第二篇　霍奇金淋巴瘤

人们普遍认为霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）是人类最早认识的一种淋巴瘤，至今已有170多年的历史。1832年，英国伦敦Guy医院的Thomas Hodgkin（托马斯•霍奇金）医生通过尸体解剖及肉眼观察，在他的论文中对7例淋巴结和脾脏肿大的病例进行了描述。因此，霍奇金被公认为第一个描述淋巴瘤的人。33年后Wilks（1865年）进一步描述了这类疾病的临床特征，其中有4例是霍奇金描述过的病例，因此Wilks称其为霍奇金病（Hodgkin’s disease，HD）。该病的特点是淋巴结进行性肿大，通常首先发生于颈部，然后累及到胸腹腔淋巴结，出现脾脏肿大，最后死亡。1878年，Greenfield首次对HD进行了初步的组织形态学描述。1898年Sternberg和1902年Reed进一步描述了HD的组织学特点，特别对病变中具有特征性的巨细胞进行了详细的描述。Sternberg着重描述了巨细胞多叶核的特点，而Reed则强调了巨细胞的大核仁。因此，这种特征性的巨细胞后来被称为Reed-Sternberg（RS）细胞。目前，将单叶核的巨细胞称为Hodgkin （H）细胞，多叶核的巨细胞称为Reed-Sternberg（RS）细胞，它们统称为Hodgkin/Reed-Sternberg（HRS）细胞。

自从HD被认识以来，它一直戴着一张神秘的面纱。长期以来人们弄不清HD的性质、HRS细胞的起源和克隆性这些重要的问题。对于HD是什么性质的疾病，人们争论了一个多世纪，有人认为是炎症，有人认为是肿瘤，真是见仁见智。支持炎症的理由是：没有哪一种肿瘤组织中能有HD那样多的炎性细胞成分，并且有的HD病例预后很好而不同于其他淋巴瘤。然而，更多的人主张HD是肿瘤性疾病，因为病变组织呈浸润性生长，破坏正常组织结构；可累及到其他组织和器官；如不采取积极治疗，患者最终会死亡。因此，HD是肿瘤的观点是人们近几十年来普遍接受的观点，并认为那些具有特征性的巨细胞（HRS细胞）是肿瘤细胞。然而，HRS细胞是否具有肿瘤细胞的性质——单克隆性？HRS细胞起源于什么细胞？这是两个重大问题，这两大问题不解决，就不能从根本上证明HD是肿瘤，也不能弄清楚HD是什么类型的肿瘤。由于HD与其他肿瘤不同，HD组织中的肿瘤细胞仅占所有细胞的极少数（约0.1%～10%），并且HRS细胞株难以培养成功，因此研究其他肿瘤的常规方法不宜用于HD的研究。这样，对HD本质的认识长期停滞不前，HD的神秘性一直困扰着人们。虽然对HRS细胞的起源有过很多的探索，也提出过多种看法，如起源于组织细胞、滤泡树突状细胞（FDC）、淋巴细胞等，但都没有充分的证据得到人们普遍赞同。直到20世纪末21世纪初人们通过免疫组织化学、单个细胞微切技术和分子生物学技术相结合的办法才证明了HRS细胞来源于淋巴细胞，绝大多数（98%）来源于生发中心的B细胞，极少数（2%）来源于T细胞，并且证明了这些细胞具有单克隆性。因此，目前人们已普遍认为HD是一种具有特殊临床和病理特征的真性淋巴瘤。它的特殊性在于HRS细胞在形态和免疫表型方面均不同于正常的T细胞和B细胞，即不存在与HRS细胞相对应的正常T细胞和B细胞。大多数病例中的HRS细胞或多或少的丢失了正常T细胞和B细胞的抗原，而获得了一些正常T细胞和B细胞不常有的抗原，比如CD30、CD15、CD70、TARC、MUM1等。根据这些新的认识，2001年世界卫生组织（WHO）在淋巴造血组织肿瘤分类中将其正式命名为霍奇金淋巴瘤（HL）。至此，HD的神秘面纱被揭开了。

与HRS细胞的起源和性质研究相比，HL的病因研究却没有取得突破性的进展。尽管如此，经过20多年的研究，对于HL病因的认识还是向前迈进了一大步，特别是在EBV与HL相关性和致病机制方面的研究取得了重要进步。早期的流行病学研究发现HL的发病率呈两个年龄高峰，因此提示HL可能与某些感染因子有关。EBV则是头号“嫌疑者”。因为HL患者患病前和患病后的血清中EBV抗体升高；有传染性单核细胞增多症病史的人发生HL的危险性增高2～4倍。从20世纪80年代中期开始，人们用免疫组织化学和分子生物学方法，不仅从HL的组织中，而且还从HL的肿瘤细胞（HRS细胞）中检测到了EBV的基因组和基因产物，并且发现HRS细胞中的EBV具有单克隆性，提示EBV在HL发生初期或发生前就已感染了相关细胞。到目前为止，全世界大约50%的HL有EBV感染。HL的EBV感染率与地理环境、经济发展水平、年龄、特殊人群、组织学类型有明显关系，如在亚洲、非洲和南美洲发展中国家HL的EBV检出率比欧美发达国家的高。儿童HL感染EBV比成人HL高。笔者分析比较了中国的104例儿童HL和52例成人HL，发现89%的儿童HL和38%的成人HL有EBV感染，特别是10岁以下的儿童感染率更高，达到95%。并且儿童HL的EBV感染与组织学类型无关，即每种类型的HL均与EBV有密切关系。提示儿童HL可能是EBV相关的独立疾病。EBV与HIV相关HL也有非常密切关系，EBV检出率达90%～100%。在组织学上混合细胞亚型（MCHL）与EBV关系最密切（检出率80%～100%），其次是富于淋巴细胞型（LRCHL）（检出率47%）、淋巴细胞消减型（LDHL）和结节硬化型（NSHL）（检出率约10%～40%）。结节性淋巴细胞为主型HL（NLPHL）几乎与EBV无关。EBV感染的HRS细胞表达LMP1和EBNA-1，但不表达EBNA-2，这是EBV潜伏感染Ⅱ型的特征。EBV编码的LMP1具有很强的转化和抗凋亡的潜能。因此，认为LMP1是EBV参与致瘤的核心蛋白。

HL发病率表现出地区的差异，在西方国家发病率较高，约1.6/10万～3.4/10万；在我国发病率较低，上海的资料为0.3/10万～0.4/10万，约占所有淋巴瘤的18%，但在儿童明显增高，达到了31.7%，与西方国家儿童的情况相似（25%～30%）。HL的发病年龄具有明显的双峰特点，第一个高峰发生在年轻人（15～35岁），第二个高峰出现在老年人（55岁以上）。但是在发展中国家第一个高峰有所前移，并且峰高较低。我国的情况亦如此，第一个高峰在10岁以内。我国四川大学华西医院的资料显示，HL的患病高峰在儿童，随着年龄增加患病率基本上是逐渐降低（0～10岁45例，11～20岁33例，21～30 岁35例，31～40岁14例，41～50岁4例，51～60岁5例，61～70岁3例，71～80 岁4例）。发病年龄从出生到老年，平均发病年龄在30岁左右。患者男性多于女性，约2.6∶1，但在西方国家第一个发病高峰年轻女性略多或男女比近1∶1，并且在组织学上主要为结节硬化型。

淋巴结肿大常为HL的首发症状，随病情发展可出现乏力、发热、盗汗、体重减轻、瘙痒、贫血等全身症状。根据与预后的关系，临床症状又分为A症状和B症状。患者反复发热（超过38.3℃）、盗汗、体重减轻（半年内体重减轻10%以上），定为B症状；无此三项症状定为A症状。有B症状的患者预后较差。颈部淋巴结是最常见的首发部位，约占90%，其次为纵隔、腋下、腹股沟淋巴结等。

HL的治疗效果比非霍奇金淋巴瘤好得多，在最近几十年里HL的治疗取得了很大进步，特别是采用现代的治疗方法后，85%的HL患者可以得到治愈。现代治疗方法主要包括更高强度的化疗辅以适量的局部放疗。ABVD（adriamycin，bleomycin，vinblastine，dacarbazine）方案是目前治疗早中期（Ⅰ～Ⅱ期）HL的金标准。ABVD方案治疗两个疗程后观察FDG-PET图像的变化是很重要的预后指标。BEACOPP方案治疗晚期HL效果更好。组织学亚型作为预后指标并不太重要。复发性和难治性HL是目前的治疗难点，仍需努力。对肿瘤细胞生物学方面的进一步研究在将来可能对治疗会有更新的进展。

HL与其他肿瘤相比具有显著的特点：肿瘤细胞（HRS细胞）仅占所有细胞中的极少数（0.1%～10%），HRS细胞散在分布于特殊的反应性细胞背景之中。传统上，HL被认为是单一疾病。历史上有过几次根据纯形态学的分型。

（1）Jackson和Parker（1949年）将其分为三个亚型：副肉芽肿型、肉芽肿型和肉瘤型。

（2）Lukes和Butler（1963年）将其分为六个亚型：LP结节型、LP弥漫型、结节硬化型、混合细胞型、弥漫纤维化型、网状细胞型。

（3）Rye国际会议（1965年）讨论决定将Lukes和Butler的六个亚型合并为四个亚型：淋巴细胞为主型、结节硬化型、混合细胞型、淋巴细胞消减型。

根据近20年来形态学、生物学和临床研究的进展，人们认识到HL不是单一疾病，而是两个独立疾病，在修订的欧美淋巴瘤分类（REAL分类，1994年）的基础上，2001年和2008年WHO淋巴造血系统肿瘤分类正式将它们命名为：结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤（nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma，NLPHL）和经典霍奇金淋巴瘤（classical Hodgkin lymphoma，CHL）。CHL又包括四个亚型：富于淋巴细胞型（lymphocyte rich Hodgkin lymphoma，LRCHL）、结节硬化型（nodular sclerosis Hodgkin lymphoma，NSHL），混合细胞型（mixed cellularity Hodgkin lymphoma，MCHL）和淋巴细胞消减型（lymphocyte depletion Hodgkin lymphoma，LDHL）。NLPHL与CHL在流行病学、临床特征、形态学、免疫表型、遗传学、与EBV的相关性、自然史方面都有所不同。但这两个HL也具有一些共同的特征：在形态学上，病变组织中肿瘤性巨细胞仅占极少数，而瘤细胞周围存在大量反应性非肿瘤性细胞；在临床表现上，都好发于颈部淋巴结，诊断时常为典型的局部病变，即处在疾病早期，并且多见于年轻人。虽然现在已经知道，绝大多数病例的瘤细胞属于B细胞，但上面两个方面的特征则不同于其他非霍奇金B细胞淋巴瘤。CHL的四个亚型之间存在着差异，它们具有不同的好发部位、临床特点、生长方式、背景细胞成分、肿瘤细胞数量和（或）异型程度、EBV感染检出率，但肿瘤细胞的免疫表型是相同的（表5-1）。

HL的治疗是基于临床和病理的疾病分期，目前使用的是修改后的Ann-Arbor分期（表5-2）。

HL具有以下的特征：①HL是发生于淋巴细胞（主要是B细胞）的肿瘤；②通常原发于淋巴结，特别好发于颈部淋巴结，几乎不原发于淋巴结外；③多见于年轻人；④在组织学上，HL由少数散在的单叶核和多叶核瘤巨细胞（称为HRS细胞）及其周围大量非肿瘤性的反应性细胞组成；⑤约半数有EBV感染；⑥85%的病例可以治愈，预后比非霍奇金淋巴瘤好。

结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤（NLPHL）是单克隆B细胞肿瘤。具有结节，或结节和弥漫混合的形态学特征。结节是滤泡树突状细胞（FDC）编织成的大球形网，网中充满了非肿瘤性的小淋巴细胞和散在分布的肿瘤性大细胞，这些大细胞称为“爆米花（popcorn）”或L＆H细胞［lymphocytic and/or histocytic Reed-Sternberg cell variants，淋巴细胞和（或）组织细胞性RS细胞变异型］。2008年WHO分类将L＆H细胞更名为LP细胞，即淋巴细胞为主细胞。

在过去诊断的NLPHL中，1/3病例可能是富于淋巴细胞的经典HL，或者是T细胞丰富的大B细胞淋巴瘤。目前仍不能排除NLPHL与T细胞丰富的B细胞淋巴瘤之间存在重叠。

Jackson和Parker：霍奇金副肉芽肿。

Lukes和Butler：淋巴细胞和（或）组织细胞（LP）为主霍奇金病。

Rye：淋巴细胞为主型霍奇金病。

REAL：结节性淋巴细胞为主型霍奇金病。

根据欧美的报道，NLPHL占所有HL的2%～6%，平均约5%。由于认识本病的时间不长，过去与富于淋巴细胞的经典HL一起归在淋巴细胞为主HD中（Rye分类），因此在中国根据WHO新分类的病例统计资料尚不多，从目前少数资料看，差别很大，在1.6%～18%之间，但比较可信的范围大约在3%～7%。患者多数是男性，年龄常在30～50岁。

最常累及的是颈部淋巴结，其次是腋下和腹股沟淋巴结。约7%的病例累及纵隔，而脾和骨髓受累罕见。

大多数患者就诊时仅为局部淋巴结病变，处于早期（临床Ⅰ或Ⅱ期）阶段，5%～10%的患者为进展期。该病发展缓慢，常在淋巴结肿大数月或数年后才去就医。13%的患者出现B症状（发热、盗汗、体重减轻），10%的病例可形成大包块病变（即瘤块大于10cm，或肿块超过胸椎5～6水平的纵隔宽度1/3）。疾病后期容易复发，但复发后仍保持对治疗的良好反应，患者很少因本病致死。

前驱病变可能有两种：生发中心进行性转化（prograssive transformed germinal center，PTGC）和增生的淋巴滤泡。PTGC表现为滤泡增大，套区的小B淋巴细胞进入滤泡中，取代生发中心，成为了滤泡的主要细胞成分。因为在部分患者的淋巴结内同时见到NLPHL和PTGC，并且两者的结节大小和形态相似，因此PTGC是最可疑的前驱病变。还有一些患者在NLPHL诊断前、后的淋巴结活检中见不到PTGC或其他病变，仅能见到增生的滤泡，因此提示增生的滤泡可能为前驱病变。虽然NLPHL中常见PTGC，但它是否真的是NLPHL的瘤前病变，尚无定论。大多数反应性增生和PTGC并不发展成为HL。1975年Lennert和Muller-Hermelink首次描述PTGC以来，已有很多资料提到这个名字，但它的意义至今不清楚。

淋巴结结构部分或全部被破坏，取而代之的是结节，或结节和弥漫混合的病变。结节数量不等，体积比较大，超过常见的反应性淋巴滤泡的大小，结节界限清楚或不太清楚，周边多无纤维带，或有纤细纤维带，结节的边缘可见组织细胞和一些多克隆浆细胞。病变主要由小淋巴细胞、组织细胞和上皮样组织细胞构成背景，背景中偶见散在单个中性粒细胞，但不存在嗜酸性粒细胞，也不存在中心母细胞。在背景中可见醒目的散在分布的大瘤细胞（即LP细胞）。LP细胞体积大，比典型的HRS细胞略小，比免疫母细胞大，胞浆少，单个大核，核常重叠或分叶，甚至呈爆米花样，因此有“爆米花”细胞的名称。核染色质细，呈泡状、核膜薄，核仁多个，嗜碱性，中等大小，比典型HRS细胞的核仁小。不过，约半数病例中可见到分叶核、大核仁的LP细胞，形态似典型HRS细胞，但这些细胞的数量很少，只有少数病例这种细胞较多。LP细胞的数量不等，但通常较少。结节内几乎没有残留的生发中心。病变弥漫区主要由小淋巴细胞和组织细胞组成，后者可单个或成簇。该瘤很少以弥漫性为主的形式出现。欧洲淋巴瘤工作组曾将病变结节区域大于30%定为NLPHL，小于30%定为弥漫性淋巴细胞为主HL伴结节区。该小组发现219例淋巴细胞为主HL（LPHL）中仅有6例为弥漫性LPHL伴结节区。大约3%的病例可以完全呈弥漫分布，此时与T细胞丰富的大B细胞淋巴瘤鉴别非常困难。有作者根据生长方式将NLPHL分为6个变异型：典型（富于B细胞）结节型、匍行（serpiginous）结节型、结节外LP细胞为主结节型、富于T细胞结节型、富于T细胞的弥漫型（TCRBCL样型）、富于B细胞的弥漫型。富于T细胞的弥漫型主要见于复发病例，提示T细胞增多可能预后变差。结节外LP细胞为主结节型可能是结节发展成弥漫的过渡阶段。在淋巴结结构尚未全部破坏的病例中偶尔在病变附近存在反应性滤泡增生伴有PTGC。

几乎所有病例中LP细胞呈CD20阳性、CD79a阳性、BCL-6阳性、CD45阳性，多数病例J链阳性、CD75阳性，约一半的病例EMA阳性。Ig轻链和重链常呈强阳性。几乎所有病例中的LP细胞都不表达CD15和CD30。但偶尔也可见CD30阳性的细胞，这是由于存在反应性CD30阳性的淋巴样母细胞（活化的淋巴细胞或免疫母细胞），这与LP细胞无关。偶尔，LP细胞可以出现CD30弱表达。由于LP细胞核呈Ki-67阳性，因此大多数LP细胞处在增殖周期中。LP细胞周围常常被CD3阳性细胞围绕，而CD57阳性围绕的现象少见一些。

Oct2能够选择性的标记LP细胞，因此是很有用的标记物。Oct2是一种转录因子，能够激活IG基因的启动子及相邻的活化因子BOB1。Oct2和BOB1在鉴别CHL和NLPHL中有用。因为LP细胞均表达Oct2和BOB1，但是CHL中的HRS细胞只表达其中一种，或两种均不表达。

NLPHL的背景结节是由滤泡树突状细胞构成的大球形网，其内充满了大量的小B细胞和CD57阳性T细胞。结节内没有CD10阳性的生发中心细胞，也有个别报道认为CD10阳性生发中心细胞见于15%的病例。CD20阳性染色有助于辨认HE切片中弥漫病变区域不太清楚的结节。CD21或CD23对滤泡树突细胞染色可以清楚地显示出增大的结节。弥散区域中T细胞数量很多，即使在结节中T细胞数量也很多，这些T细胞主要是CD3阳性、CD4阳性和CD57阳性，但结节内CD8阳性和TIA1阳性的细胞很少。这与TCRBCL不同，TCRBCL主要是CD8阳性的细胞毒性T细胞（表5-3）。

NLPHL诊断要点：①满足HL的基本标准，即散在大细胞和反应性细胞背景；②至少有一个典型的大结节；③必须见到LP细胞；④背景中的细胞是小淋巴细胞和组织细胞，没有中性和嗜酸性白细胞；⑤LP细胞总是呈LCA阳性、CD20阳性、CD15阴性、CD30阴性，LP细胞周围有大量CD3阳性和部分CD57阳性细胞围绕。

最容易与本病混淆的疾病是LRCHL，最难鉴别的是TCRBCL。

有两种组织形式：结节性和弥漫性。当呈结节性生长时很容易与NLPHL混淆。鉴别要点见表5-4。

NLPHL的结节明显时，鉴别很容易，根据现在WHO的标准，在弥漫性病变中只要找到一个具有典型NLPHL特征的结节就足以排除TCRBCL。但结节不明显或完全呈弥漫生长时，应与TCRBCL鉴别。但二者的鉴别非常困难，甚至二者可能有重叠。好在完全弥漫的LPHL只有3%。当看到典型LP细胞时，有助于LPHL的诊断。当瘤细胞呈簇状或小片状时，提示TCRBCL可能性大。免疫组化对肿瘤细胞的鉴别尚无帮助（表5-5），但对背景中反应性细胞的标记可能有些提示作用。NLPHL中B细胞多于T细胞，CD57阳性的T细胞较多，可围绕LP细胞形成花形，CD4阳性T细胞较多，而CD8阳性和TIA-1阳性T细胞很少。相反，TCRBCL中T细胞多于B细胞，CD57阳性细胞通常较少，CD8阳性和TIA-1阳性细胞较多。从临床来看，NLPHL就诊时多为早期（Ⅰ、Ⅱ期），没有B症状，而TCRBCL多为进展期（Ⅲ、Ⅳ期），常有B症状。

由于PTGC结节形态与NLPHL结节相似，二者也常出现在同一淋巴结，因此应做鉴别。PTGC是由于长期持续的淋巴滤泡增生而变大的，套区小淋巴细胞突破并进入生发中心，生发中心内原有的中心细胞和中心母细胞被分割挤压，但常能见到残留的生发中心细胞CD10阳性，没有LP（爆米花）细胞。

LP细胞呈单克隆性IG基因重排。从组织中提出的DNA常检查不出IG基因呈单克隆，因为病变中有大量的反应性B细胞干扰。只有通过微切获取单个瘤细胞，从中提出的DNA，才能查到单克隆性IG基因重排。同时还检测到了IG基因可变区具有很多自身突变点，并且存在突变正在进行的信号。这种IG基因重排是具有功能的，因为在多数病例的LP细胞中可测到转录的Ig mRNA。这与CHL中的HRS细胞不同。LP细胞没有EBV感染（个别病例检测到EBER），但旁边的反应性淋巴细胞或许可查出EBV。

起源于生发中心B细胞，中心母细胞分化阶段。

Ⅰ～Ⅱ期患者的预后非常好，10年生存率大于80%。现在还不清楚是否在诊断后立即采取治疗能够取得更好的效果。因此，在有的国家（如法国），对于Ⅰ期患者在行局部淋巴结切除后不再做进一步治疗。只进行观察和等待（watch and wait），不进行太积极的治疗。不过最新的资料显示，Ⅰ期患者进行局部放疗的必要性。进展期患者的预后不好。3%～5%的病例进展成为大B细胞淋巴瘤。与NLPHL有关的大B细胞淋巴瘤如果是局限性的，其预后较好，但也有报道显示，一旦NLPHL发展成了DLBCL，其预后与原发性DLBCL没有明显差别，因此应该采用更积极的方法治疗。已证实NLPHL与DLBCL之间存在克隆性关系。

北京友谊医院病理号：258408。女性，30岁，主诉发现左腋下肿物3年，逐渐长大。入院前3年，发现左腋下肿物，约黄豆大，无压痛，局部皮肤无疼痛、红肿、破溃，无发热、盗汗、体重减轻。肿物逐渐长大，现已长到直径约4cm。查体：左腋下肿物直径4cm，质硬，固定，边界清楚，表面不光滑，无压痛。曾在北京友谊医院病理科行3次肿物穿刺细胞学检查，均提示淋巴细胞和组织细胞增生活跃。由于肿物逐渐增大，为明确诊断行肿物手术切除及病理活检。肉眼所见：卵圆形肿物一个，直径5cm×3cm×3cm，质较软，包膜完整，表面尚光滑，分叶状。切面：灰白细颗粒状，有小灶出血区（可能为穿刺所致）。镜下所见：淋巴结包膜完整，无增厚，皮髓质界限不清，淋巴结结构几乎全部破坏，偶见残留的淋巴窦。病变由大小不等的结节组成，有的结节膨大挤压周围组织而出现较清楚的边界，部分有纤细的纤维条带，有的结节边界不清。高倍镜下，结节内大量小淋巴细胞，其间散在少数大细胞，细胞核似“爆米花”，未见嗜酸性和中性粒细胞。免疫组化：“爆米花”细胞呈CD20阳性、CD79a多数病例阳性、CD3阴性、EMA多数病例阴性、CD15阴性、CD30阴性；CD21显示出结节呈网状阳性，CD20染色后结节显得更清楚。EBER原位杂交为阴性。病理诊断：（左腋下）淋巴结结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤。

这是一例典型的结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤。

经典型霍奇金淋巴瘤（CHL）是单克隆淋巴细胞性肿瘤，由肿瘤细胞和反应性背景两部分组成，肿瘤细胞散在分布于反应性背景之中。肿瘤细胞包括单核霍奇金（Hodgkin，H）细胞和多核里斯（Reed-Sternberg，RS）细胞，统称为HRS。反应性背景包括数量不等的非肿瘤性小淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、组织细胞、浆细胞、成纤维细胞和胶原纤维。根据背景的成分和HRS细胞的形态，CHL分为4个亚型：富于淋巴细胞型CHL（LRCHL），结节硬化型HL（NSHL），混合细胞型HL（MCHL）和淋巴细胞消减型HL（LDHL）。这4种亚型的HRS细胞具有相同的免疫表型和遗传学特征，但各亚型的临床表现和与EBV的关系是不同的。

CHL占所有HL的95%，因此以前HL流行病学的资料基本代表了CHL的流行病学资料。HL发病率表现出明显的地区差异，在西方国家HL发病率较高（约1.6/10万～3.4/10万），约占所有淋巴瘤的30%；在中国发病率较低（0.3/10万～0.4/10万），约占所有淋巴瘤的10%，但在儿童明显增高，达到了31.7%，与西方国家儿童的情况相似（25%～30%）。HL的发病年龄具有明显的双峰特点，第一个高峰发生在年轻人（15～35岁），第二个高峰出现在老年人（55岁以上）。但是在发展中国家第一个高峰有所前移，并且峰高较低，中国的情况亦如此，第一个高峰在10岁以内。四川大学华西医院的资料显示，HL的患病高峰在儿童，随着年龄增加患病率基本上是逐渐降低。发病年龄从出生到老年，平均发病年龄在30岁左右。患者男性多于女性，约2.6∶1，但在西方国家第一个发病高峰年轻女性略多或男女比约1∶1，并且在组织学上主要为结节硬化型。有传染性单核细胞增生症病史的人发生HL的危险性增大。有呈家族和地区聚集的报道。

CHL最常发生在颈部淋巴结（75%～90%），其次是纵隔、腋下和主动脉旁淋巴结，而中线以外的淋巴结（如滑车上淋巴结）几乎从不受累及。55%的患者就诊时表现为局部病变（Ⅰ或Ⅱ期），约60%的患者有纵隔淋巴结受累，其中多数是NSHL，这与NLPHL不同（仅7%累及纵隔）。脾脏受累并不少见，约20%。骨髓很少受累（5%）。由于骨髓缺乏淋巴管，一旦骨髓出现浸润，提示是经血管播散（即为Ⅳ期）。不同组织学亚型累及的部位也有所不同。如NSHL容易累及纵隔（80%），而LRCHL则不易累及纵隔（15%）。HL的进展具有一个明显的特点，即按淋巴引流方向呈连续性的一站一站地累及淋巴结，不像非霍奇金淋巴瘤呈跳跃式进展。虽然有原发于淋巴结外HL的报道，但是非常罕见，换句话说，HL几乎不原发于淋巴结外，因此诊断原发性结外HL应非常慎重。原发部位是鉴别HL与非霍奇金淋巴瘤的一个重要参考指标。最近资料显示，免疫缺陷患者发生的CHL原发于结外的病例在增加。

患者常常因发现颈部一侧或双侧无痛性肿块或体检时偶然发现纵隔肿块就诊。此时常常为单一的或多个融合的淋巴结肿大，局限于1～2个淋巴结区，NSHL多累及纵隔淋巴结，腹腔淋巴结和脾脏受累多为MCHL。早期多无任何不适，随着疾病的发展可出现全身症状，包括发热、盗汗、体重明显下降（即B症状），乏力、食欲减退、全身瘙痒等，这些症状见于40%的患者。

目前认为EBV与CHL发病的关系最为密切。定位性技术检测到HRS细胞中存在EBV。全世界约50%的CHL存在EBV感染，中国HL感染EBV达到61%，其中儿童（≤14岁）HL达到89%，成人HL达到38%。特别是10岁以下的儿童感染率更高，达95%。并且儿童HL的EBV感染与组织学类型无关，即每种类型的HL均与EBV有密切关系，提示儿童HL可能是EBV相关的独立疾病。在组织学上MCHL亚型与EBV关系最密切（80%～100%），其次是LRCHL（47%）、LDHL和NSHL（10%～40%）。与此相反，NLPHL与EBV无关。中国HL感染的EBV亚型主要是1型（A型），2型（B型）很少（9%）。EBV在HL的发病过程中可能起了重要作用。EBV合成的一种潜伏期膜蛋白（LMP1）被公认为具有致癌的生物学特性，比如能使成熟的淋巴细胞转化为淋巴样母细胞，使犬齿类动物纤维母细胞发生转化并使它们在裸鼠体内致瘤。目前的理论认为：LMP1可能是阻断了具有IG基因缺陷的生发中心细胞进入凋亡的路径，使得这些存在基因缺陷的细胞继续存活，最终发展成了HL。EBV是部分HL中发现的唯一病毒，对其他病毒的检测尚未取得成功。免疫缺陷如HIV感染所致的免疫监视功能失常可能引起EBV相关的HL。在这种HIV感染相关HL中EBV检出率达90%～100%。

淋巴结肿大，有包膜，切面呈鱼肉状。NSHL中可见明显结节，致密纤维条带和包膜增厚。脾脏受累及时，白髓区可见散在结节，有时可见大瘤块，如果是NSHL，可见纤维条带。发生在胸腺的HL可出现囊性变。

淋巴结结构部分或全部破坏。病变主要包括两部分：肿瘤细胞成分和反应性背景成分。肿瘤细胞是指经典型RS细胞及其变异型细胞，统称为HRS细胞，有七种不同的形态。

是一种胞浆丰富微嗜碱性或嗜双染性的巨细胞，直径为15～45µm，有两个形态相似的核或分叶状核，核大圆形或椭圆形，核膜清楚，染色质淡。每个核叶有一个中位嗜酸性大核仁，直径3～5µm，相当于红细胞大小，周围有空晕，看起来很醒目，如同“鹰眼”。两个细胞核形态相似，比较对称，似物影镜映，因此有“镜影细胞”之称。这种细胞非常具有特征性，在HL中具有比较重要的诊断价值，故有诊断性RS细胞之称。值得注意的是RS细胞只是诊断HL的一个重要指标，但不是唯一的指标，除此之外，还必须具备“反应性背景”这项必不可少的指标。因为RS细胞样的细胞也可见于其他不少疾病，如间变型大细胞淋巴瘤、恶性黑色素瘤、精原细胞瘤、低分化癌等，而这些疾病都不具有反应性背景。

又称为霍奇金（Hodgkin，H）细胞。在形态上除了是单核细胞外其余特征与经典型RS细胞相同。这种细胞可能是经典型RS细胞的前体细胞，即核分裂前的细胞，也可能是由于切片时只切到了经典型RS细胞的一叶核所致。这种细胞可见于各型经典霍奇金淋巴瘤，但MCHL更多见。在反应性增生的淋巴组织中有时会见到类似这种单核型RS细胞的免疫母细胞，应予以鉴别。免疫母细胞要小些，核仁也小些，约2～3µm，核仁周围没有空晕，因此不够醒目。

其特点是细胞更大，有多个核，有的核呈“马蹄形”，其余特征与经典型RS细胞相同。这种细胞也有较高的诊断价值，主要见于LDHL和MCHL，但也可见于非霍奇金淋巴瘤，如间变型大细胞淋巴瘤。

又称为陷窝细胞，是经典型RS细胞的一种特殊变异型。形态特点是细胞大，细胞界限清楚，胞浆空，核似悬在细胞的中央。多为单个核，也可见多个核，核仁通常较典型RS细胞的核仁小。出现这种细胞的原因完全是人为所致，是由于组织固定不好造成细胞收缩引起的，如果先将淋巴结切开再固定这种现象就会消失。因此，也不难理解为什么这种细胞多见于包膜厚纤维条带多的NSHL。

又称为“干尸”细胞（mummified cell），这种细胞比经典型RS细胞小，细胞膜塌陷，形态不规则，如同细胞缺水的干瘪状，最醒目的是细胞核，低倍镜下很容易注意到形态不规则的深染如墨的细胞核。细胞核的大小不一，与其身前的大小和固缩的程度有关。核仁因核深染而不明显。这种细胞是一种凋亡的RS细胞，可见于各型HL，由于很少见于其他肿瘤（可见于间变型大细胞淋巴瘤），因此对HL的诊断有提示作用。

这种细胞较大，可以是单核，也可以是多核，细胞核不规则，异型性明显，核分裂多见。主要见于LDHL。

LP细胞比经典型RS细胞略小，比免疫母细胞大，胞浆少，为单一核，核大，常扭曲重叠或分叶，形似爆米花，因此有“爆米花”细胞之称。核染色质细，核呈泡状、核膜薄，核仁多个，嗜碱性，中等大小，比经典型RS细胞的核仁小。LP细胞主要见于NLPHL，但在部分LRCHL中也可见少数LP细胞，此时应做免疫标记进行鉴别。

传统上一直认为LP细胞是RS细胞的一种变异型，但是近年来免疫表型和遗传学研究显示，LP细胞明显的不同于经典型RS细胞及其他变异型，如LP细胞几乎总是CD20阳性、CD15阴性、CD30阴性，IG基因具有转录的功能及可变区存在自身突变和突变正在进行的信号，而经典型RS细胞及其他变异型细胞几乎都呈CD30阳性，大多数CD15阳性，少数（约20%～40%）CD20阳性，IG基因虽然有重排和自身突变，但不具有转录的功能。因此，LP细胞是RS细胞的一种变异型这种传统的观点正在被动摇。

肿瘤细胞仅占整个病变的很少一部分，约0.1%～10%。病变背景的反应性成分占绝大多数，主要有小淋巴细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、组织细胞、上皮样细胞、成纤维细胞及纤维化。不同的组织学亚型有不同的背景成分。

确定继发病灶（如骨髓和肝脏）是根据炎性背景中存在CD15阳性和（或）CD30阳性的非经典单核细胞，并不要求一定要有经典型RS细胞。

几乎所有的HRS细胞呈CD30阳性，表明CD30在CHL的标记中敏感性很高；由于CD30还见于其他病变，如间变性大细胞淋巴瘤、部分弥漫大B细胞淋巴瘤等，因此特异性不太高。75%～85%的CHL呈CD15阳性，而其他淋巴瘤呈阴性，表明CD15的特异性较高。有的CHL病例可能仅有很少数肿瘤细胞呈CD15阳性，阳性信号常在高尔基体区，不太醒目，因此应注意用高倍镜观察。CD15和CD30是诊断CHL必备组合抗体。通常CD45（LCA）、J链、CD75、CD68在CHL总是阴性。约20%～40%病例可有CD20表达，但强度变化很大，多数较弱，并且阳性细胞数量很少，因此容易漏掉，造成检出率不高。CD79a很少阳性。虽然CHL表达CD20和CD79a不高，但约90%病例表达B细胞特异活化因子蛋白（B-cell specific active protein，BSAP）。BSAP是一种B细胞特异性转录因子和PAX5基因产物，证明HRS细胞是B细胞来源。BSAP在HRS细胞表达较反应性B细胞弱，这样容易辨认。EBV的潜伏期膜蛋白1（LMP1）的表达依不同的组织亚型和流行病因素有所不同，90%以上的MCHL表达LMP1。有些病例中少数HRS细胞可表达很弱的一种或几种T细胞抗原。通常对此很难判断，因为HRS细胞周围有大量T细胞包绕。多数T细胞抗原阳性的CHL没有TCR基因重排，而表现出IG基因重排，因此T细胞抗原表达常常是奇异表达。5%的病例可有EMA阳性，但较弱，这与NLPHL和间变型大细胞淋巴瘤不同。还有一个特点是不存在转录因子Oct2和（或）共同活化因子BOB1（BOB1在促进IG基因转录中有重要作用），这有别于NLPHL。多数HRS细胞表达Ki-67，表明HRS细胞具有很高的细胞增殖活性，而不是被炎性细胞困扰的濒死细胞。

肿瘤细胞较多的CHL看上去与间变性大细胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma，ALCL）相似，但CHL的HRS呈BSAP阳性，而ALCL总是阴性。EMA和ALK的阴性率也有一定帮助。LMP1也有利于CHL的诊断。最难鉴别诊断的是大B细胞具有间变性的形态（即B细胞间变性大细胞淋巴瘤，WHO将其归入了弥漫大B细胞淋巴瘤）。可能二者之间确实存在生物学上的重叠。

HL不同于其他肿瘤的显著特点之一就是病变背景中存在大量的反应性细胞，正因为如此，HL曾长期被误认为是炎性疾病。HL背景中为什么会出现大量的反应性细胞呢？现代的研究提示，可能与HRS细胞表达多种细胞和化学因子有关。现在已知HRS细胞常存在细胞因子和化学因子的过表达或异常表达，这些因子包括IL-2、IL-5、IL-6、IL-7、IL-9、IL-10、IL-13和IL-13受体、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、淋巴毒素-α、转化生长因子-β（TGF-β）、eotaxin和CC化学因子TARC。eotaxin过表达可能与嗜酸性细胞浸润有关，TGF-β表达与纤维化有关，CC化学因子TARC表达与大量2型辅助T（Th2）细胞浸润有关。

98%以上的病例有IG基因克隆性重排，很少的病例有TCR重排。克隆性重排通常仅见于单个HRS细胞提取的DNA，而不是从完整组织切片提取的DNA。已重排的IG基因的重链可变区内包含着高负荷的自身突变，但通常没有正在突变的信号。这些发现，与CHL和非霍奇金滤泡性淋巴瘤构成的复合性淋巴瘤的研究有关，支持B细胞源性HRS细胞起源于生发中心B细胞的观点。

尽管HRS细胞起源于生发中心B细胞，但是丢失了很多B细胞的特异表达程序，并且获得了B细胞不应有的基因表达产物。另外，CHL中下调的转录因子启动了肿瘤细胞的增殖、阻断了凋亡。转录因子NFκB在HRS细胞中持续活跃，并且改变了NFκB靶基因的活性，如调节细胞增殖、存活、AP-1复合物、Janus激酶/信号传感器和转录（JAK/STAT）信号通路活化因子。JAK调节因子SOC-1的突变与核STAT5在HRS细胞中的聚集有关，显示阻断了JAK/STAT5通路的负反馈圈。

尽管p53经常过度表达，但是原发性CHL组织中TP53的突变很罕见或不存在，只是在霍奇金细胞株中观察到了。常规细胞遗传学和FISH研究显示，多核瘤细胞常呈非整倍体和多倍体核型。但是这些技术不能证明HRS细胞中特异性的、重复性的染色体改变。然而，对比基因组杂交可能显示染色体重复性变化，如染色体2p、9p、12q臂上的亚区可重复性获得，以及染色体4p16、4q23-q24、9p23-q24特有的高水平扩增。HRS细胞不存在t（14；18）和t（2；5）异位。但是t（14，18）可以见于从滤泡性淋巴瘤发展而来的CHL。在最近的研究中，采用间期细胞遗传学方法观察到17% 的CHL中存在IHG断点。

检测EBV感染的方法有多种，包括非定位性的Southern印迹法、PCR及定位性的原位杂交和免疫组化。目前公认的标准方法是EBER原位杂交和LMP1免疫组化。EBV在HRS细胞中的感染率与组织学亚型和流行病学因素有关。MCHL感染率最高（80%～100%），NSHL最低（10%～40%）。在发展中国家和HIV感染的人群中EBV感染率很高，接近100%。儿童HL比成人HL感染率高，特别是10岁以下儿童，中国10岁以下儿童感染达95%，并且与组织学亚型无关，即几乎所有亚型均有感染。55岁以上老人比青壮年感染率高。因此EBV在HL中感染率也呈双峰。EBV的亚型也随地区不同有所变化。在发达国家主要是1型EBV，在中国也主要是1型，在部分非洲和南美发展中国家主要是2型，并且双重感染也较普遍，HIV感染人群也常是2型。EBV阳性的HL通常在复发时仍然保持同样的EBV株。HRS细胞中的EBV表达LMP1和EBNA1，但不表达EBNA2。这种表达形式是EBV潜伏感染Ⅱ型的特征。

98%以上HRS细胞起源于生发中心阶段分化的成熟B细胞，极少数起源于外周T细胞。

现代的放疗和化疗相结合的方法使大多数（85%）HL能够治愈。治疗方案主要是综合病理分型和临床分期来决定的。在现代治疗方法出现以前，组织学类型与总体生存率有非常密切的关系。但如今，分期和全身症状（如是否有B症状）成了比组织学亚型重要得多的预后指标。临床和实验室的参数（如乳酸脱氢酶）也与预后有关。

混合细胞型（MCHL）是CHL的一个亚型，病变呈弥漫性或结节样，HRS细胞散在于混合的多种炎性细胞背景之中，结节没有纤维硬化。其实，不能归入其他亚型的病例也归入这个类型。

在西方国家MCHL大约占CHL的20%～25%。在发展中国家MCHL是常见的一种亚型，在中国约占成人CHL的40%和儿童CHL的86%。HIV感染的患者MCHL所占比例增高。中位年龄37岁，大约70%是男性。

患者就诊时常常已是Ⅲ或Ⅳ期。B症状常见。常累及周围淋巴结，但纵隔受累少。30%累及脾脏，3%累及肝脏，1%～3%累及其他器官。

淋巴结结构破坏，但也可能见到滤泡间区生长形式的HL。多数病例呈弥漫性生长，有的可见结节样结构，但结节周围没有宽阔的纤维条带。可以出现间质纤维化，但淋巴结包膜不增厚。容易见到经典型、单核型和多核型RS细胞。背景由混合性细胞组成，其成分变化可以很大。常有中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、组织细胞和浆细胞，可以一种为主。组织细胞可以像上皮样细胞分化并形成肉芽肿样结构。

肿瘤细胞具有CHL的表型（如前述）。但EBV编码的LMP-1的表达（80%以上）要比NSHL和LRCHL高得多。

（1）满足HL的基本标准：散在大细胞和反应性细胞背景。

（2）大细胞（HRS细胞）主要为典型RS细胞、单核型和多核型RS细胞。

（3）混合性反应性背景：中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、组织细胞和浆细胞等。

（4）弥漫为主，可有结节样结构，但无硬化纤维带包绕和包膜增厚。

（5）HRS细胞总是CD30阳性，多数呈CD15阳性，少数呈CD20阳性，极少出现EMA阳性。

（6）绝大多数有EBV感染，即EBER阳性和LMP1阳性。

在现代治疗方法引入之前，MCHL的预后较NSHL差，比LDHL好些。但现在这些差别已很不明显了。

北京友谊医院病理号：会87。患者男性，17岁，偶然发现右颈部淋巴结肿大，直径2cm，无压痛和其他不适，故未就医。2个月后，食欲明显下降。4个月后，发现左侧颈部淋巴结肿大融合，形成一扁形肿块，约7cm×4cm，右侧颈部肿大的淋巴结无明显变化。去医院，X线胸片检查未发现异常，遂予抗菌消炎药进行治疗，未有好转。发病第6个月左侧锁骨上出现3～4个淋巴结，直径1～2cm。行右颈部淋巴结活检。患病期间有皮肤瘙痒、盗汗、低热症状。

大体所见：淋巴结1个，1.4cm×1cm×1cm，包膜完整，切面较细腻，灰白色。镜下所见：淋巴结部分包膜增厚，部分包膜下窦仍可见，其余结构破坏，病变呈弥漫性生长，在反应性细胞（小淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、浆细胞、中性粒细胞、组织细胞）背景上有散在大细胞和巨细胞，其中易见经典型RS细胞、单核型RS细胞，多核型RS细胞，固缩型RS细胞。部分区域大细胞较多，有成片的趋势，核分裂易见。免疫组化：CD30阳性、CD15阳性、CD20多数病例阴性、CD3阴性、CD43阴性、CD79a阴性、EMA阴性。

病理诊断：（右颈部）淋巴结经典霍奇金淋巴瘤，混合细胞型。

住院后，B超及CT检查发现双颈部、锁骨上、耳后、颌下、纵隔淋巴结均有肿大，腹腔有一可疑肿大淋巴结直径1cm。双腋下、双腹股沟淋巴结无肿大。血常规未发现明显异常，骨髓中见个别异型细胞。肝功能未见异常。临床将其分类Ⅱb期。确诊后，采用ABVD方案进行治疗，3个疗程后，左侧颈部、锁骨上、纵隔、耳后、颌下淋巴结明显缩小，但右侧颈部淋巴结未缩小，停药期间迅速长大至4cm×3cm。为此，改用顺铂、长春新碱等药组成的方案，1个疗程后，几乎所有肿大的淋巴结全部消失，但1周后右颈淋巴结又迅速肿大。在患病后第11个月采用放疗，共放疗了21天30GY的剂量，放疗后仅剩右颈部淋巴结直径约1.5cm。目前患者仍在随访中。

讨论：HL的预后一般较好，在西方发达国家HL的治愈率达到了85%。而本例的临床发展过程比较快，虽然采用了标准的ABVD方案治疗，但效果仍不太理想。原因可能是多方面的，仅从病理形态和免疫表型上看，诊断经典霍奇金淋巴瘤混合细胞型无疑，特殊的是病变中HRS细胞数量较多（尤以多核型RS细胞明显），并有成片的趋势，核分裂易见。这些形态学的特点提示该肿瘤生长更迅速，因此在病理报告中应有所表示，提醒临床医生在治疗中可能应采用更强的治疗方案。

结节硬化型HL（NSHL）是CHL的一个亚型，至少有一个由纤维条带围成的结节，并且结节内有陷窝型RS细胞。

NSHL在西方国家发病比较高，约占所有CHL的70%，在中国约占成人CHL的50%，约占儿童CHL的7%。中位年龄是28～30岁。NSHL是男性不占优势的一型HL，男女比例约为1∶1，中国的资料也是如此。

纵隔受累及占80%，巨大瘤块占54%，累及脾和（或）肺占10%，骨髓占3%。

多数患者就诊时为临床Ⅱ期。40%的患者有B症状。

病变具有CHL的表现，呈结节状生长，结节周围被宽阔的纤维条带包绕，结节内有陷窝型RS细胞。诊断NSHL至少要见到1个这样的结节。由于纤维化首先是从包膜开始，然后从增厚的包膜向淋巴结内扩展，最后将淋巴结分割成大小不等的结节，因此包膜纤维化（增厚）是诊断NSHL的一个必要条件。NSHL中的HRS细胞、小淋巴细胞和其他非肿瘤性反应细胞数量变化很大。这型NSHL的HRS细胞的核稍小，核叶可较多，核仁小于经典型RS细胞的核仁。经甲醛溶液固定，HRS细胞常发生收缩（人工现象），因此这些细胞看起来像处在一个陷窝中，故称为“陷窝细胞”。结节中的陷窝细胞有时比较多并聚集成堆，此时可出现细胞坏死，结节内形成坏死灶。当陷窝细胞聚集很多时，称为“变异型合体细胞”。嗜酸性粒细胞和中性粒细胞常常较多。

英国全国淋巴瘤调查组建立了NSHL的分级制。Ⅰ级：75%以上的结节内HRS细胞散在分布于淋巴细胞及其他混合细胞或纤维组织细胞背景上。Ⅱ级：至少25%的结节内有数量较多的HRS细胞（定义是40倍视野下见到成片的瘤细胞区）。常规临床诊断无需分级，但对研究有用。有人也将Ⅱ级NSHL称为淋巴细胞削减的NSHL。

瘤细胞具有CHL的表型（如前述）；然而EBV编码的LMP1的检出率（10%～40%）较其他亚型少。提示多数NSHL可能与其他未知病因有关。

（1）满足HL的基本标准：散在大细胞和反应性细胞背景。

（2）至少有一个纤维包绕的硬化结节和包膜增厚。

（3）大细胞（HRS细胞）主要为陷窝型RS细胞、单核型和多核型RS细胞。

（4）混合性反应性背景：中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、组织细胞和浆细胞等。

（5）HRS细胞总是CD30 ⁺，多数呈CD15 ⁺，少数呈CD20 ⁺，极少出现EMA ⁺。

（6）少数有EBV感染，即EBER ⁺和LMP1 ⁺。

NSHL的预后略好于MCHL和LDHL，其中部分原因是NSHL被发现时多于处于较早期（Ⅱ期）。纵隔形成巨大肿块是本病发展成晚期的危险因素。

北京友谊医院病理号：322188。患者男性，28岁，主诉消瘦4个月，颈部肿大1个月。4个月来患者体重下降5公斤，2个月前出现全身皮肤瘙痒和皮疹，1个月前发现右颈部肿大，无发热。查体发现右侧颈部多个融合结节形成弥漫性肿大，CT显示纵隔增宽，内见软组织密度增高影，气管受压，双侧胸腔及心包内可见小灶低密度影。手术切取右颈部淋巴结做活检。

肉眼所见：淋巴结1个，直径1cm，表面较粗造，有包膜，质地较硬；切面小结节状，灰白色，包膜厚。镜下所见：淋巴结包膜增厚，结内有大量的淋巴组织，淋巴结的正常结构消失，代之以纤维条带围成的小结节，结节大小不一，结节内有较多的淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和组织细胞，其间散在大细胞，有的为陷窝型RS细胞。病变累及包膜和包膜外组织。免疫组化：大细胞呈CD30阳性、CD15阳性、CD3阴性、CD43阴性、CD20阴性、CD79a阴性、EMA阴性。

病理诊断：经典霍奇金淋巴瘤结节硬化型。

这是一例典型的病例。

淋巴细胞丰富的经典HL（LRCHL）是CHL的一个亚型，呈结节状（常见）或弥漫性。HRS细胞散在分布。背景中有大量的小淋巴细胞，不存在中性粒细胞和嗜酸性粒细胞。

LRCHL大约占CHL的3%～5%，类似于NLPHL。在中国占5%～12%。中位年龄较其他CHL亚型和NLPHL高。大约70%患者为男性。

累及的典型部位是周围淋巴结。15%累及纵隔，11%形成巨大瘤块。

多数患者为Ⅰ或Ⅱ期。B症状罕见。临床特点类似于NLPHL，但复发的频率似乎要少些。

有两种生长方式：结节性，常见；弥漫性，少见。病变区有大量的小结节，结节间的T区变窄或消失。小结节由小淋巴细胞组成。可有生发中心，但常为偏心的退化或变小的生发中心。HRS细胞多见于扩大的套区中。经典型RS细胞不易见到，但单核型RS细胞易见。部分HRS细胞可以像L＆H细胞或单核的陷窝细胞，这一亚型容易与NLPHL混淆。最近欧洲淋巴瘤工作组分析了388例曾诊断为NLPHL的病例，结果发现115例（约30%）是LRCHL。鉴别诊断主要靠免疫组化，LRCHL具有CHL中HRS细胞的典型免疫表型（如前述）。嗜酸性粒细胞和中性粒细胞通常不存在，但也有可能出现少量。

HRS细胞的免疫表型与其他类型的CHL相同。小结节内的小淋巴细胞具有套细胞的特点：IgM阳性，IgD阳性。因此这些结节主要代表了扩大的套区。至少部分结节内有CD21 ⁺的偏位的小生发中心，但在NLPHL中几乎不存在生发中心，因此这一特点有助于鉴别诊断。弥漫性LRCHL中的小淋巴细胞几乎都是T细胞。

（1）满足HL的基本标准：散在大细胞和反应性细胞背景。

（2）主要为小结节状，少数为弥漫性。

（3）大细胞主要为单核型RS细胞，可见少数LP样细胞。

（4）背景中的细胞是小淋巴细胞，没有中性粒细胞和嗜酸性粒细胞。

（5）大细胞具有CHL中HRS细胞的典型免疫表型：HRS细胞总是CD30 ⁺，多数呈CD15 ⁺，少数呈CD20 ⁺，极少出现EMA ⁺。大细胞周围有大量CD3 ⁺，但很少CD57 ⁺细胞。

（6）结节内常有CD21 ⁺的残留的偏位生发中心。

采用现代治疗方法，生存率较CHL的其他亚型稍好，类似于NLPHL的预后。但是LRCHL患者复发后，预后没有NLPHL患者复发后的预后好。

北京友谊医院病理号：324968。患者男性，76岁，不明原因反复有规律的发热1年，发热期7～8天，上午体温正常，下午逐渐升高，夜间达到高峰，最高39.8℃，服退热药（泰诺林）后出汗热退。体温正常期也是7～8天。如此规律反复1年。7个月前CT检查发现腹主动脉旁多个淋巴结肿大，其余多项病原学及肿瘤相关蛋白检查均未获得阳性发现。试用抗结核治疗无效。1个月前再次CT检查发现右后纵隔病变，考虑为神经源性肿瘤或间皮瘤或转移性肿瘤。经再次查体，发现颈后有一个淋巴结肿大，直径约1cm。肝脾不大。血常规及骨髓检查无异常发现。针吸细胞学检查怀疑是霍奇金淋巴瘤。取颈部淋巴结活检。大体检查：淋巴结1枚，直径0.7cm，包膜完整，切面灰白较细腻，无明显颗粒，中心有一出血灶，直径0.2cm，包膜外亦见少许出血（疑为针吸所致）。镜下：淋巴结结构全部破坏，病变呈弥漫性分布伴部分结节样结构，病变中有大量的中小反应性淋巴细胞，其中多数CD3 ⁺，少数CD20 ⁺；病变中亦有较多的组织细胞；未见中性粒细胞和嗜酸性粒细胞。病变中散在少数大细胞，核大，扭曲重叠或分叶，似“爆米花”细胞；有的大细胞为单核，核大，有一个大红核仁，似典型的霍奇金细胞；亦可见“干尸”细胞。免疫组化显示：大细胞呈CD30阳性、CD15阳性、CD20阴性、CD3阴性、CD43阴性、CD79a阴性、EMA阴性。原位杂交：大细胞细胞核呈EBER阳性。病理诊断：（颈部）淋巴结经典霍奇金淋巴瘤，富于淋巴细胞亚型，伴EBV感染。

讨论：本例有些特别，在临床上，首发症状是发热，并表现为周期性发热。因此，长时间临床怀疑是感染性疾病，做了很多病原体及其相关蛋白的检查，结果均为阴性。7个月前CT检查发现腹主动脉旁多个淋巴结肿大后还未考虑到淋巴瘤，而是按结核试治，结果仍然无效。1个月前发现纵隔病变时还未考虑到淋巴瘤，直到最后颈部淋巴结肿大并做了针吸及活检，才得以确诊。另外，本例的首发部位并不是常见的颈部淋巴结，而是腹主动脉旁淋巴结，继之为纵隔病变，然后是颈部淋巴结。作出明确诊断时，本病已到了Ⅲ期。在组织学上，主要表现弥漫性分布，虽然有些结节样结构，但CD20染色并没有明确地显示出结节；典型的单核型霍奇金细胞很少，而“爆米花”样细胞相对较多。以上这些特别的地方给本例的诊断带来了一些困难，但免疫表型则比较典型，因此最后确立了诊断。

淋巴细胞消减型HL（LDHL）是一种弥漫性的CHL，HRS细胞增多或（和）淋巴细胞减少。在过去的几十年中，LDHL的定义经历过几次变化，这是由于可靠的临床资料不多所致。过去很多诊断为LDHL的病例现在认为是非霍奇金淋巴瘤，常常是间变性或多形性大细胞形态。其余的可能是NSHL的淋巴细胞削减型（即Ⅱ型NSHL）。

Jackson和Parker：霍奇金肉瘤。

Lukes和Butler：LDHL，弥漫纤维化网状型。

Rye：LDHL。

REAL：LDHL。

在西方国家这是一种最少见的CHL亚型，占所有CHL的不到5%，在发展中国家稍多，在中国约占5%～7%。中位年龄类似于其他CHL亚型，为37岁。75%为男性。这一亚型常与HIV感染有关。

常常选择性的累及腹腔器官、腹膜后淋巴结和骨髓，而外周淋巴结则较少受累及。

患者就诊时70%为晚期（Ⅲ、Ⅳ期），约80%有B症状。

虽然LDHL的形态变化很大，但共同特征是HRS细胞相对多于背景中的淋巴细胞。有的病例很像混合细胞型，但HRS细胞数量更多。有的病例以奇异型（多形性）RS细胞为主，呈肉瘤样表现，即Lukes和Butler分类中的网状细胞型。这些病例与间变性大细胞淋巴瘤鉴别较困难。另一些病例表现出弥漫性纤维化，成纤维细胞增多或不增多，但HRS细胞明显减少，等同于Lukes和Butler分类中的弥漫纤维化型。如果有结节纤维硬化，就应将其归为NSHL。

与其他CHL亚型一致。多数HIV ⁺病例有EBV感染，LMP-1 ⁺。

（1）满足HL的基本标准：散在大细胞和反应性细胞背景。

（2）主要为弥漫性生长。

（3）大细胞主要为奇异型RS细胞、单核型和多核型RS细胞，可见固缩型RS细胞。

（4）大细胞或纤维成分相对增多，淋巴细胞相对减少，可见中性粒细胞和嗜酸性粒细胞。

（5）大细胞具有CHL中HRS细胞的典型免疫表型：HRS细胞总是CD30 ⁺，多数呈CD15 ⁺，少数呈CD20 ⁺，极少出现EMA ⁺。

（6）可检测到EBV（EBER、LMP1）。

在过去，HL的诊断过多，主要原因是病理医生只注意HRS细胞而忽略了病变背景，将很多具有HRS样细胞的肿瘤诊断成了HL。因此，应特别注意鉴别具有HRS样细胞的各种肿瘤。

IM是EBV感染性疾病，有该病病史的人发生HL的危险性增高2～4倍，病变中可以出现HRS样细胞、组织细胞等，可能与LRCHL和MCHL混淆，因此应当鉴别。IM是EBV的急性感染性疾病，起病急，突然出现头痛、咽痛、高热，继而淋巴结肿大伴压痛，血常规白细胞不升高，甚至有些偏低，外周血中可见异型淋巴细胞，EBV抗体滴度可增高。患者就诊时病史多在1周～2周。淋巴结以T区反应性增生为主，一般结构没有破坏，淋巴滤泡和淋巴窦可见，不形成结节样结构，没有纤维化。T区和淋巴窦内有较多活化的淋巴细胞、免疫母细胞，有的甚至像单核型RS细胞，但呈CD45（LCA） ⁺，CD20 ⁺、CD15 ^-，部分细胞CD30 ⁺。如果鉴别仍然困难，可进行短期随访，因为IM是自限性疾病，病程一般不超过1个月。

RLP是常见的淋巴结改变，有时滤泡间区可出现大细胞（活化淋巴细胞和免疫母细胞），应与滤泡间区生长的HL鉴别。RLP没有结构破坏，淋巴滤泡分布均匀，大细胞的核仁不如HRS细胞核仁大，核仁周围没有空晕，CD45 ⁺、CD15 ^-、CD20 ^+/-、CD3 ^-/+、CD30 ^+/-。

该类型容易与LRCHL混淆，详见表5-4。

该类型容易与弥漫性LRCHL混淆，应鉴别。TCRBCL的细胞类型主要是中心母细胞样或免疫母细胞样细胞，有时也可见到LP样细胞，但见不到典型HRS细胞。如果见到瘤细胞呈簇或小片有利于TCRBCL的诊断。免疫表型易于鉴别，见表5-5。

过去诊断的LDHL中，后来证实有很多是ALCL。二者的鉴别主要靠免疫表型，见表5-5。

这些肿瘤都可出现HRS样细胞，但肿瘤细胞成分很多，没有反应性背景，瘤细胞呈CD15 ^-、CD30 ^-、CD20 ^-。

从历史上看，LDHL是侵袭性的，预后较差。采用现代治疗方法后，如果临床分期相同，LDHL与其他亚型CHL具有相似的预后。HIV ⁺的患者预后较差。

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