体瘤，治疗后应重视随访观察。

结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤是霍奇金淋巴瘤的独特类型，约占霍奇金淋巴瘤的2%～5%，恶性肿瘤细胞具有典型的免疫表型：CD30阴性、CD15阴性、CD20阳性。该病与经典型霍奇金淋巴瘤相比，具有不同的组织学特点和临床过程，常表现为惰性自然病程，诊断前病程可达数年，主要发生在25～45岁男性，早期病例多，Ⅰ、Ⅱ期80%左右，Ⅳ期1%～12%，肝、骨髓侵犯罕见，全身症状和巨块少见，6%～15%。临床常表现为局限于周围淋巴结的无症状性肿大，很少累及纵隔，预后较好，疾病进展缓慢，按照经典型霍奇金淋巴瘤的标准化疗方案化疗或放疗有效率高，完全缓解率常超过90%，缓解持续时间长，10年可达80%以上。易晚期复发和反复复发，中位复发时间约为4年，复发患者约60%仍为Ⅰ期或Ⅱ期，再次治疗仍有较高的完全缓解率，可达80%左右。总生存时间长，10年总生存70%～90%，无复发生存45%～80%。有转化为弥漫性大B细胞淋巴瘤的危险，发生率约2%～7%，10年累计发生率约10%，较经典型霍奇金淋巴瘤高2～3倍，与治疗可能无关。复发患者仅少数死于本病，主要死因为转化的非霍奇金淋巴瘤、化放疗相关的继发恶性肿瘤和心血管疾病等治疗相关性疾病，因此在选择治疗方案时应考虑治疗相关的远期毒性。

欧洲淋巴瘤攻关组（the European task force on lymphoma，ETFL）1999年报道了结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤治疗反应和预后，治疗方法为化疗（MOPP或ABVD类似方案）加或不加放疗。结果：完全缓解率96%，8年疾病特异生存、无治疗失败生存和总生存分别为95%、74%和89%。晚期结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤预后显著差于早期患者，分期和预后呈负相关，8年疾病特异生存和无治疗失败生存Ⅲ期分别为94% 和62%，Ⅳ期分别为41%和24%。复发患者与经典型霍奇金淋巴瘤相比，有更好的生存趋势。

虽然结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤对化放疗治疗反应好，但其有晚期复发和转化为弥漫性大B细胞淋巴瘤的趋势，死于治疗相关并发症多于该病本身，晚期患者难以治愈，故晚期患者以减慢疾病进展为其主要目的。目前认为治疗方法除了化疗、放疗外，还包括较低毒性的抗CD20的单克隆抗体治疗和观察等待等。由于该亚型临床少见，且晚期病例少，目前最佳治疗尚不清楚。

根据肿瘤分期、有无肿瘤相关症状、全身症状、巨块、预后不良因素等选择治疗方法。

1. 晚期患者尤其有全身症状、肿瘤相关症状、巨块或预后不良因素者可常规给予含烷化剂或蒽环类药物的联合化疗方案化疗，但要综合考虑疗效和治疗相关并发症，权衡利弊。

2. 有巨块、肿瘤相关症状，可行受累野放疗，起到姑息治疗作用。

3. 晚期患者也可以选择抗CD20的单克隆抗体利妥昔单抗治疗。

4. 若无任何症状，也无巨块或预后不良因素者，也可考虑选择观察等待。

回顾性研究发现，结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤对化放疗高度敏感，有效率高，晚期患者治疗疗效低于早期患者，与经典型霍奇金淋巴瘤相似，化疗、放疗仍为常用的治疗方法。由于没有随机对照试验比较不同化疗方案的疗效，故无首选化疗方案，根据既往治疗经典型霍奇金淋巴瘤的资料，化疗主要采用包括烷化剂或蒽环类药物的方案，因此ABVD方案常被使用。由于该病起源于生发中心B淋巴细胞，有向弥漫性大B细胞淋巴瘤转化的危险，临床呈惰性过程，故也可以考虑选择惰性非霍奇金淋巴瘤的化疗方案，如环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松组成的CHOP方案。

该病对放疗敏感，局部肿瘤控制率高，可起到快速姑息的效果，临床对于晚期患者常用姑息治疗，主要治疗方法为局部受累野放疗，放疗剂量为30～36Gy。

常用的化疗和放疗可能不代表最佳的治疗方法。首先化放疗与晚期毒副作用显著相关，化放疗后死于治疗相关的晚期毒性如心衰、继发恶性肿瘤等多于该疾病本身；其次，尽管初次治疗有高的完全缓解率，但这些患者有不断复发的趋势，复发常发生在初次治疗的10年后，多数复发并不威胁生命，总生存极好，10年生存率可超过90%。因此，现在研究的目标是寻找高效低毒的治疗方法。

目前化疗、放疗仍为常规治疗方法，尤其适用于有全身症状（发热、盗汗、消瘦）、局部症状、巨块、预后不良因素患者。化放疗后应密切随访，注意治疗相关的晚期毒性如继发恶性肿瘤、心衰等和治疗无关的弥漫性大B细胞淋巴瘤转化。

结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤为一种惰性淋巴瘤，临床表现惰性过程，晚期患者难以治愈，接受化疗、放疗患者，死于治疗相关毒性多于该疾病本身。有文献报道即使不治疗，预后也是好的，10年生存率约80%，Ⅰ期患者中位生存期可达16年。

2003年，来自法国的儿科肿瘤学机构报道的一项关于首发淋巴结切除后的结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤治疗分析，分为手术后接受化疗或放疗、无继续治疗两组。结果70个月总生存率100%，无事件生存69%±10%，手术完全切除者，两组无事件生存相似，手术有残留病灶者，术后化疗或放疗组无事件生存高于无继续治疗组。因此认为，结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤手术切除达CR后可以不再继续治疗，不能完全切除者，后续的化疗或放疗可以减少复发频率，但不影响总生存。

欧洲淋巴瘤攻关组（ETFL）提出密切观察作为该病的一种治疗选择，这样可避免治疗不良作用。

基于上述原因，目前认为治疗可参照惰性非霍奇金淋巴瘤，观察等待亦是一种可选择的治疗方法，主要用于无任何肿瘤相关症状、无预后不良因素、患者能理解、依从性高、能密切随访的患者。

尽管常规化放疗在结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤中获得很好疗效，但是由于该病临床表现为惰性过程，晚期患者化放疗后仍有不断复发的趋势，治疗后死于治疗相关的晚期毒性如心衰、继发恶性肿瘤等多于该疾病本身。目前结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤的研究主要集中在寻找出能够增加疗效、减轻毒副作用的方法。

结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤的肿瘤细胞具有持续表达CD20抗原的生物学特性，同时抗CD20的单克隆抗体在B细胞非霍奇金淋巴瘤的治疗中显示较低的治疗相关毒性和几乎无晚期不良反应，故有临床研究探索抗CD20的单克隆抗体利妥昔单抗治疗该病的有效性。

Lucas等于2000年报道抗CD20的单克隆抗体利妥昔单抗治疗初治及复发的结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤患者的临床研究，方法为利妥昔单抗375mg/m ²，每周1次，共4次，总有效率100%，完全缓解率67%，随访10个月，89%无复发生存。

Ekstrand等于2003年报道用抗CD20的单克隆抗体利妥昔单抗治疗初治和复发的结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤Ⅱ期临床试验，用法为利妥昔单抗375mg/m ²，每周1次，共4次，总有效率100%，完全缓解率41%，CRu率5%，然而中位随访13个月，41%的患者复发，预计中位无进展生存10.2个月，复发患者再次用利妥昔单抗治疗，仍有33%再次获得完全缓解。急性治疗相关不良事件少，主要为轻度的输液反应，无3度和4度毒性反应，血液学毒性是轻微的。该试验结果显示，利妥昔单抗治疗结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤高效低毒，但缓解持续时间短。后来修改试验计划，每周1次，4次为1疗程，2年内每6个月1疗程，中位随访6年，结果显示延长利妥昔单抗治疗时间，由4周延长到30个月，可增加完全缓解和CRu率，由56%增加到88%，预计30个月无进展生存由52%增加到88%，且利妥昔单抗耐受性良好，不良反应少，尚需随访以评价受益持续时间。

基于上述临床研究，抗CD20的单克隆抗体利妥昔单抗治疗结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤具有较好的疗效，较小的治疗相关性毒性，耐受性好，提示利妥昔单抗单用是一种安全有效的治疗方法，可作为结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤新的治疗选择。目前利妥昔单抗最佳剂量和疗程尚不清楚。

由于在B细胞非霍奇金淋巴瘤治疗中，利妥昔单抗与化疗联合使用有协同抗肿瘤作用，同时利妥昔单抗单药治疗结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤缓解持续时间相对较短，故可考虑将利妥昔单抗与其他有效的治疗方法如化疗或放疗联合使用，以期延长缓解持续时间，减少复发。

利妥昔单抗具有免疫抑制作用，若乙肝病毒阳性患者有可能激活乙肝病毒，导致乙型肝炎发作，甚至发生急性肝衰竭，故利妥昔单抗治疗前应常规检测乙型肝炎病毒表面抗原，若阳性，应先予抗乙型肝炎病毒药物治疗，同时检测乙肝病毒DNA拷贝数，待乙肝病毒DNA拷贝数降至1×10 ⁴以下再开始使用利妥昔单抗治疗，在治疗期间和治疗后应定期复查肝功能和乙肝病毒DNA拷贝数。

结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤治疗的建议

①化疗加或不加放疗；②姑息放疗；③观察。

化疗加或不加放疗。

上述治疗后再分期，若达完全缓解，则观察；若未达完全缓解，可选择：①化疗；②放疗；③无症状可观察。

①ABVD方案加或不加利妥昔单抗；②CHOP方案加或不加利妥昔单抗；③EPOCH方案加或不加利妥昔单抗；④COP方案加或不加利妥昔单抗；⑤利妥昔单抗单药。

氮芥 　6mg/m ²，第1、8天

长春新碱 　1.4mg/m ²（最大量2mg），第1、8天

丙卡巴肼 　100mg/m ²，第1～14天

泼尼松 　40mg/m ²，第1～14天

28天为1周期，最少6周期，最多8周期。

氮芥 　6mg/m ²，第1、8天

长春花碱 　6mg/m ²（最大量2mg），第1、8天

丙卡巴肼 　100mg/m ²，第1～15天

泼尼松 　40mg/m ²，第1～15天

42天为1周期，共6周期。

卡莫司汀 　100mg/m ²，第1天

环磷酰胺 　600mg/m ²，第1天

长春碱 　5mg/m ²，第1天

丙卡巴肼 　50mg/m ²，第1天

　　　　100mg/m2，第2～10天

泼尼松 　60mg/m ²，第1～10天

28天为1周期。

环磷酰胺 　300mg/m ²，第1、8天

长春碱 　10mg/m ²，第1、8天

丙卡巴肼 　100mg/m ²，第1～15天

泼尼松 　40mg/m ²，第1～15天

42天为1周期，共6周期。

苯丁酸氮芥 　6mg/m ²（最大量10mg），第1～14天

长春碱 　6mg/m ²（最大量10mg），第1、8天

丙卡巴肼 　100mg/m ²，第1～14天

泼尼松 　40mg/m ²，第1～14天

28天为1周期，最少6周期。

阿霉素 　25mg/m ²，第1、15天

博来霉素 　10U/m ²，第1、15天

长春碱 　6mg/m ²，第1、15天

达卡巴嗪 　375mg/m ²，第1、15天

28天为1周期，最少6周期。

氮芥 　6mg/m ²，第1天

长春新碱 　1.4mg/m ²（最大量2mg），第1天

丙卡巴肼 　100mg/m ²，第1～7天

泼尼松 　40mg/m ²，第1～14天

阿霉素 　35mg/m ²，第8天

博来霉素 　10U/m ²，第8天

长春碱 　6mg/m ²，第8天

28天为1周期，最少6周期，最多8周期。

氮芥 　6mg/m ²，第1天

长春新碱 　1mg/m ²（最大量2mg），第1、8天

阿霉素 　30mg/m ²，第8天

泼尼松 　100mg/m ²，第2～7天，9～12天

丙卡巴肼 　100mg/m ²，第2～7天，9～12天

博来霉素 　2mg/m ²，第1、8天

28天为1周期。

长春碱 　6mg/m ²，第1、3、5、7、9、11周

阿霉素 　25mg/m ²，第1、3、5、7、9、11周

长春新碱 　1.4mg/m ²（最大量2mg），第2、4、6、8、10、12周

博来霉素 　5mg/m ²，第2、4、6、8、10、12周

氮芥 　6mg/m ²，第1、5、9周

依托泊苷 　60mg/m ²，每周2次，第3、7、11周

泼尼松 　40mg/m ²，隔天1次，第1到10周，第11、12周逐渐减量

局部放疗（限于治疗前肿块≥5cm或肉眼可见脾病灶）36Gy，化疗结束后2到4周开始。

环磷酰胺 　650mg/m ²，第1天

阿霉素 　25mg/m ²，第1天

长春新碱 　1.4mg/m ²（最大量2mg），第8天

丙卡巴肼 　100mg/m ²，第1～7天

博来霉素 　10mg/m ²，第8天

氮芥 　6mg/m ²，第1天

依托泊苷 　100mg/m ²，第1～3天

泼尼松 　40mg/m ²，第1～14天

21天为1周期。

环磷酰胺 　1250mg/m ²，第1天

阿霉素 　35mg/m ²，第1天

长春新碱 　1.4mg/m ²（最大量2mg），第8天

丙卡巴肼 　100mg/m ²，第1～7天

博来霉素 　10mg/m ²，第8天

氮芥 　6mg/m ²，第1天

依托泊苷 　200mg/m ²，第1～3天

泼尼松 　40mg/m ²，第1～14天

重组人粒细胞刺激因子第8天开始使用，至少用3天以减轻粒细胞减少症和感染。21天为1周期。

环磷酰胺 　650mg/m ²，第1天

阿霉素 　25mg/m ²，第1天

长春新碱 　1.4mg/m ²（最大量2mg），第8天

丙卡巴肼 　100mg/m ²，第1～7天

博来霉素 　10mg/m ²，第8天

氮芥 　6mg/m ²，第1天

依托泊苷 　100mg/m ²，第1～3天

泼尼松 　80mg/m ²，第1～7天

G-CSF 　 300μg（体重75kg以下）或480μg（体重75kg以上），第8～13天

14天为1周期。

环磷酰胺 　750mg/m ²，第1天

阿霉素 　40～50mg/m ²，第1天

长春新碱 　1.4mg/m ²，第1天（最大剂量2mg）

泼尼松 　60mg/m ²，第1～5天

利妥昔单抗 　375mg/m ²，第2天

21天为1周期。

环磷酰胺 　750mg/m ²，第1天

长春新碱 　1.4mg/m ²，第1天（最大剂量2mg）

泼尼松 　60mg/m ²，第1～5天

利妥昔单抗 　375mg/m ²，第2天

28天为1周期。

利妥昔单抗 　375mg/m ²，第1、8、15、22天，共4次

依托泊苷 　50mg/m ²，持续静脉滴注24小时，第1～4天

长春新碱 　0.4mg/m ²，持续静脉滴注24小时，第1～4天

阿霉素 　10mg/m ²，持续静脉滴注24小时，第1～4天

环磷酰胺 　750mg/m ²，静脉滴注，第6天

泼尼松 　60mg/m ²，口服，第1～6天

利妥昔单抗 　375mg/m ²，静脉推注，第2天

21天为1周期。

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