第13例　抗帕金森病药物诱发5‐羟色胺综合征

关键词：5-羟色胺综合征　帕金森病　单胺氧化酶抑制剂　利奈唑胺

患者男性，87岁，主因“乏力5天，发热1天”于2016年6月8日入我院内科病房。患者入院5天前着凉后自觉乏力，自主站立时间较前减短，日常生活自理能力有所下降，进食感吞咽困难，呛咳次数较前增加。1天前患者精神差，白天睡眠时间增加，测体温最高升至37.3℃，伴咳嗽，咳少量白黏痰，偶有黄痰，无明显气短、心慌、反酸等不适。遂于2016年6月8日来我院急诊就诊，查血常规：WBC 4.07×10 ¹²/L，N% 76.6%，Hb 122g/L，PLT 218×10 ⁹/L；行胸部X线片检查，未见显著肺部感染。为进一步诊治当日收入内科病房。

帕金森病史7年，目前抗PD药物为森福罗0.5mg TidA（三餐前），司来吉兰5mg每日1次，美多芭187.5mg BidA（早、晚餐前）+125mg每日2次（中午、睡前）及息宁1/2 ^#（每片含卡比多巴50mg和左旋多巴200mg）睡前；因焦虑长期服用盐酸帕罗西汀片（赛乐特）20mg每日1次，罗拉0.75mg每晚1次。40年前因肺不张行右肺切除术；胃癌术后15年；右侧腹股沟疝术后11年；双眼白内障术后10年；高血压病史多年；左侧股骨颈骨折，人工股骨头置换术后5年。否认肝炎、结核、疟疾病史，否认心脏病史，否认糖尿病、输血史，否认食物、药物过敏史，预防接种史不详。

体温36.8℃，脉搏70次/min，呼吸18次/min，血压160/80mmHg。双肺可闻及哮鸣音，未闻及湿啰音，可闻及痰鸣音。心音有力，律齐，心率70次/min，各瓣膜听诊区可闻及收缩期高调3/6级杂音。腹部柔软，无压痛、反跳痛。肠鸣音正常，4次/min。双下肢不肿。

血气分析（末梢血）：pH 7.386，PCO ₂ 40.7mmHg，PO ₂（T校正后）81.8mmHg；

生化：ALB 32.1g/L，K 3.48mmol/L，CK 96U/L，余肝肾功能大致正常；

心电图：非特异性ST-T改变；

腹部B超：胆囊结石。

入院后诊断“急性呼吸道感染”，予以静脉滴注头孢米诺钠抗感染、祛痰、平喘等对症支持治疗。至6月19日患者体温已正常，仍觉精神差，家人喂食后仍少量呛咳，下肢无力、僵硬、肌张力升高，不能长时间站立等症状未见明显改善。此时追问患者抗PD服药史，发现患者自5月31日停用森福罗0.5mg每日3次，并将原司来吉兰5mg每日1次加至5mg每日3次服用。考虑患者肌张力高等症状与停用森福罗有关，故开始恢复森福罗抗PD治疗，从0.25mg每日2次起缓慢加量至0.5mg每日3次。但此后患者吞咽困难加重，体温再次升高，至6月22日体温最高38.7℃，查体：神志清，精神差，四肢僵硬，双肺哮鸣音伴及少量痰鸣音，左下肺少量湿啰音。心律齐，各瓣膜听诊区可闻及收缩期高调3/6级杂音。双下肢不肿。复查血常规：血红蛋白：117.0g/L；白细胞计数：12.17×10 ⁹/L；中性粒细胞百分比：79.7%；血小板计数：239×10 ⁹/L；生化：肝肾功能大致正常，血钾：3.24mmol/L，CK 112U/L。血气分析（末梢血）：酸碱度：7.426；二氧化碳分压：34.7mmHg；氧分压：89.5mmHg。患者误吸明确，反复吸入性肺炎，予以更换抗生素，停用注射用头孢米诺钠（美士灵），改用比阿培南0.3g每日2次。并留置胃管，改为鼻饲饮食。6月24日患者精神较前更差，出现意识模糊，复查血常规：血红蛋白：126.0g/L；白细胞计数：16.07×10 ⁹/L；中性粒细胞百分比：77.1%；血小板计数：236×10 ⁹/L。生化：肌酐：58μmol/L；肌酸激酶：998U/L；钾：4.06mmol/L；动态红细胞沉降率：血沉：13mm/h。胸部CT平扫提示左下肺炎，有肺中叶陈旧支气管扩张。考虑肺部感染加重，加用口服斯沃片（利奈唑胺）0.6g每日1次及威凡片（伏立康唑）0.2g每日1次抗球菌、真菌感染。至当日下午患者意识模糊、全身震颤，体温39.0℃，急请神经内科会诊：考虑患者目前临床表现高热、大汗、肌张力高，CK升高，结合当前用药，不除外5-羟色胺综合征可能，与患者近期误服大剂量的司来吉兰，与原本服用的其他增强5-羟色胺的药物（美多芭、息宁、赛乐特）和新近加用的森福罗、利奈唑胺相互作用有直接关系。故迅速调整药物，停用司来吉兰、美多芭、赛乐特、利奈唑胺，因罗拉是苯二氮䓬药物，继续服用。针对CK升高予以加强水化、利尿治疗，动态监测肝肾功能、电解质及CK、体温、尿量等变化。6月25日晨起神志清楚，精神差，家属述患者能听懂家人的话，对家人的话有回应，双上肢肌张力较前减低，肘关节可以屈曲，四肢发僵的程度较前几日减轻。至6月27日震颤、肌张力增高等症状基本改善。6月28日因抗感染需要，恢复使用利奈唑胺。6月30日体温正常，精神好转，复查血常规（静脉血）：血红蛋白：98.0g/L；白细胞计数：9.48×10 ⁹/L；中性粒细胞百分比：71.0%；血小板计数：243×10 ⁹/L。生化：丙氨酸转氨酶：41.8U/L；天冬氨酸转氨酶：64.5U/L；肌酐：52μmol/L；肌酸激酶：446U/L；乳酸脱氢酶：344U/L；钾：4.90mmol/；钠：143mmol/L。动态红细胞沉降率：血沉：40mm/h。7月1日开始逐渐恢复美多芭用量，至7月27日抗PD药物已调整为美多芭187.5mg BidA（早、晚餐前），125mg每日2次（中午、睡前）及息宁1/2# 睡前，森福罗0.5mg TidA，抗PD药物剂量已经恢复至入院前剂量，病情稳定。神经内科查体：神志清，精神可，未见肢体有异动、震颤等不自主运动。瞳孔等大等圆，对光反应灵敏，四肢肌张力略高，腱反射对称，双侧未引出肯定病理征。

5-羟色胺（5-HT）又名血清素（serotonin），是人体内调节情绪、情感的重要神经递质。抑郁、焦虑及头痛的患者往往体内5-羟色胺水平降低，故临床上常使用一些可增加5-羟色胺水平的药物来治疗这些患者，常用的如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）、选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）、三环类药物（TGAs）等，这些药物都会显著增加5-羟色胺水平 ^［1］。

5-羟色胺综合征（serotonin syndrome，SS）是一种用药产生的、有可能危及生命的严重药物不良反应，主要原因是由于突触内的5-羟色胺浓度增加，特别是在脑干和脊髓中。它通常出现在用药后24小时内，表现为精神状态改变、自主神经过度活动和神经肌肉异常的三联征，其中精神状态改变包括焦虑、躁动、错乱、激越等，自主神经过度活动包括发热、心动过速、出汗、呼吸急促、瞳孔散大等，神经肌肉异常包括震颤、反射亢进、肌强直、阵挛等。实验室检查常可见血中白细胞（WBC）和肌酸激酶（CK）升高 ^［2］。SS的诊断标准最常用的是2003年Hunter诊断标准：要求患者在摄入5-羟色胺能药物的同时存在下列情况之一：①自发性阵挛；②震颤+反射亢进；③诱发性阵挛/眼阵挛，伴出汗/激越/肌张力升高且体温超过38℃。

药物可以通过减少5-羟色胺代谢、增加5-羟色胺释放、增加5-羟色胺受体活性或敏感性、减少5-羟色胺重吸收等几种途径以增加突触内5-羟色胺的水平（见附表） ^［3，4］。某些药物（包括SSRIs和TGAs）对细胞色素P450酶的抑制作用，也会降低某些5-羟色胺能药物（包括曲马多）的代谢。单一的5-羟色胺能药物通常只会导致轻度或中度SS，若联合使用两种或两种以上作用于5-羟色胺系统不同方面的药物可能会导致5-羟色胺升高，引起更为严重甚至危及生命的SS。

单胺氧化酶B（MAO-B）抑制剂（常用的如司来吉兰）是常见的帕金森病治疗药物之一，催化体内单胺类物质（包括多巴胺、5-羟色胺、去甲肾上腺素等）氧化脱氨反应的酶。MAO分为A、B两种亚型，其中负责纹状体多巴胺代谢的主要是MAO-B ^［5］。司来吉兰在小剂量时有较好的选择性，主要抑制MAO-B，减少纹状体多巴胺的降解，起到治疗PD的作用；但剂量过大时，就会失去选择性，不仅抑制MAO-B，还抑制MAO-A，在减少多巴胺降解的同时，也增加5-羟色胺的水平。本例患者抗PD药物自2015年5月起一直规律服用小剂量司来吉兰5mg/d，同时合并服用美多芭（250mg/片）3/4#每日3次+1/2#每晚1次、息宁1/2#每晚1次和森福罗0.5mg每日3次，至2016年2月因焦虑开始联合使用赛乐特（盐酸帕罗西汀）20mg每日1次，神经科症状控制可，病程中并未出现过发热、激越等不适症状。此次入院前误将司来吉兰加量至5mg一日三次，失去选择性的MAO为日后出现SS埋下了伏笔。大剂量的司来吉兰和患者原本服用的其他增强5-羟色胺的药物（本例中美多芭、息宁、森福罗、赛乐特、利奈唑胺）联用时，多种药理机制共同参与，显著增加5-羟色胺水平，使得突触间隙里5-羟色胺过量，过度激活突触后膜上的5-羟色胺受体，导致5-羟色胺综合征的发生。可见，医生在增加5-羟色胺能药物剂量或加用新的5-羟色胺能药物时，应当警惕SS的发生。虽然SS的临床表现多样，但少数特定体征的出现，包括阵挛、反射亢进、震颤、眼阵挛、肌张力升高等有助于作出诊断，特别是结合化验室检查CK的突然升高。因此在调整用药时，应当密切关注患者是否出现这些异常，以便早期识别、早期干预，避免不良结局。

SS需要与PD的恶性综合征（neuroleptic malignant syndrome，NMS）相鉴别。NMS是曾使用神经阻滞剂、多巴胺耗竭剂或多巴胺激动剂突然撤药所致。临床表现以肌强直、高热、肌酶增高、意识障碍伴自主神经功能障碍为主要特征，与SS症状相似。主要区别在于症状上SS出现阵挛、震颤、可伴呕吐、腹泻，NMS则表现为严重的运动迟缓、铅管样肌强直；SS及时干预后症状多持续不超过24h，而NMS病情发展长达数天至数周；而最主要的鉴别要点还是患者的基础疾病和其所诱发的原因，详细询问患者近期的用药史为诊断提供重要线索。除此以外，SS还需要与脑膜炎引起的败血症、谵妄性震颤、抗胆碱能药物中毒、心肌梗死、拟交感能药物过量相鉴别 ^［6］。

一旦发生SS，应立刻停用5-羟色胺能药物，监测生命体征并予以吸氧、补液等支持治疗，发热予以物理降温，激越或痉挛者可以使用苯二氮䓬类药物缓解肾上腺素能过度兴奋的症状。中重度患者可使用5-羟色胺受体拮抗剂，目前较多使用的是赛庚啶，推荐起始剂量12mg口服，之后每小时予2mg直到起效，24小时内总量不超过32mg。支持治疗可予肌内注射氯丙嗪50～100mg。症状较轻的患者停药后24小时内就可以恢复。回顾本例患者病情演变过程，由于患有帕金森病，服用药物种类多样，且多个并发症同时出现，症状有所交叉，故对SS的早期诊断造成了一定的干扰。在本例患者明确SS诊断后，及时停用了司来吉兰、帕罗西汀、美多芭和利奈唑胺，同时予物理降温、大量补液及对症支持治疗，24小时内病情得到控制，发病后3天症状基本好转，体温以及CK指标较前下降，至发病后5天症状完全缓解。此时，由于患者原本的PD症状复现，肌张力高、行动迟缓，治疗开始缓慢恢复抗PD药物的用量，至发病1个月后，抗PD药物（美多芭、息宁）恢复到病前水平，因PD症状改善明显，该患者未再继续服用司来吉兰 ^［7］。

总之，5-羟色胺综合征是一种由于药物引起的（表13-1），5-羟色胺受体过度激活，影响精神状态和生理功能，严重时可能致命的疾病，一旦发生，应及时停止相关药物并进行严密观察。临床用药过程中要尽可能避免多种5-羟色胺能药物联用，尤其要注意避免MAO-B抑制剂（司来吉兰，雷沙吉兰）用量过大，以及与SSRIs、SNRIs、TGAs等几类药物联用，如果需要使用则应该注意药物洗脱期。5-羟色胺综合征重在认识和预防，临床医生需加强对此病的认识 ^［8］。

苏闻（北京医院神经内科　国家老年医学中心　主任医师）

发热是导致老年人住院的临床常见症候，本例患者入院之初，确有证据诊断急性呼吸道感染，并通过相应治疗临床症状改善，但随后病情波动，出现高热、大汗、肌张力高，CK升高，无法用单一的感染性因素解释，专科会诊分析合并用药的原因，及时诊断5-羟色胺综合征并进行处理，使病情得到有效的控制。由此提示，对于发热的老年帕金森病患者，除针对导致发热的常见病因诊治外，应考虑到相对少见的，可以引起高热的5-羟色胺综合征及恶性综合征的可能。

临床中5-羟色胺综合征并非罕见，但由于其临床表现形式及严重程度的多样性，往往被忽视。尤其是应用目前的诊断标准，包括1991年Sternbach，2000年Radomski和2003年Hunter诊断标准，均不能有效地与恶性综合征相鉴别，而更多地需要临床医生了解患者的用药史，根据病情变化和主要临床症状作出诊断。研究显示帕金森病患者合并抑郁症状者可高达76%，严重影响患者生活质量，部分需添加SSRIs类、SNRIs类及三环类抗抑郁药物时，应注意前期是否已服用MAO-B的抑制剂，尽量避免两者合用。

一旦诊断5-羟色胺综合征，应首先剔除导致的病因，并积极对症治疗，以防止病情进一步恶化，出现代谢性酸中毒、横纹肌溶解、意识障碍等，危及生命。因此，临床早识别、早诊断、早治疗对抢救5-羟色胺综合征患者至关重要。