第6例　透析患者伴意识丧失四肢抽搐

关键词：癫痫　抗生素　血液灌流　高龄

患者男性，96岁，因“突发意识丧失伴四肢抖动1天”入院。患者于2014年8月15日规律血液透析结束后诉畏寒，突发双眼外上凝视，四肢抖动，呼之不应，当时测血压154/55mmHg，窦性心律，心率97次/min，SaO ₂ 74%，双侧瞳孔针尖样，无对光反射，双侧病理征（-），急查快速血糖：9.5mmol/L，上述症状持续约1分钟后自行缓解，神志恢复，呼之可应，可正确回答问题，SaO ₂升至97%，双侧瞳孔等大等圆，对光反射存在。以“癫痫原因待查”收入院。

有胆囊结石、胆总管结石；慢性肾衰竭，规律血液透析；高血压；冠心病，永久起搏器植入术后；2型糖尿病；高脂血症病史。

体温37.3℃，脉搏95次/min，呼吸17次/min，血压155/59mmHg。神志清，精神差，可正确回答问题，全身浅表淋巴结无肿大，心律齐，心尖部可闻及Ⅱ/6级收缩期杂音，双肺呼吸音低，未闻及干湿啰音，腹软，无压痛、反跳痛，肝脾未触及，肠鸣音3次/min，双下肢轻度水肿，双足背动脉搏动稍弱。

血常规：WBC 10.33×10 ⁹/L，Hb 105g/L，PLT 152×10 ⁹/L，N% 79.1%。

血生化：ALB 32.3g/L，CRE 357μmol/L，UA 293μmol/L，GLU 6.66mmol/L，UREA 4.1mmol/L，CK 13U/L，Ca 2.12mmol/L，IP 0.6mmol/L，Na 137mmol/L，K 3.31mmol/L，Cl 97.9mmol/L，CO ₂CP 22.8mmol/L；TNT 0.041ng/ml，CK-MB 0.82ng/ml，BNP 4 918pg/ml。

甲状腺功能：TT3 0.26ng/ml，FT3 1.34pg/ml，TT4 2.5μg/dl，FT4 0.99ng/dl，TSH 0.73μIU/ml，RT3 94.8ng/dl，TGAb 41.3IU/ml，TPOAb 53.4IU/ml。

ECG：一度房室传导阻滞，极度顺钟向转位。

头颅CT：老年性脑改变，未见脑出血及脑梗死。

脑电图：提示左额部棘波病灶。

起病前患者因“胆系感染”，静脉输注舒普深1.5g每日2次已两周。当日停用注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠（舒普深），患者当晚再次出现全身抖动，双眼上翻，呼之不应，无压眶反射，双侧瞳孔对光反射消失，持续约10分钟。此后2天上述症状仍持续发作，5～7次/天。请神经内科会诊，会诊意见考虑“代谢性脑病”，但结合患者为规律血透、毒素水平不高、电解质及酸碱度尚可，除外了代谢性脑病及其他可能的继发性病因，最终诊断：“继发性癫痫抗生素相关”。予以丙戊酸钠持续静脉泵入（1 600mg/d），维持丙戊酸钠血液浓度为50～70mg/L，连续2天；患者仍持续癫痫发作，5～7次/天，间断予以地西泮3～5mg静脉推注。患者于癫痫发作第4天及第6天分别行血液灌流1次，首次血液灌流后，患者未再发作癫痫。于发作癫痫第4天患者复查头颅CT仍未见明显异常，脑电图提示棘波消失。此后，将丙戊酸钠由静脉滴注改为口服（2 400mg/d），维持丙戊酸钠血液浓度20～30mg/L，后逐渐减量，45天后停用，患者未再发作癫痫。

癫痫是大脑功能障碍的慢性疾病。特征是持续存在癫痫反复发作的诱因，最终导致神经生物、认知、心理的不良后果 ^［1］。如发生癫痫持续状态，尤其是难治性癫痫持续状态，短期病死率为16%～39%，存活者也常遗留神经系统后遗症 ^［2］。Hocker等 ^［3］研究显示，难治性癫痫持续状态的病死率在住院患者为31.75%，出院患者中预后不佳者占76.19%。脑电图检查是诊断癫痫的主要手段之一，但临床上癫痫患者的脑电图阳性率并不高。在一项对神经科重症监护病房中患者的筛查研究中，持续脑电图记录到癫痫样放电者占27%，而常规脑电图仅记录到11% ^［4］。本例患者突发意识丧失及四肢抽动，脑电图提示左额部棘波病灶，癫痫诊断明确。结合高龄，基础疾病较多，首先需除外脑血管病导致癫痫可能。先后2次头颅CT检查，除外了脑出血、脑梗死、脑外伤及其他颅内病变；同时在患者发病时，复查血糖、电解质、心电图、心肌酶谱及甲状腺功能，均无明显异常；患者发病时亦无感染明显加重表现，不考虑感染导致癫痫发作；患者癫痫发作前已使用舒普深2周，虽然患者既往曾多次使用该药，均无任何不适，该次癫痫发作因注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠（舒普深）诱发抗生素脑病可能性很大。

尿毒症患者药物不良反应的发生率很高，抗生素广泛使用，使这一趋势愈发明显。抗生素性脑病一旦被误诊为尿毒症脑病、中毒性脑病、代谢性脑病等疾病就可能误导治疗，严重可危及患者生命。引起抗生素脑病的药物主要包括：碳青霉烯类、喹诺酮类及头孢类，头孢类导致脑病在临床相对少见。发生抗生素脑病的发病机制有以下几点：①碳青霉烯类、喹诺酮类及头孢类药物可拮抗抑制性神经递质氨基丁酸（γ-GABA）与受体的结合，引起神经毒性反应，表现为兴奋、躁动、多语、谵妄等，碳青霉烯类以注射用亚胺培南西司他丁钠（泰能）、喹诺酮类以环丙沙星、头孢类以头孢他啶常见。其次，血脑屏障通透性的改变，导致了胍类衍生物在脑脊液和脑组织的沉积，这些有毒的无机酸通过阻断氯离子通道，进一步抑制了大脑对γ-GABA和甘氨酸的反应，还能增加突触前神经末梢释放乙酰胆碱的量，通过血脑屏障氨基酸的改变引起谷氨酰胺的缺乏，以上3种因素的共同作用，导致了肾衰竭患者脑病发作阈值的降低 ^［5］；②肾衰竭和高龄老年患者药物的排泄率降低，导致血药浓度升高引起药物性脑病 ^［6］；③低蛋白血症、慢性代谢性酸中毒时，药物可显出较强的生物学效应和毒副作用；④长期应用头孢类抗生素可导致维生素B ₁₂吸收减少，亦可引起精神症状 ^［7］。上述各种原因最终均可抑制中枢神经细胞Na ⁺-K ⁺-ATP酶，使静息膜电位降低，导致精神异常、惊厥、癫痫发作甚至昏迷等中枢神经系统反应。该例患者使用的第3代头孢菌素注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠（舒普深），在尿毒症患者半衰期可由1.8小时延长至2.9小时，影响较小，F ₀最高达0.8，无需调整剂量；但舒巴坦90%由肾脏排泄，蛋白结合率高达80%～90%，常规透析不易清除，容易发生蓄积，因此尿毒症患者舒巴坦安全剂量应<1g/d ^［8］。我们虽然考虑到存在高龄、尿毒症、抗生素相关脑病高危等危险因素，选择了既往曾使用过的注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠（舒普深），且每日舒巴坦计量为1g，最终还是诱发了癫痫发作。结合患者既往病史及相关实验室检查，除上述原因以外，还存在反复胆系感染后神经系统耐受性降低和较前明显降低的血清白蛋白有关。

无论是尿毒症还是普通高龄患者，抗生素脑病重在预防。应注意以下因素：①严格掌握抗生素应用的适应证，合理减量使用；②及时停药，尿毒症和高龄患者在应用抗生素后出现脑病症状，如兴奋、多语、嗜睡等，应高度警惕，及时停药，一般停药后可恢复；③使用高通量滤器透析：一般血液透析对脂溶性高、蛋白结合力强、相对分子量大的药物清除率差 ^［9］。高通量血液透析清除中大分子毒素的作用，可以有效地清除游离药物、对预防抗生素脑病的发生有一定效果；④推荐使用血液灌流治疗药物中毒。该患者在明确诊断及病因后，立即停用抗生素，间断使用地西泮等镇定类药物，同时静脉滴注丙戊酸钠抗癫痫药物，维持丙戊酸钠在有效浓度，但效果不佳，癫痫仍持续发作；遂予血液灌流治疗，在首次血液灌流后，患者的癫痫发作得到控制，后复查脑电图提示棘波病灶消失；之后继续丙戊酸钠治疗，45天后停用丙戊酸钠，患者癫痫未再发作。

本例给我们的启示，高龄尿毒症患者使用抗生素要严格掌握适应证，尤其是碳青霉烯类、喹诺酮类及头孢类药物，应根据药物说明合理减量应用。使用过程中一旦出现脑病症状，不应仅考虑代谢性脑病可能，即使既往使用期间未引发过抗生素脑病，亦要考虑到抗生素引起脑病可能，早期诊断、及时停药，必要时加做血液灌流，病情能很快控制。

杨继红（北京医院肾内科　国家老年医学中心　主任医师）

1.透析患者发生抗生素性脑病不少见，轻者兴奋、神志不清、胡言乱语，严重可发生癫痫，甚者癫痫持续发作状态。老年患者或肾功能不全患者较容易发生抗生素脑病。

2.抗生素脑病的药物主要包括：碳青霉烯类、喹诺酮类及头孢类，因此使用这些种类药物时，按照肾功能合适计算给药剂量比较重要。

3.停药是处理抗生素脑病的主要方法。一般轻者停药后可以自行缓解，恢复。

4.如减量症状仍不缓解，出现持续癫痫状态时，可给予苯二氮䓬类地西泮静脉推注。

5.使用美平等碳青霉烯类出现癫痫发作时，不使用丙戊酸钠治疗，因为药物代谢的原因，丙戊酸钠很难达到有效的治疗剂量。

6.血液灌流对各种药物中毒均有效。包括安眠药过量、有机磷中毒等均有效。