第17例　表现为心肾联合损害的淀粉样变性

关键词：淀粉样变性　限制性心肌病　肾病综合征

患者男性，64岁，农民，因“间断胸闷气短半年余，加重5天”于2016年3月28日入院。患者半年余前无明显诱因出现活动后胸闷、气短症状，伴心悸、乏力、食欲减退、双下肢水肿、尿色深、尿中泡沫多。就诊于外院，诊断慢性肾功能不全，给予利尿治疗后症状缓解。曾于我院门诊就诊，诊为心功能不全、肾功能不全，予口服利尿、保肾药物。仍间断有活动后胸闷、气短症状，且症状逐渐加重，活动耐量明显下降，双下肢水肿明显。每日尿量1 000～1 400ml，夜尿2～3次。5天前上述症状加重，于我院急诊就诊，查肌酐、尿素氮、胆红素、血清N端脑钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）升高，胸部CT提示肺炎、胸腔积液等，考虑诊断心功能不全、肺部感染、肾功能不全、肝功能异常，予利尿、扩血管、抗感染等治疗后症状缓解，双下肢水肿消退，为进一步诊治收入院。

否认高血压病、冠心病、糖尿病、慢性支气管炎等病史。有吸烟史40余年，每日20支。否认饮酒史。否认家族中类似病史。

体温36.4℃，呼吸20次/min，脉搏68次/min，血压81/60mmHg。神志清楚，精神可，自主体位。浅表淋巴结未触及。双侧颈静脉充盈。听诊两下肺呼吸音低，未闻及明显干湿啰音。心界向左下扩大。心率68次/min，律齐，心音低钝，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹平坦，触软，无压痛及反跳痛，肝剑突下5指、肋下3指，质软，压痛（+）。肝颈反流征阳性。脾脏肋下未及。双下肢不肿。

血常规：WBC 5.12×10 ⁹/L，N% 64.2%，Hb 145g/L，PLT 133×10 ⁹/L。

尿常规：PRO 4+；24h尿蛋白定量：4.13g。

便常规+潜血正常。

血生化：CRE 241.8μmol/L，Urea 11.59mmol/L，TP 49.3g/L，ALB 24g/L，DBIL 7.20μmol/L，电解质正常。

eGFR 17.37ml/min。

心肌坏死标志物：cTnI 0.160ng/ml（正常值0.00～0.03，监测无动态变化），cTnT<0.1ng/ml（正常 <0.03ng/ml，监测无动态变化），LDH、CK、CK-MB均正常。

血清NT-proBNP 13 869pg/ml。

Ig、ANA、ANCA正常。

心电图：窦性心律，肢体导联T波低平，V1～V3导联R波递增不良。

腹部超声提示双肾回声稍增强，大小正常。

超声心动图：双房增大；左室壁增厚，心肌内颗粒样回声；心腔内自发显影；左室整体运动减低；心包积液（少量）；估测肺动脉压35.4mmHg ［左房内径41mm×61mm×56mm，右房内径55mm×39mm，室间隔厚度（IVSd）19mm，左室游离壁厚度（LVPWd）17mm，射血分数（EF）58%，二尖瓣血流频谱E峰速度（E）117cm/s，A峰速度（A）29cm/s，E/A比值4.03，二尖瓣环侧壁处舒张早期运动速度（e’）3cm/s，二尖瓣环侧壁处舒张晚期运动速度（a’）1cm/s，E/e’比值39］。

患者入院初步诊断：全心功能不全、心功能Ⅳ级（NYHA分级）、肾病综合征、慢性肾脏病4期、低蛋白血症等。患者心肾同时受累，考虑系统性疾病同时累及心肾，淀粉样变性不除外。于阜外医院行心脏核磁提示：双心房扩大，左室腔不大，左室壁各室壁增厚，以室间隔为著。左室各节段收缩运动均明显减弱，舒张受限。延迟扫描左室心内膜下广泛性强化。印象：心肌淀粉样变性。免疫鉴定系列可见λ型M蛋白。游离轻链：λ明显升高。骨髓细胞学：异常浆细胞占9%，其形态较一致，胞体小至中等大，核染色质较疏松、部分细胞可见核仁，胞质量少或中等量；考虑浆细胞系统恶性疾病。骨髓流式细胞学：2.26%细胞（占全部有核细胞，占浆细胞78.76%）为恶性浆细胞。背部皮肤活检提示局灶性刚果红染色阳性，考虑淀粉样变性。全身扁骨片及全身PET-CT未见骨质破坏征象。

根据上述结果，患者诊断系统性轻链型淀粉样变性、限制性心肌病（心肌淀粉样变）、全心功能不全、心功能Ⅳ级（NYHA分级）、肾病综合征、慢性肾脏病4期等。给予利尿、β受体阻滞剂抗心力衰竭治疗及抗感染、平喘、输注白蛋白、引流胸腔积液等对症治疗后心力衰竭症状控制、水肿好转。患者出院至外院血液科专科接受来那度胺、硼替佐米等药物治疗，9个月后因心力衰竭、肺部感染死亡。

本病例患者以心力衰竭表现起病，发病过程隐匿，经检查发现合并肾脏疾患，既往无心血管疾病病史。患者心脏病变符合限制性心肌病表现。限制性心肌病以舒张功能异常为特征，表现为限制性充盈障碍，左右心室功能均可受损，导致心室充盈压明显升高从而引起左心衰竭及右心衰竭 ^［1］。限制性心肌病的病因在热带地区心内膜心肌纤维化最常见，而在其他地域淀粉样变则是最常见的病因，此外还有结节病、糖原贮积症、血色病、嗜酸性粒细胞增多症、放射性或药物性导致的心肌损害及由肌节蛋白基因突变导致的特发性心肌病等。北京协和医院对收治的25例限制性心肌病患者进行心内膜心肌活检，发现其中16例心肌有淀粉样物质沉积 ^［2］。患者肾脏病变符合肾病综合征诊断，肾病综合征病因可分为原发性及继发性，其中继发性病因有糖尿病肾病、淀粉样变性、过敏性紫癜肾炎、乙肝病毒相关性肾小球肾炎、系统性红斑狼疮肾炎、淋巴瘤或实体肿瘤性肾病等。国外文献报道对老年肾病综合征患者行肾活检发现继发性病因约占36.6%，淀粉样变最为多见 ^［3］。患者心肾病变与心功能不全累及肾脏或肾功能不全累及心脏的表现均不符，以“一元论”的诊断思路应考虑存在系统性疾病同时累及心肾；而可同时导致限制性心肌病及肾病综合征的系统性疾病在老年人中以淀粉样变性最为常见。根据这一思路我们进行了相关检查，迅速确诊患者存在淀粉样变性。

淀粉样变性可累及心肌、肾脏、神经系统、骨髓、舌等多处组织器官，其临床表现无特异性，易误诊漏诊。心脏和肾脏是最易受累脏器，比例分别为60.2%和62.8% ^［4］，心肌淀粉样变性最常见表现即为限制型心肌病；病程晚期可表现为收缩功能不全导致的充血性心力衰竭；亦可导致心律失常及直立性低血压 ^［5］。心肌淀粉样变性心电图多表现为肢导低电压、胸前导联R波递增不良等；超声心动图典型表现为室壁增厚，心室腔缩小，双房扩大，室间隔增厚，增厚的心壁呈闪烁的颗粒状结构；其心肌核磁表现为双房增大，左心室室壁和室间隔增厚，延迟钆显像示弥漫性心内膜和室间隔延迟性强化，延迟强化可以是颗粒样或斑片状 ^［6］。该患者心脏相关影像学表现较为典型。肾脏淀粉样变性一般以中老年患者多见，主要临床表现为肾病综合征（血浆白蛋白<30g/L，24小时尿蛋白>3.5g；伴水肿、高脂血症）；而其诊断依赖于肾活检。但该患者因顾虑肾活检风险而未进行该项检查。

淀粉样变性诊断主要依赖骨髓、肾脏、腹壁脂肪、舌等受累组织病理学检查，以淀粉样蛋白质刚果红染色阳性为特征性表现。本病例通过皮肤活检证实存在淀粉样变性。淀粉样变性中的淀粉样物质可以是免疫球蛋白轻链、甲状腺转运蛋白等蛋白物质，故淀粉样变性可以由恶性浆细胞病引起（包括系统性轻链型淀粉样变性、多发性骨髓瘤等） ^［7，8］。本病例通过骨髓细胞学等血液系统相关检查考虑诊断系统性轻链型淀粉样变性。

系统性轻链型淀粉样变性是一种少见的恶性浆细胞疾病，其发病率约为每年8～10/100万 ^［9］，也是临床常见的一种系统性淀粉样变性，病情重，进展快，治疗困难，病死率高。该病好发于中老年男性，有国外研究表明，60%的系统性淀粉样变性的患者年龄在50～70岁之间，只有10%的患者小于50岁 ^［10］。其治疗主要是对恶性单克隆浆细胞的清除，从而阻止淀粉样物质的产生和沉积。治疗方案主要为药物化疗，包括硼替佐米、来那度胺等新药的方案都表现出一定疗效，而以马法兰为主的方案在临床中也有其应用价值。而自体外周血造血干细胞移植（autologous peripheral blood stem cell transplantation，APBSCT）在系统性轻链型淀粉样变性中有着确切的疗效，指南推荐对于初治符合条件的患者应将APBSCT作为一线治疗方案 ^［11］。适合APBSCT的患者条件包括：年龄≤70岁，体能状态评分（ECOG）≤2，TnT<0.06μg/L，收缩压大于等于90mmHg，eGFR≥30ml/（min·1.73cm ²）（不含长期透析患者），心功能NYHA分级1～2级，严重受累重要器官（肝、心脏、肾或自主神经）≤2个 ^［12］。禁忌证包括：TnT>0.06μg/L；严重的自主神经病变；淀粉样物质导致的严重的胃肠道出血；严重的肾功能不全；年龄>70岁；反复发作的有症状的淀粉样物质相关的胸膜渗出；ECOG评分>2 ^［13］。可见其中年龄是重要的参考因素，70岁以上老人已无APBSCT机会。该患者虽年龄小于70岁，但eGFR明显降低、心功能差、心肌坏死标志物升高，心肾受累严重，已失去APBSCT机会。

患者心脏受累程度对预后的影响大于其他任何器官，一旦出现NT-proBNP、肌钙蛋白等心脏生物标志物升高则生存期明显缩短，预后不佳；而如上所述，一旦出现心脏肾脏严重受累患者也往往失去了行造血干细胞移植的机会。该患者心脏生物标志物NT-proBNP、cTnI均明显升高，心功能差，心脏受累严重，根据指南推荐的梅奥2012分期系统 ^［14］该患者为Ⅳ期（中位生存期6个月），随访自诊断至死亡仅9个月也证实了不良的预后。

马清（首都医科大学附属北京友谊医院医保内科　主任医师）

首先，本病例患者以心功能不全为主要表现，同时检查发现肾脏问题，而既往无心血管、肾脏疾病病史。老年患者，同时有心肾病变，但是其临床表现与心功能不全累及肾脏或肾功能不全累及心脏的表现均不符，诊断思路应考虑存在系统性疾病同时累及心肾。

肾淀粉样变性是老年继发性非糖尿病肾病综合征常见病因之一，老年肾脏病中，肾淀粉样变占其肾病综合征的9.1%～15%。淀粉样变累及心脏，可以表现为限制性心肌病、充血性心力衰竭和心律失常。

该患者心脏病变符合限制性心肌病表现，肾脏病变表现为肾病综合征，同时导致限制性心肌病及肾病综合征的系统性疾病在老年人中以淀粉样变性最为常见。根据这一思路进行了相关检查，迅速确诊患者存在淀粉样变性。

淀粉样变性的临床表现呈多样化，因淀粉样变物质的沉积范围、程度及部位而异。全身性淀粉样变性患者常见非特异性症状为：疲乏软弱（54%），体重减轻（45%），水肿（41%），消化不良（33%），全身各组织器官均可罹患淀粉样变性并可出现相应表现。心脏和肾脏是最易受累脏器，临床表现无特异性，易误诊漏诊。