第11例　曲妥珠单抗治疗转移性乳腺癌诱导慢性心力衰竭

关键词：转移性乳腺癌　曲妥珠单抗　慢性心力衰竭

患者女性，72岁，主因“发现左乳腺肿物1年余”就诊。患者1年余前偶然发现左乳上方有一肿物，当时约核桃大小，质硬，活动度欠佳，无任何不适症状，未予诊治。3个月前患者自觉乳房肿物逐渐增大，无疼痛、发热、红肿及乳头溢液等不适症状，当地医院超声检查提示左乳低回声实性结节（BI-RADS：4级），位于左乳10点方向，大小约6.2cm×3.5cm，左侧腋窝淋巴结增大，较大者2.7cm×1.1cm。1周前患者左乳处皮肤凹陷，伴瘙痒、破溃。为进一步诊治，以“左乳肿物”收入院。

既往体健，否认高血压、糖尿病、高脂血症、冠心病等疾病史，否认烟酒史、用药史。适龄结婚，育有1子，母乳喂养，配偶及儿子体健。月经规律，已绝经，否认肿瘤及早发心血管疾病家族史。

体温36.7℃，脉搏75次/min，呼吸18次/min，血压125/80mmHg，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音；心界不大，心率75次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音及心包摩擦音；腹平软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未及，移动性浊音阴性；双下肢无可凹性水肿。专科查体：双侧乳房对称，左乳房增大，左乳房内上方可触及一约7cm肿块，轻度压痛，伴破溃，质硬，活动度差，无明显红肿，右侧乳房未触及肿物，左侧腋窝可触及肿大淋巴结。

血常规：WBC 4.81×10 ⁹/L，Hb 120g/L，PLT 152×10 ⁹/L；

尿、便常规：未见异常；

血生化：TC 3.58mmol/L，LDL-C 2.04mmol/L，HDL-C 1.06mmol/L，GLU 4.79mmol/L，CRE 80μmol/L，BUN 4.16mmol/L；

电解质：K 4.71mmol/L，Na 142.7mmol/L；

凝血功能：PT 10.6s，APTT 32.8s，INR 1.12，FIB 288mg/dl，D-dimmer 0.32mg/L；

甲状腺功能：FT3 4.17pmol/L，FT4 13.72pmol/L，TT3 63.36ng/dl，TT4 7.60μg/dL，TSH 2.332μIU/ml；

肿瘤标志物：CEA 50.6ng/ml，CA153 >300U/ml，CA125 40.92U/ml，CA199 21.86U/ml；

心肌损伤标志物：cTn I 0.014ng/ml，Mb 67.8ng/ml，CK-MB 4.8ng/ml，BNP 91pg/ml。

乳腺超声：左乳实性结节（BI-RADS：4级），位于左乳10点方向，大小约7.1cm×3.6cm，边界欠清，外形欠规则，左侧腋窝淋巴结增大，较大者2.7cm×1.1cm。

乳腺钼靶检查：左乳内上象限可见一大小约7.0cm×3.4cm结节影，伴砂砾样钙化，BIRADS：5级。

浅表淋巴结B超：左侧腋窝淋巴结增大，较大者2.7cm×1.1cm；锁骨上淋巴结增大，较大者1.9cm×0.7cm。

乳腺肿物活检：（左乳）浸润性导管癌非特殊型，低分化，伴导管内癌Ⅲ级。

免疫组化：ER（约90%+，染色轻度：强）、PR（-）、HER-2（3+）、Ki67（约20%）、CK14（-）、CK5/6（-）、EGFR（-）、COX-2（+）、FISH（-）、P53（+）、PgP（-）、E-Candherin（+）。

腹部CT提示肝转移瘤。

全身骨显像检查提示多发骨转移。

心电图：窦性心律，大致正常心电图。

超声心动图：升主动脉内径：3.4cm，室间隔舒张末期厚度：1.0cm，左室后壁舒张末期厚度：1.0cm，左房前后径：3.5cm，左室舒末内径：4.9cm，射血分数：62%。结论：房室腔大小形态正常；心脏结构、功能大致正常。

患者老年女性，以发现无痛性乳房肿物起病，渐进性增大伴有局部皮肤凹陷、瘙痒、破溃。具有以下临床特点：①老年女性，隐匿起病，慢性病程；②无痛性左乳房肿物，局部皮肤破溃，伴有同侧腋窝淋巴结肿大；③多项肿瘤标志物明显升高；④乳腺超声及乳腺钼靶检查均高度提示左乳结节恶性病变；⑤左乳腺肿物活检病理提示浸润性导管癌非特殊型，低分化，伴导管内癌Ⅲ级；⑥左乳肿物免疫组化提示ER（约90%+）、PR（-）、HER-2（3+）；⑦腹部CT提示肝转移瘤，全身骨显像提示多发骨转移。结合上述临床表现，最终诊断：乳腺浸润性导管癌（cT4b N3c M1）Ⅳ期ER（约90%+，染色轻度：强）、PR（-）、HER-2（3+）Ki67（约20%）。参照2011年st.Gallen共识，LuminalB（HER-2阳性），予以抗HER-2治疗+细胞毒性治疗，第一阶段的方案选择曲妥珠单抗（2mg/kg）及紫杉醇（90mg/m ²）QW，12周期共3个月诱导缓解，随后曲妥珠单抗（6mg/kg）每3周1次，共21个月维持治疗，此外持续唑来膦酸辅助治疗。期间复查乳腺肿瘤、淋巴结及肝转移瘤均显著减小，患者无胸闷、胸痛、活动后气促、夜间憋醒等不适，但在每6个月复查的心脏超声中，患者的LVEF由一开始的62%降至35%，左心扩大，左室整体功能减退。患者既往无心血管危险因素及心脏病史，治疗前心血管评估也未见异常，仅曲妥珠单抗单药维持治疗，无其他用药。因此，考虑到曲妥珠单抗的心脏毒性，医生更换了抗肿瘤治疗方案，第二阶段选择阿那曲唑激素替代治疗。但在随后1年的随访期间，发现肿瘤增大，患者遂因疗效欠佳自行停药，肿瘤进一步增大并伴有出血倾向。在停药3个月后，患者应用依西美坦及依维莫司重新开始治疗，病情稳定，肿瘤未再继续扩大。由于患者无自觉症状，仅定期复查心脏超声，停用曲妥珠单抗2年后LVEF仍未恢复正常，方才转诊至心内科行抗心力衰竭治疗（培哚普利+美托洛尔）至今，但效果仍不确定。

乳腺癌的发病率位居女性恶性肿瘤的首位，而且有逐年上升趋势 ^［1］。2000年Perou等根据不同的分子特征（ER、PR、HER-2状态等）提出乳腺癌分子分型的概念 ^［2］，目前得到越来越多的重视，并作为临床治疗选择的重要参考依据。对于HER-2阳性的患者，靶向治疗是一项非常重要的治疗方法，其中曲妥珠单抗作为一线抗HER-2治疗的靶向药物，其心血管方面副作用也广受关注。

本例患者老年女性，转移性乳腺癌初治，在第一阶段的治疗中，免疫及靶向治疗（曲妥珠单抗）有效，但在治疗过程中出现了抗肿瘤治疗诱导的心脏毒性反应，导致后续停药、换药等问题，肿瘤控制及心功能恢复效果欠佳。这份病例对心血管医师提出了很多挑战：是否了解抗肿瘤治疗的心脏毒性？如何评估高危患者？开始治疗后如何监测心脏毒性？出现心功能不全后哪些治疗策略可以帮助恢复心功能或是减轻心脏毒性？治疗结束后的监测方法有哪些？治疗全过程中如何及早发现心脏毒性？

以曲妥珠单抗为例，它是拮抗HER-2受体胞外结构域的一种重组人IgG1单克隆抗体。因此，曲妥珠单抗治疗仅适用于HER-2过度表达的肿瘤患者。曲妥珠单抗的心脏毒性最常表现为无症性LVEF下降，较少表现为有临床症状的心力衰竭，而且与累积剂量无明显关系，通常在停止治疗后逆转，并且可耐受再次用药。

关于如何评价高危患者，ESCO指南 ^［3］认为符合以下5条之一的癌症患者即可认为心脏毒性风险增高：①高剂量蒽环类药物（≥250mg/m ²阿霉素，≥600mg/m ²表柔比星）；②高剂量（≥30Gy）放射治疗，心脏位于治疗区域；③低剂量的蒽环类药物（<250mg/m ²阿霉素，<2 600mg/m ²表柔比星）与低剂量放疗（<30Gy）联合，其中心脏位于治疗领域；④单独应用低剂量的蒽环类药物或曲妥珠单抗治疗，同时合并存在任何以下危险因素：a.多个（≥2）心血管危险因素，b.癌症治疗期间为高龄（≥60岁），c.在治疗之前或期间心功能受损［如临界LVEF（50%～55%），心肌梗死史，≥中度瓣膜性心脏病］；⑤较低剂量的蒽环类药物后用曲妥珠单抗（顺序疗法）。

目前对于心脏毒性的诊断方法主要包括影像学中的超声心动图、心脏核素显像（MUGA）、心脏磁共振（MRI），心脏生物标志物（如表示心肌损伤的cTNI、超敏TNI、代表心脏负荷的BNP、NT-proBNP，核转录因子NF-κB）等。2012版EMSO指南 ^［4］对心脏超声的监测提出了较为准确的时间点，在治疗的0、3、6、9、12和18个月进行EF测量（蒽环类药物或曲妥珠单抗治疗）。在2016版ESC共识中，拟应用潜在心血管毒性药物的肿瘤患者，需在化疗前及化疗中规律监测LVEF，以早期发现心功能异常；对LVEF明显下降（降幅超过10%）但高于正常值下限水平者，需在抗肿瘤治疗过程中及疗程结束后严密监测LVEF。而在2017版的ASCO指南中 ^［5］，建议在可能引起心脏毒性的治疗前进行心脏超声，与EMSO指南不同的是，治疗中及结束后的检查频率在此并没有确切的规定，而认为应根据临床判断和患者情况来决定；对患转移性乳腺癌而不确定是否继续接受曲妥珠单抗治疗的患者，临床医师可常规进行超声心动图监测。根据UpToDate，在接受抗肿瘤治疗前应监测LVEF，用药期间每3个月监测1次，停药时监测1次，停药后至少2年内每6个月监测1次，如因严重左心室功能不全而停药，停药后每4周监测1次。此外，ESC指南 ^［6］认为无论儿童或者成人患者，化疗都会导致心肌功能障碍，且危险可以持续十年以上，因此，即使无症状也应该间断性的通过影像学手段或者心肌标志物等筛查。仍以曲妥珠单抗为例，应用过程中的监测方式及监测时机可以如下安排：首次用药前应监测和心电图、超声心动图、放射性心血管造影；用药前应监测LVEF；用药期间每3个月监测1次；停药时监测1次，停药后至少2年内每6个月监测1次；如因严重左心室功能不全而停药，停药后每4周监测1次。

一旦治疗过程中出现心力衰竭，肿瘤患者的预后与心力衰竭的早期检测及启动抗心力衰竭治疗的时机密切相关。有研究显示 ^［7］，化疗2个月内接受抗心力衰竭治疗的患者中，64%患者完全恢复了左室射血分数，但如果治疗在6个月后开始，则无完全恢复的患者。因此，对LVEF明显下降（降幅超过10%）至低于正常值下限（<50%）水平者，若无禁忌，推荐使用ACEI（或ARB）联合β受体阻滞剂，以延缓心功能不全进展或心力衰竭症状出现。若无禁忌，推荐所有心功能不全患者（无论是否存在临床症状）使用ACEI（或ARB）联合β 受体阻滞剂。

那么如果出现心功能不全是否需要停药？对此，ASCO指南提出对有心功能不全的肿瘤患者，应由肿瘤科医生决定是否继续抗肿瘤治疗，并将该建议告知密切合作的心脏科医生，对患者的临床情况及继续进行抗肿瘤治疗对心功能不全造成的影响进行获益和风险的充分评估。而ESC共识（主要来源英国NCRI）中则指出如果曲妥珠单抗治疗期间LVEF下降至<45%，或降幅超过10%，应考虑停药，并开始ACEI治疗，如果停药后LVEF恢复至49%以上，则可考虑重新开始曲妥珠单抗治疗；如果LVEF下降至45%～50%之间，可以先不停用曲妥珠单抗，但需同时加用ACEI治疗。

任景怡（中日友好医院保健医疗部　主任医师）

在肿瘤患者幸存时间延长、幸存者增多的这种大背景下，心血管疾病逐渐成为肿瘤幸存者的第二大远期发病及死亡原因。肿瘤心脏病学是识别、预防和治疗肿瘤治疗时出现的心血管并发症（比如高血压、心力衰竭、血管并发症和心律失常）的一门医学学科。近些年来，这门学科得到包括ASCO、ESC、ESMO、ICOS等多领域的关注。

目前心脏毒性最为突出的化疗药物包括蒽环类、烷化剂、抗代谢药物、单克隆抗体、ALK抑制剂等，其中蒽环类的心脏毒性与累积剂量相关，当累积剂量达到700mg/m ²时，心功能不全发生率可达18%～48%。而曲妥珠单抗的心脏毒性与累积剂量无明显相关性，发生率报道在1.7%～20.1%之间，主要表现为无症状的LVEF下降，如本病例中，患者可能不会有胸闷、活动后气促、夜间憋醒等不适，但治疗过程中心脏超声监测可见LVEF持续下降。

本例患者虽然持续进行心脏超声的监测，但是在曲妥珠单抗停药2年后才开始进行抗心力衰竭治疗，目前效果并不理想。因此，对于接受曲妥珠单抗治疗的患者，治疗前的心功能评估及治疗过程中的心功能监测非常重要。超声心动图及生物标志物安全性高，操作方便，应用也最为广泛，尤其是超声心动图监测，可以贯穿整个肿瘤治疗过程。由于早期干预可能完全逆转心功能损伤，因此在治疗过程中出现心力衰竭的患者，及早使用ACEI（或ARB）联合β受体阻滞剂进行抗心力衰竭治疗非常重要。

现有的心功能监测方法对于亚临床型心脏毒性不敏感，常在心力衰竭发生后才能发现，从而低估损伤程度，而且缺乏特异性，因此亟待新的有效的早期预警手段的出现。