在临床上经常发现胃食管反流病和IBS，以及小肠细菌过度生长存在高度的相关性。Yarandi等人在一项对6476位患者探讨IBS患者中胃食管反流病的发病率和在胃食管反流病患者中IBS发病率的关系的回顾性研究发现这两种疾病存在高度的重叠关系。他们发现在IBS患者中胃食管反流病的发病率高达63.6%，在胃食管反流病患者中IBS发病率也高达34.7%。他们还发现，同时患有胃食管反流病和IBS的患者的功能性症状（如恶心、肠运动改变，头痛等）的发生率高于只有胃食管反流病而没有IBS的患者，也高于只有IBS而没有胃食管反流病的患者。因为在同时患有胃食管反流病和IBS的患者普遍存在胃肠道的功能异常，说明这两者可能存在高度相关性。他们的研究提示IBS和胃食管反流病很可能有一个共同的病因和发病机制。小肠细菌过度生长可能是这两者疾病高度重叠的一个发病机制。

由于该项研究没有介绍胃食管反流病的病史和治疗情况，没有能揭示两者的因果关系。常规的胃食管反流病治疗需要使用质子泵抑制剂，质子泵抑制剂具有抑制胃酸分泌的作用，是不是因为胃食管反流病患者使用了质子泵抑制剂导致小肠细菌过度生长。小肠细菌过度生长会产生大量气体，气体可以向各个方向弥散。胃食管反流病的患者常伴有打嗝、嗳气等症状，是不是因为小肠细菌过度生长产生的气体导致了胃食管反流病？我们将在下边的篇幅介绍有关问题的研究进展。

关于服用质子泵抑制剂是否会导致小肠细菌过度生长存在着几种不同的观点。有研究认为服用质子泵抑制剂不会导致小肠细菌过度生长，亦有研究认为服用质子泵抑制剂会导致小肠细菌过度生长。我们就目前国际上就这个领域的研究做一个介绍，以及对研究中存在的方法学问题做一个剖析。

Compare等人从554位符合条件的患者中选出42位非糜烂性反流病（non-erosive reflux disease，NERD）患者，给以连续6个月的质子泵抑制剂治疗（20mg，每天两次）。在服用质子泵抑制剂第8周后有43%的患者出现腹胀，有17%的患者出现胀气，有7%的患者出现腹痛，有2%的患者出现腹泻。在服用质子泵抑制剂6个月后，肠道症状增加，用葡萄糖氢呼气检查发现有26%（11/42）的患者出现小肠细菌过度生长的阳性结果。42人中有8人出现符合罗马Ⅲ标准的肠易激综合征。他们认为长时间使用质子泵抑制剂可以导致肠易激综合征和小肠细菌过度生长。

LOMBARDO等人评价长期使用质子泵抑制剂对小肠细菌过度生长的发生率和风险因素，以及临床表现，并且平均了使用利福昔明（rifaximin）治疗小肠细菌过度生长后的根除率。他们用葡萄糖氢呼气试验（Glucose Hydrogen Breath Test，GHBT）方法检查了450位患者小肠细菌过度生长的发生率。其中200位为服用质子泵抑制剂平均36个月的胃食管反流病患者，200位为至少3年之内没有使用质子泵抑制剂的肠易激综合征患者，50位为至少10年没有使用质子泵抑制剂的健康对照者。他们发现使用质子泵抑制剂的患者中24.5%的人有肠易激综合征，而对照组的肠易激综合征发病率为6%。在对使用质子泵抑制剂的患者用利福昔明治疗一年后小肠细菌过度生长的根除率高达87%，利福昔明对肠易激综合征患者中小肠细菌过度生长的根除率更高达91%。因此，他们认为胃食管反流患者长期服用质子泵抑制剂明显增加小肠细菌过度生长的发病率。大剂量利福昔明可以有效地治疗小肠细菌过度生长。

Bavishi和DuPont发表了一篇使用质子泵抑制剂增加肠道感染的文献综述。他们在PubMed和OVID Medline数据库，在已经发表的文献中检索了质子泵抑制剂和其作用原理、胃酸、肠道感染、腹泻、难辨梭状芽胞杆菌、沙门菌、志贺菌和弯曲杆菌等关键词，用以评价常用质子泵抑制剂和肠道感染的关系，以及可能的导致肠道感染的致病原，讨论质子泵抑制剂增加肠道感染发病的可能机制。质子泵抑制剂增加胃pH值，促进肠道菌群的生长，增加细菌易位和改变不同的抗炎及免疫调节作用。不同的肠道致病菌对胃酸有不同的敏感性和耐受性。质子泵抑制剂可能是通过多种机制增加了对肠道致病菌，特别是沙门菌、空肠弯曲菌，大肠杆菌，难辨梭状芽胞杆菌、霍乱弧菌等的易感性。

董谢珉通过乳果糖氢呼气试验（LHBT）诊断小肠细菌过度生长，探讨使用质子泵抑制剂和小肠细菌过度生长的相关性。他对60名从未服用质子泵抑制剂或者停用质子泵抑制剂至少6个月的胃食管反流病患者作为服药前观察组，30名健康志愿者作为对照组。服药前观察组中的60位受试者，有7位出现了小肠细菌过度生长阳性，发生率为11.67%，对照组有3位出现小肠细菌过度生长，发生率为10.00%，两者对比无显著统计学差异。32位持续服用质子泵抑制剂8周的患者中有17人出现了小肠细菌过度生长阳性，发生率为53.12%，而这32人在服药前有4人出现小肠细菌过度生长阳性，发生率为12.50%，统计学检验两者具有显著差异，说明长期服用质子泵抑制剂之后，小肠细菌过度生长的阳性率明显提高。他认为胃食管反流病患者服用质子泵抑制剂治疗8周后，出现的小肠细菌过增长阳性率明显高于服药前，说明长期服用质子泵抑制剂可能会导致小肠细菌过增长的发生。

Ratuapli等人用葡萄糖氢呼气检查（glucose hydrogen breath testing，GHBT）小肠细菌过度生长的技术，比较接受和没有接受质子泵抑制剂治疗的患者和没有接受质子泵治疗的患者小肠细菌过度生长的发病率。他们回顾了从2004年到2010年期间1191患者的情况，其中566（48%）人进行了质子泵抑制剂治疗。他们发现使用和没有使用质子泵抑制剂患者小肠细菌过度生长的发病率没有显著性差异。因此，他们认为使用质子泵抑制剂和小肠细菌过度生长没有明显的关系。

Law和Pimentel用乳果糖氢呼气检查方法（LBT）作为诊断小肠细菌过度生长的技术。他们比较了106位接受质子泵抑制剂治疗的患者和446位没有接受质子泵抑制剂治疗的肠易激综合征患者小肠细菌过度生长的发病率。结果显示接受质子泵抑制剂治疗的肠易激综合征患者中有46.2%的人氢呼气呈现阳性结果，在没有接受质子泵抑制剂治疗的肠易激综合征患者有56.3%的人氢呼气呈现阳性结果。两组人群小肠细菌过度生长的发病率没有显著的统计学差异。有趣的是检测到甲烷他们发现在接受质子泵抑制剂治疗的患者中有7.5%，两者没有接受质子泵抑制剂治疗的患者中有15.4%可以检测到甲烷，这两组人群甲烷的检出率具有显著的统计学差异。因此，他们认为在肠易激综合征患者，质子泵抑制剂治疗对乳果糖氢呼气没有影响，但是可能对甲烷呼气有影响。

针对关于使用质子泵抑制剂是否会导致小肠细菌过度生长不同观点的争论，Lo和Chan发表了一篇关于使用质子泵抑制剂和小肠细菌过度生长风险的荟萃分析。他们从Pubmed选取了75篇研究，从EMBASE选取了230篇已经发表的文献。他们独立地系统性阅读者305篇文献之后，达成共识，最后精选出11篇客观临床测量结果的文献做回顾性荟萃分析。他们用比值比（odds ratio，OR）评判使用质子泵抑制剂和不使用质子泵抑制剂对小肠细菌过度生长的风险。这11篇研究总共涵盖了3134人。分析结果显示，使用质子泵抑制剂导致小肠细菌过度生长的合并的比值比（pooled OR）为2.282，95%可靠区间（confidence interval，CI）为1.238～4.205。根据荟萃分析的结果，他们得出结论使用质子泵抑制剂存在导致小肠细菌过度生长的风险。不同的研究检查方法可能会导致不同的结论。

FDA于2012年2月8日在网站发布公告，指出质子泵抑制剂的使用可能与难辨梭菌（CDAD）相关性腹泻的风险增加相关。难辨梭菌（C.difficile）可引起腹泻。症状有水样大便，腹痛，发烧，患者有可能会继续发展成更严重的肠道疾病。这种疾病也可以在医院传播。FDA建议，对使用质子泵抑制剂的患者出现难治的腹泻应考虑难辨梭菌感染。

难辨梭菌又称难辨梭状芽胞杆菌（c-diff），是一种厌氧细菌，广泛分布于自然生境中，生长温度为25～45℃。服用质子泵抑制剂有可能导致其进入小肠，小肠是一个相对无氧的环境，且小肠的温度也很适合其生长，容易造成小肠细菌过度生长，引发肠道炎症。

胃食管反流病和小肠细菌过度生长的临床症状有很多交集。两者都可能会有打嗝、嗳气、声音嘶哑、腹胀等。而且，两者也与肠易激综合征伴随。Nastaskin等人从6个不同的医学文献电子数据库和2003年以及2004年美国胃肠学会年会摘要检索从1966年到2005年发表的关于肠易激综合征和胃食管反流病的流行病学研究，他们从997篇研究中精选了符合关于肠易激综合征和胃食管反流交集标准的15篇研究。结论显示在肠易激综合征患者中胃食管反流病的发病率的最大平均数为39.3%，加权平均数为30.3%。在胃食管反流病患者中肠易激综合征的发病率的最大平均数高达48.8%，加权平均数为60.5%。而在一般人群中肠易激综合征和胃食管反流病的发病率分别为12.1%和19.4%，肠易激综合征在非胃食管反流患者群的发病率仅为5.1%。他们的研究证明胃食管反流病和肠易激综合征存在高度的重叠关系。小肠细菌过度生长是肠易激综合征的一个非常主要的原因。

Kim等人研究符合洛杉矶分类标准的28名糜烂性食管炎（erosive esophagitis，EE）和19名在性别和年龄都相匹配的没有糜烂性食管炎的人群。对所有人都做了胃肠镜和乳果糖氢呼气试验（10个乳果糖，氢呼气峰值大于基础值20ppm为小肠细菌过度生长诊断标准）。他们发现在28名糜烂性食管炎患者中有67%的人有小肠细菌过度生长，而对照组则为37%。在没有肠易激综合征的糜烂性食管炎患者中，有65%有小肠细菌过度生长，而对照组则为31%的人有小肠细菌过度生长。他们认为糜烂性食管炎发生小肠细菌过度生长的比例大于对照组。因此，他们认为糜烂性食管炎与小肠细菌过度生长有关。

在我们用食管多通道阻抗联合pH检查胃食管反流患者时也多见在反流发生前常出现一个气体反流现象，过去通常对此的解释为在液体反流之前的一次气体吞咽造成的气体反流。在临床检查中我们常常看到液体反流之前的气体反流并没有在此之前发生吞咽气体的证据。结合胃食管反流病和小肠细菌过度生长存在共同的临床症状和食管阻抗-pH检查结果，导致我们对这一现象的来源进行思考。

包括红薯在内的粗粮是导致胃食管反流病的一个常见因素，这些食物还有不容易或不能被小肠消化的多糖。肠道细菌可以酵解这些多糖产气。小肠细菌过度生长时肠道产气明显增加，气体可以引起腹胀和腹痛等症状，也可以向上弥散导致打嗝和嗳气。气体在向上弥散的过程有可能带动胃内容物进入食管导致胃食管反流。上述多种原因导致我们考虑对伴有气体反流的胃食管反流患者，小肠细菌过度生长可能在反流的发生起作用。

对上述研究，无论是支持还是不支持服用质子泵抑制剂可以导致小肠细菌过度生长，我们就其方法学进行分析，发现以下值得探讨的问题。

从上述等人的研究我们看到他们多采用24小时pH监测技术诊断胃食管反流病，采用探讨氢呼气技术诊断小肠细菌过度生长。

我们知道反流的监测需要食管多通道阻抗技术才可以有效地确定是否存客观在胃食管反流，单纯pH技术只能判断食管内容物的酸碱性。

Maine等人使用食管内多通道阻抗联合pH检测技术，在一项对121例在服用质子泵抑制剂期间有胃食管反流病典型症状（胃灼热、反酸、胸痛）的69名患者进行研究发现有48%的患者没有反流，有42%的患者为非酸性反流，只有10%的患者为酸性反流。在没有典型症状（咳嗽、声嘶、打嗝）的52名患者中发现有77%的患者没有反流，有19%的患者为非酸性反流，只有4%的患者为酸性反流。他们在另一项对99例有持续性典型胃食管反流病症状的患者进行的多中心研究发现其中48%的患者没有反流，有41%的患者为非酸性反流，只有11%的患者为酸性反流。因此缺少使用食管内多通道阻抗联合pH检测技术诊断将会对胃食管反流病造成一定程度的误诊。

VOGELSANG等人在研究肠道pH对氢呼气结果的影响，他们使用硫酸镁（magnesium sulphate，MgSO4）增加肠道的pH。他们中发现肠道pH可以影响肠道细菌酵解乳果糖和乳糖产生氢气的程度，当pH降低时细菌产生氢气的能力下降，会造成假阴性结果。而当肠道pH升高时可以增加氢气的产生，提高阳性检出率。

Levitt等人在综述报告中介绍了他们比较35年期间美国人肠道产甲烷菌的情况。他们发现在文章发表的前35年美国健康人群中有33.6%的人呼气中有甲烷，平均值为15.2ppm，在该调查研究的35年后对212位健康人的调查发现，有36.4%的人呼气中有甲烷，平均值为16.6ppm。35年来美国人的肠道产甲烷没有明显变化。性别和年龄直接没有统计学差异。他们还发现，肠道的产甲烷菌可以降低肠道蠕动速度。

人体内的甲烷主要由肠道内的产甲烷菌通过无氧酵解碳水化合物产生。产甲烷菌可以把2个氢分子和一个二氧化碳分子结合产生甲烷。因此，当肠道内有产甲烷菌的情况下，可以消耗氢气，造成氢呼气试验的假阴性结果。Corazza等人评估同时使用甲烷和氢呼气试验对提高检查结果的准确性。他们发现在13位单纯氢呼气检查呈现阴性结果的患者中，有11位患者在服用不可吸收的碳水化合物后，甲烷呼气增加大于100%。在对32人做乳糖不耐受研究，其中有11人为单纯氢呼气阴性，而这11人全部都呈现甲烷上升超过100%。他们的结果揭示同时监测呼气中的甲烷和氢可以明显提高检查的准确性。

鉴于上述分析，我们可以认为目前在的胃食管反流病、质子泵抑制剂和小肠细菌过度生长的研究中都存在一定的方法学缺陷。今后的研究中有必要采取更合理的检查方法和诊断标准。2016年罗马基金会发布了新的功能性胃肠病的诊断标准——罗马Ⅳ，增加了很多继罗马Ⅲ发布之后新的研究结果，更丰富了功能性胃肠病诊断内容。采用新的罗马标准，在诊断胃食管反流病中采用食管内多通道阻抗联合pH检测技术，在诊断小肠细菌过度生长时采用固体传感器的联合甲烷和氢以及二氧化碳呼气检查技术，将使我们可以更科学、更严谨地进来临床科学研究。

肠道微生态改变，特别是肠道菌群紊乱是21世纪，尤其是自2009年以来临床研究的一个新兴热点领域，也是一个跨学科的研究领域。日益增多的研究逐渐揭示出肠道菌群紊乱造成人体系统性炎症反应，可以和多系统的疾病找到相关性。小肠细菌过度生长是肠道菌群紊乱的一个重要内容。正常情况下小肠的细菌为每一毫升小肠液中细菌总数小于10的4次方菌落形成单位（colony-forming units，CFU）。当每一毫升小肠液中细菌总数大于10的5次方菌落形成单位时就可以诊断为小肠细菌过度生长，将会导致多种疾病。

胃食管反流病和小肠细菌过度生长的关系，特别是小肠细菌过度生长是否是造成胃食管反流病的一个重要原因，目前还缺少严谨详实的研究，有很多值得我们的临床医生和基础研究专家合作共同探讨的课题。

包括小肠细菌过度生长在内的肠道微生态研究，可以认为是一个中西医交汇点。中医药宝库汇集了几千年关于肠道微生态的大数据临床经验和行之有效的方法，为我们研究胃食管反流病和小肠细菌过度生长，特别是寻找有效的治疗方法方面提供了大量可以借鉴的资源。整合经验证明有效的传统的中医药资源和现代科学检查技术，一定会发现胃食管反流病和小肠细菌过度生长的因果关系和互动关系，为制定更好的诊断和治疗方案提供有意义的帮助。也为中国科学家在这个领域超越国际同行创造了有利的条件。

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