第9例　特殊病因引起的心动过缓：卡马西平致癫痫患者三度房室传导阻滞

关键词：老年　癫痫　卡马西平　胸闷　三度房室传导阻滞

患者女性，94岁，主诉“胸闷、憋喘1天”独自来诊。患者于来诊前1天前无明显诱因出现胸闷、憋喘。无胸痛、心悸，无发热、咳痰，无咯血、黑蒙、晕厥。于当地医院就诊查心电图提示三度房室传导阻滞，心率37次/min，当时神志正常，血压正常。

高血压病史21年，未服药，平素血压150/80mmHg左右。否认冠心病、糖尿病病史。无β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂及抗心律失常药物服用史。

体温36.6℃，心率36次/min，呼吸21次/min，血压150/70mmHg。神志正常，查体合作。颈静脉充盈。双肺呼吸音粗，无明显干湿啰音。心音清，律齐，未闻及病理性杂音。腹部查体阴性。

血气分析：FiO ₂ 29%，pH 7.41，PCO ₂ 22.6mmHg，PO ₂ 73mmHg；

血常规：WBC 6.4×10 ⁹/L，N% 69.7%，PLT 251×10 ⁹/L；

CRP 1.8mg/dl，PCT<0.05ng/ml；

血生化：CRE 120μmol/L，ALT 17U/L，K 3.9mmol/L，Na 133mmol/L；

血肿瘤标记物：正常；

心肌酶谱正常。

来诊后复查心电图：三度房室传导阻滞，心率36次/min。复查血心肌酶谱、电解质、肝肾功能、血气分析、胸片基本正常。考虑患者胸闷症状与三度房室传导阻滞、缓慢心律失常有关。予以异丙肾上腺素5μg/min持续泵入维持心率于45～50次/min，硝酸酯药物控制血压。请心内科会诊后因考虑患者高龄，手术风险大，建议继续药物治疗，暂不行起搏器植入术。

但治疗6小时后心率上升不明显。患者家属来院补诉病史，患者有癫痫病史3年，长期服用抗癫痫药物卡马西平0.1g，3次/天及丙戊酸钠0.5g，1次/天；另两天前因上感自行服用甲磺酸左氧氟沙星0.2g，2次/天治疗；另见患者既往心电图，提示不完全右束支传导阻滞。考虑患者三度房室传导阻滞与服用卡马西平可能相关，立即停用卡马西平及甲磺酸左氧氟沙星，急查卡马西平浓度为8mcg/ml（参考范围：4～12mcg/ml）。48小时后患者心率逐渐上升，稳定于60～70次/min，胸闷症状逐渐缓解。5天后病情稳定出院。

癫痫是老年人群的高发疾病，其发病率列该年龄段神经系统疾病中第三位，仅次于痴呆和卒中。且随着年龄的增长升高 ^［1］。国外针对老年人的大规模相关研究结果显示，约2%的居家老年人及9%的看护机构老年人在接受抗癫痫药物治疗 ^［2］。

该高龄患者在卡马西平治疗过程中出现严重房室传导阻滞，进而导致心动过缓。在停用后心率逐渐增加，最后稳定于正常范围，相关临床表现亦随之好转。提示该患者严重心律失常与卡马西平作用密切相关。其实该药引起的致死性心律失常现象早已有报道，是癫痫患者药源性死亡的一个重要原因。早在1987年Jacome就首次报道了卡马西平可引起癫痫患者心动过缓而导致晕厥和死亡，此后相关的其他临床病例也逐渐被报道 ^［3］，针对该现象的研究也逐步开展。结合目前相关资料和本文患者病情，考虑主要有以下几个方面原因造成此种严重不良反应。

首先，心律失常的出现与卡马西平本身特殊的作用机制有关。作为目前全球处方量最高的抗癫痫药物，其主要药理机制是与奎尼丁相近的膜稳定作用，能降低神经细胞膜对Na ⁺和Ca ²⁺的通透性，降低4相自动除极电位及延长浦氏纤维的动作电位时间有关。从而降低细胞的兴奋性，延长不应期，从而影响包括房室结在内的心脏组织的传导。该药甚至可以用于能对抗由地高辛中毒所致的快速型心律失常。其诱发的心律失常主要有两种形式：窦性心动过速或以房室传导阻滞为主的缓慢性心律失常，且常出现于轻中度升高或正常，甚至低于治疗剂量的血清药物浓度 ^［4］。Kasarskis等 ^［5］报道26例由于癫痫或三叉神经痛而服用常规剂量卡马西平后出现缓慢型心律失常或房室传导阻滞的患者，其中81%是女性。这种性别集中趋势现象的原因尚不明确，但却值得临床医师予以关注。

其次，老年癫痫患者并发症多，常需多种疾病同时治疗，且癫痫病程长，抗癫痫药物联合使用率高。因此可能导致不良反应的药物间相互作用更为常见和值得关注。在一项包括9 682例65岁以上新诊断癫痫并接受抗癫痫药物治疗的退伍军人的研究中，抗癫痫药与其他药物间相互作用的发生率达45.5%。实际上除了致缓慢性心律失常作用外，抗癫痫药物的其他诸多不良反应在老年患者这一群体中也十分明显，部分甚至仅见于老年人。如卡马西平和奥卡西平则在老年人中更容易引起抗利尿激素分泌不当综合征及低钠血症，当年龄大于65岁时该不良反应发病率成倍增长（3.8%比7.3%） ^［6］。在本文患者联合应用丙戊酸钠作为联合治疗药物，该药可增加卡马西平活性代谢产物卡马西平环氧化物半衰期，提高其浓度从而增加不良反应发生率并能引起较大幅度的血药浓度波动。此外，患者发病前两天服用的甲磺酸左氧氟沙星中的磺胺可与卡马西平竞争CYP450酶，从而干扰卡马西平的代谢，诱发不良反应发生。卡马西平除了之前已经提到的与磺胺、丙戊酸钠联用时代谢速度下降外，一项包括12例患者的小规模研究显示，卡马西平与托吡酯合用时会使托吡酯清除率下降40%；此外大环类脂类药物也被证实存在类似作用。而另一项类似规模实验显示在最大推荐剂量卡马西平治疗时，联用托吡酯易出现卡马西平中毒症状，但具体机制尚不明 ^［7-8］。

再次，老年患者本身的身体功能衰退所带来的生理变化对抗癫痫药物的药代动力学和药效动力学影响也非常显著，如果关注不够极可能导致如本文提及病例的不良事件的发生。老年患者在抗癫痫治疗过程中最显著相关变化就是药物的血药浓度不稳定和药物敏感性增高以及半衰期等药物清除指标的延长 ^［9］。正常的肾功能在40岁以后会以每年10%的速度衰减，而肝功能也有类似趋势，从而影响卡马西平的代谢速率。而更直接的研究结果显示，在应用卡马西平的年龄大于65岁的人群中，非糖化血清蛋白水平下降将导致游离卡马西平比例升高。针对高龄老年人（平均年龄83.3岁）药代动力学研究结果显示其药物总清除率下降40%，提示治疗时同样必须针对年龄调整剂量 ^［10］。

尽管已有大量讨论关于老年人应用抗癫痫药物这一复杂问题的文献发表，但其中仅有小部分是针对用药安全性，包括不良反应和药物间相互作用这一治疗基点的。而单就卡马西平而言，已有相关研究表明其在较低剂量就可发挥理想疗效，而年轻人群中相对较高的正常剂量则可能导致如本文所提及的三度房室传导阻滞等严重不良反应的发生，乃至危及生命 ^［11］。

陈燕启（北京医院急诊科　国家老年医学中心　主任医师）

1.卡马西平作为抗癫痫药物中的代表，可使细胞即将发生去极化时抑制产生快速动作电位，控制脑细胞的异常放电而治疗癫痫。但此种作用同样可以影响心肌细胞的电传导，可能引起三度房室传导阻滞这一类较为罕见却又可能致命的严重不良反应。

2.了解老年患者等特殊群体的自身生理、病理特点以及该年龄段卡马西平等抗癫痫药物与其他药物相互作用的特殊性十分重要 ^［12］。临床医师应在使用抗癫痫药物前充分针对每位患者的年龄、并发症等问题进行个体化评估，权衡利弊后制订用药方案并适时监测相关指标。