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第一章 下丘脑-垂体疾病
第一节 概 述
下丘脑-垂体疾病是指由于下丘脑-垂体结构和（或）功能异常所致的一类疾病。下丘脑是人体内的神经-内分泌高级调节中枢，下丘脑的神经细胞及其基底部的正中隆突含有大量的神经轴突和多种下丘脑激素，这些神经内分泌物质通过门脉系统和下丘脑-垂体束调节腺垂体和神经垂体的活动，在维持人体的内环境稳定和神经-内分泌功能方面起着十分重要的作用，与体内的水、电解质代谢平衡，体温调节、摄食、睡眠、昼夜节律、思维情绪等生命活动的关系十分密切。下丘脑损害可引起垂体及其他内分泌功能障碍。垂体具有复杂而重要的内分泌功能，分为腺垂体（又称“垂体前叶”）和神经垂体（又称“垂体后叶”）。下丘脑通过垂体柄与其下方的垂体腺连接，形成一个形态和功能上密切联系的神经内分泌单位，并对多个内分泌腺（甲状腺、肾上腺、性腺）的功能及广泛的生理功能进行调节。但下丘脑与腺垂体和神经垂体的联系不同。神经垂体为神经联系，即通过下丘脑-垂体束直接与神经垂体发生联系，下丘脑的视上核和室旁核分泌的抗利尿激素（ADH）和催产素（OX）经下丘脑-垂体束的神经纤维输送到神经垂体并在那里释放。腺垂体主要是神经-血管联系，即垂体门脉系统。下丘脑的神经轴突在正中隆突垂体柄处与垂体门脉系统血管丛相接，下丘脑神经核团分泌的促激素通过神经末梢直接释放到垂体门脉血管内，随血流到达腺垂体，调节腺垂体激素的合成与分泌，同时经短门静脉系统将部分垂体组织的血液逆行至下丘脑正中隆突，以便短环反馈调节。另外，部分下丘脑神经纤维延伸至垂体，通过神经联系直接调控腺垂体功能。
下丘脑分泌的激素或因子包括释放激素（或因子）和抑制激素（或因子），种类较多，具体的激素名称和生理功能见表1-1。
表1-1 下丘脑分泌的促垂体激素
续表
腺垂体合成和分泌的激素主要有6种，即生长激素（GH）、催乳素（PRL）、促肾上腺皮质激素（ACTH）、促甲状腺激素（TSH）、促卵泡素（FSH）和促黄体素（LH）。除GH和PRL外，其他四种激素有明确的靶腺，分别为肾上腺、甲状腺和性腺（睾丸和卵巢），直接刺激靶激素的合成和分泌。靶腺激素除了受腺垂体激素的控制外，同时还对下丘脑和垂体相应的激素分泌有反馈调节作用，形成下丘脑-垂体-靶腺轴，这是机体内分泌功能的主要调节方式。
下丘脑-垂体疾病主要包括腺垂体功能减退症、垂体瘤、颅咽管瘤、神经性厌食、中枢性尿崩症和抗利尿激素不适当分泌综合征等。
【病因和发病机制】
1.垂体下丘脑附近的肿瘤
最常见的为垂体腺瘤，其次为颅咽管瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、错构瘤、松果体瘤、星形细胞瘤、神经纤维瘤、脂肪瘤、畸胎瘤以及转移瘤（特别是乳腺癌和肺癌）等，可以引起下丘脑-垂体功能异常，主要表现为腺垂体功能减退症，部分垂体腺瘤（如催乳素瘤、生长激素瘤）具有激素分泌异常综合征的表现。
2.感染和炎症性疾病
各种病毒性、结核性、化脓性脑膜炎及脑膜脑炎、脑脓肿、脱髓鞘性脑炎、扩散性脑脊髓炎以及炎症样肉瘤等感染性疾病均可引起下丘脑-垂体损伤，出现下丘脑或垂体功能障碍。
3.创伤、手术或放射性损伤
头颅外伤可以影响下丘脑-垂体的结构和功能，出现垂腺体功能减退伴尿崩症；垂体瘤手术、垂体放疗、颅底及颈部放疗等均可引起腺垂体功能减退症，全脑放疗还可引起下丘脑功能障碍。
4.血管病变
脑梗死、蛛网膜下腔出血、垂体卒中等可波及下丘脑；动脉硬化可引起垂体梗死、海绵窦血栓形成，糖尿病性血管病变可引起垂体缺血坏死等。
5.先天性（遗传性）胚胎发育异常
常见的为大脑中线的发育缺陷，特别是视神经和嗅神经束、透明隔、胼胝体、前融合、下丘脑和垂体，临床上有Kallmann综合征以及Laurence-Moon-Biedl综合征。另外，遗传因素还可引起尿崩症，临床上有Wolfram综合征。
6.其他
空泡蝶鞍、自身免疫性疾病、某些药物等可以影响垂体功能，出现腺垂体功能减退或尿崩症；产后出血、产褥感染、羊水栓塞或感染性休克等引起腺垂体坏死及萎缩，出现腺垂体功能减退症；小细胞肺癌、胰腺癌、淋巴瘤等恶性肿瘤或肺部感染性疾病可以合成和分泌AVP，引起抗利尿激素不适当分泌综合征（SIAVP）。
【诊断要点】
（一）临床表现 1.肿瘤压迫综合征 （1）神经刺激症状：
头痛见于多数患者，表现为前额、两颞侧、眶后等部位的胀痛伴阵发性加剧。引起头痛的主要原因是由于肿瘤压迫，或侵袭硬脑膜或蝶鞍膈膜，或牵引血管外膜神经纤维所致。当肿瘤穿破鞍膈后，疼痛可减轻或消失。如鞍膈孔较大，肿瘤生长受到的阻力较小，头痛可不明显。
（2）视神经、视交叉及视神经束压迫症状：
垂体腺瘤向上方鞍外生长，压迫视神经、视交叉和（或）神经束等，可引起双颞侧、同侧或1/4视野缺损等，视力常减退，甚至失明。不同类型的视野缺损与肿瘤生长方向不同有关。
（3）下丘脑疾病综合征：
肿瘤向上生长侵入下丘脑，可影响下丘脑的结构和功能，出现尿崩症、嗜睡、体温调节紊乱等一系列症状。
（4）海绵窦综合征：
当肿瘤向蝶鞍两侧及后方发展侵蚀海绵窦时可发生第Ⅲ、Ⅳ及Ⅵ对脑神经损害，表现为眼球运动障碍、突眼。第Ⅴ对脑神经受累可发生三叉神经痛或面部麻木等。
（5）脑脊液鼻漏：
当肿瘤向下发展侵蚀鞍底及蝶窦时，可造成脑脊液鼻漏。
2.激素分泌异常综合征 （1）垂体激素分泌增多：
由于肿瘤分泌的垂体激素不同，临床表现各异。如生长激素瘤主要表现为肢端肥大症或巨人症，催乳素瘤主要表现为闭经、溢乳和不育。
（2）垂体激素分泌减少：
一般说来，腺垂体组织毁坏在50%以下时，不出现临床症状；50%以上时，出现临床症状，属于轻度；破坏至75%，症状明显，属于中度；破坏达90%时，临床表现为重度。一般情况下，垂体瘤较少出现垂体激素分泌减少的症状，尤其是功能性腺瘤。
腺垂体多种激素分泌不足的现象大多逐渐出现，一般首先出现PRL、LH/FSH、GH不足的症状，继而TSH，最后ACTH，有时肾上腺皮质功能不足症状的出现可早于甲状腺功能减退。
1）催乳素（PRL）和生长激素（GH）分泌不足：产后乳房不胀、无乳汁分泌是PRL分泌不足的表现。GH分泌不足在成人主要表现为容易发生低血糖，儿童引起生长障碍。
2）促性腺激素（LH和FSH）分泌不足：女性患者表现为闭经、性欲减退或消失、乳腺及生殖器明显萎缩，丧失生育能力。男性患者表现为第二性征退化，如阴毛稀少、胡须减少等，同时性欲减退、阳痿、外生殖器萎缩。
3）促甲状腺激素（TSH）分泌不足：属于继发性甲状腺功能减退症，症状较原发性者轻。主要表现为畏寒，皮肤干燥、细薄而萎缩，或为水肿，但较少有黏液性水肿者；面色苍白，眉发稀疏，腋毛、阴毛脱落；表情淡漠，反应迟钝，记忆力减退，有时幻觉、妄想，精神失常，甚而出现躁狂；心率缓慢，心电图示心动过缓、低电压，T波平坦、倒置。
4）促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌不足：患者虚弱、乏力，食欲减退，恶心、呕吐，体重降低，脉搏细弱、血压降低，易出现低血糖，对外源性胰岛素敏感性增加，机体抵抗力差，易于发生感染，重症患者可发生休克、昏迷。患者肤色变浅，与原发性肾上腺皮质功能减退症的皮肤色素沉着相反。
3.神经垂体激素分泌异常 （1）抗利尿激素缺乏：
临床表现为尿崩症，特点为尿量多、低渗尿，应用抗利尿激素（ADH，又名精氨酸加压素，AVP）后尿量减少，尿比重及尿渗透压升高。
（2）抗利尿激素不适当分泌：
主要表现为低钠血症以及低血钠引起的相关症状，如食欲减退、恶心、呕吐，严重者出现昏迷。
（二）内分泌功能检查 1.腺垂体激素水平测定 （1）激素水平正常：
垂体意外瘤和多数垂体无功能瘤患者的腺垂体激素水平在正常范围。
（2）激素水平升高：
垂体生长激素瘤表现为血清生长激素水平升高；催乳素瘤患者的血清催乳素水平升高。
（3）激素水平低下：
部分垂体瘤患者、头颅外伤、下丘脑-垂体及附近的手术后患者、放疗的患者均可出现腺垂体激素水平低下，表现为：①性腺轴女性表现为LH、FSH、雌二醇水平低下，男性表现为LH、FSH、睾酮水平低下；②甲状腺轴表现为TSH、T 3、T 4、FT 3、FT 4均低于正常；③肾上腺轴表现为ACTH、血皮质醇及尿游离皮质醇均低于正常。可以性腺、肾上腺、甲状腺同时受累，也可以表现为单一腺体受累。
2.神经垂体激素水平测定
高于正常，见于抗利尿激素不适当分泌综合征；低于正常，见于中枢性尿崩症患者。
3.激发或抑制试验
关于生长激素（GH）的激发或抑制试验
（1）GH分泌亢进——葡萄糖抑制试验
方法：如果患者体重≤80kg，给予75g（或100g）口服葡萄糖耐量试验（OGTT），0、30、60、120分钟及180分钟分别取血测定血糖及生长激素水平；如果患者体重＞80kg，按每千克体重给予葡萄糖1.25g。对已有糖尿病的患者可以用进餐代替葡萄糖。只要血糖峰值未达到要求，试验需重做。
结果判定：血糖峰值超过空腹值的50%，且生长激素水平≤0.05nmol/L，判断为被抑制。GH瘤患者GH的分泌不被抑制。
意义：是目前评定GH分泌亢进的标准试验，同时与GH、IGF-1的测定一起用于判断肢端肥大症患者病情的检测和评估。
（2）GH分泌低下——胰岛素低血糖试验（GH兴奋试验）
方法：空腹状态以0.15U/kg静脉注射人胰岛素，分别于-30、0、30、45、60、90分钟测定GH水平，低血糖反应多出现于30～45分钟。
结果判定：血GH峰值＜10ng/ml。
意义：对GH分泌低下患者GH分泌储备功能的检测。
其他的GH兴奋试验：精氨酸兴奋试验、溴吡斯的明兴奋试验、可乐定兴奋试验、左旋多巴兴奋试验、胰升糖素兴奋试验、联合兴奋试验、GHRH兴奋试验。
关于催乳素（PRL）的激发或抑制试验
（3）TRH兴奋试验
方法：在基础状态下，静脉注射TRH 200～400μg，分别于-30、0、15、30、60、120、180分钟抽血测定PRL。
结果判定：正常人及非PRL瘤患者PRL的峰值出现在注射后15～30分钟，峰值/基础值＞3。PRL瘤患者峰值延迟，峰值/基础值＜1.5。
（4）甲氧氯普胺兴奋试验
方法：基础状态下肌内注射或口服甲氧氯普胺10mg，分别于-30、0、30、60、120、180分钟抽血测定PRL。
结果判定：正常人及非PRL瘤患者PRL的峰值出现在1～2小时，峰值/基础值＞3。PRL瘤患者无峰值出现或峰值延迟，峰值/基础值＜1.5。
（5）左旋多巴抑制试验
方法：基础状态下口服左旋多巴0.5g，分别于-30、0、60、120、180分钟和6小时抽血测定PRL。
结果判定：正常人服药后1～3小时血PRL抑制到＜4μg/L或抑制率＞50%，PRL瘤患者不被抑制。
另外还有溴隐亭抑制试验。
关于下丘脑-垂体-靶腺轴的激发试验，可以进一步明确病变的部位是在下丘脑还是在垂体。
（6）黄体生成激素释放激素（LHRH）试验
方法：在基础状态下，静脉注射LHRH 100～200μg，分别于0、15、30、60、90分钟抽血测定FSH、LH。
结果判定：正常情况下高峰出现于30～45分钟，如FSH、LH升高但反应较弱或延迟，提示病变在下丘脑；如无反应，提示腺垂体功能减退。
（7）促甲状腺激素释放激素（TRH）试验
方法：TRH 200～500μg溶于2～4ml生理盐水中快速静脉注射，分别于注射后30、60和90分钟取血测定TSH。
结果判定：垂体性甲状腺功能减低（简称甲减）多无反应，下丘脑性甲减多呈延迟反应。
临床意义：估计垂体的TSH储备能力，区别甲状腺功能低下是垂体性还是下丘脑性。
（8）促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）
方法：在基础状态下，静脉注射CRH 1μg/kg，分别于0、30、45、60分钟抽血测定ACTH。
结果判定：垂体分泌ACTH功能正常者，在注射CRH 15分钟后ACTH可达高峰；垂体分泌ACTH功能低下者，在注射CRH后无反应或反应减退。
关于神经垂体激素的试验
（9）禁水-加压素试验
方法：试验前测体重、血压、尿量、尿比重、尿渗透压。以后每小时排尿，测尿量、尿比重、尿渗透压、体重、血压等，至尿量无变化、尿比重及尿渗透压持续两次不再上升为止。抽血测定血浆渗透压，并皮下注射抗利尿激素（水剂）5U，每小时再收集尿量，测尿比重、尿渗透压1～2次。一般需禁水8～12小时或以上。如血压有下降、体重减轻3kg以上时，应终止试验。
结果判定：正常人或精神性烦渴者，禁水后尿量减少，尿比重、尿渗透压升高，血压、体重无变化，注射AVP后尿量不会继续减少，尿比重、尿渗透压不再继续增加。中枢性尿崩症患者禁水后尿量减少不明显，尿比重、尿渗透压无明显升高，尤其是完全性中枢性尿崩症，可出现体重和血压明显下降，血浆渗透压升高（＞300mmol/L），注射抗利尿激素后尿量明显减少，尿比重、尿渗透压成倍增高。部分性中枢性尿崩症变化不如完全性中枢性尿崩症显著，有时与精神性烦渴不易鉴别。肾性尿崩症患者禁水和肌内注射AVP均不能使尿量减少及尿液浓缩。
（三）影像学检查
头颅CT或MRI检查可见垂体瘤、神经胶质瘤、颅咽管瘤、鞍内或鞍旁脑膜瘤、漏斗部肿瘤、下丘脑错构瘤、神经鞘瘤、神经纤维瘤、生殖细胞瘤、空泡蝶鞍等。
【治疗原则】
1.垂体瘤的治疗原则
（1）PRL瘤首选药物治疗，其余垂体腺瘤均宜及早手术切除。
（2）垂体微腺瘤一般采取经蝶窦显微外科手术切除，对于大腺瘤向鞍上和鞍外生长者，考虑开颅手术。
（3）手术切除不彻底或可能复发的肿瘤以及原发性或转移性癌需要放射治疗；年老体弱不适宜手术者也可采取放射治疗。
（4）药物治疗：多巴胺受体激动剂用于治疗PRL瘤，其中溴隐亭为首选的药物；生长抑素类似物（奥曲肽、兰瑞肽等）用于治疗GH瘤；赛庚啶用于治疗垂体ACTH瘤引起的库欣综合征。
2.腺垂体功能减退症的治疗原则
（1）激素替代治疗
1）肾上腺皮质激素：肾上腺皮质激素的补充最为重要，而且要先于甲状腺激素的补充，以免诱发肾上腺危象。应首选醋酸可的松或氢化可的松，醋酸可的松一日25～37.5mg或氢化可的松一日20～30mg。若给予泼尼松，剂量为一日5～7.5mg，每日早晨8：00口服全日量的2/3，下午16：00口服全日量的1/3。可根据病情轻重或有无应激因素作剂量调整。
2）甲状腺激素：甲状腺激素的补充需要从小剂量开始，根据症状和甲状腺激素水平逐渐增加剂量。可给予甲状腺干制剂一日10～30mg或左甲状腺素钠一日25μg开始，以后每1～2周增加剂量，老年或伴心功能欠佳患者剂量的增幅应更小，并以此为维持量长期补充。如同时存在肾上腺皮质功能不全，宜先补充糖皮质激素。
3）性腺激素：育龄期女性需要采用人工月经周期治疗，补充性腺激素。常用女性激素如己烯雌酚、甲羟孕酮或黄体酮等；男性患者可用丙酸睾酮等。
（2）对症治疗电解质紊乱、低血糖等。
3.中枢性尿崩症的治疗原则
（1）激素替代治疗：抗利尿激素是治疗完全性中枢性尿崩症的一线药物。常用药物有醋酸去氨加压素、鞣酸加压素、赖氨酸加压素、L-半胱氨酸-8-右旋精氨酸加压素等。
（2）部分中枢性尿崩症还可以应用氢氯噻嗪、氯丙磺脲。
4.抗利尿激素不适当分泌综合征的治疗原则
（1）针对病因进行治疗。
（2）限制水的摄入：饮水量一般限制在每日0.8～1.0L。
（3）补充高渗盐水。
（4）利尿药的应用：袢利尿药呋塞米40～80mg，静脉注射，同时补充氯化钠，补充钠丢失。
（5）抑制ADH分泌或活性的药物：地美环素一日600～1200mg，分3次口服，可以降低抗利尿激素对肾脏的作用。
【注意事项】
1.腺垂体功能减退症患者应用激素替代治疗时，要在补充甲状腺激素之前首先补充糖皮质激素，以免诱发肾上腺危象。
2.要注意激素替代的剂量首先从小剂量开始用起，以后根据患者的症状和激素水平逐渐增加激素的剂量。
3.腺垂体功能减退症患者要慎用镇静药、麻醉药、降血糖药。
4.垂体危象时糖皮质激素的补充需要静脉滴注，病情稳定后改为口服，并逐渐减至维持量。
5.抗利尿激素不适当分泌综合征患者补充高渗盐水时要注意补钠速度。血钠升高的速度不超过0.5mmol/（L•h）或10mmol/24h，血钠水平达到120～125mmol/L时，应停用高渗盐水的输注。
6.垂体PRL腺瘤不论是微腺瘤还是大腺瘤，首选多巴胺受体激动剂治疗，常用的药物有溴隐亭、卡麦角林和喹高利特。
7.溴隐亭应从小剂量开始用起，逐渐递增到需要的治疗剂量，以减轻药物的副作用。
8.对溴隐亭抵抗（每日15mg溴隐亭效果不满意）或不耐受溴隐亭治疗的PRL腺瘤患者，可改用卡麦角林或喹高利特。
9.对药物治疗无效或效果欠佳的PRL瘤患者；药物治疗反应较大不能耐受的PRL瘤患者可以考虑手术治疗；药物治疗无效或不耐受、手术残留或术后复发等PRL瘤患者可以采取放射治疗。
10.垂体GH瘤首选手术治疗。放疗通常不作为垂体GH腺瘤的首选治疗方案，而最常用于术后病情缓解不全以及残留肿瘤的辅助治疗。
11.生长抑素类似物常用于垂体GH瘤的辅助治疗。