第5例　PCI术后双联抗血小板治疗致慢性消化道出血

关键词：PCI术后　双联抗血小板治疗　上消化道出血　高龄

患者男性，84岁，因“黑便2天，乏力、胸闷1天”于2017年10月来我院就诊。患者入院前1日无诱因出现黑便一次，为成形软便，非柏油样便，无腹痛腹胀、恶心、呕吐，无明显反酸烧心，未予重视。入院当日晨再次解成形黑便一次，并出现乏力、活动后胸闷等症状，无明显胸痛，无头晕心悸，无黑蒙晕厥，遂来我院急诊，血常规提示Hb 66g/L，WBC 10.79×10 ⁹/L，便潜血阳性，考虑消化道出血，为进一步诊治收入我院。

有慢性胃炎、胃溃疡病史，有胃多发息肉及结肠多发息肉病史并均行电切术，2011年因冠心病行冠脉介入治疗，双联抗血小板治疗至今，有高血压病、血脂异常、糖耐量受损、慢性肾脏病等病史，曾行左甲状腺乳头状癌根治术，右甲状腺大部切除术，口服优甲乐替代治疗，对磺胺类药物过敏。

体温36.8℃，脉搏76次/min，呼吸16次/min，血压125/50mmHg。神清语利，查体合作，全身皮肤黏膜无黄染，无皮下出血，无肝掌、蜘蛛痣，睑结膜略白，口唇无发绀，颈软无抵抗感，全身浅表淋巴结无肿大，心律齐，未闻及病理性杂音，双肺呼吸音清，双下肺可闻及少量湿性啰音，腹平软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及，Murphy征（-），无移动性浊音，肠鸣音5次/min，双下肢无水肿，双足背动脉搏动可。

血常规：Hb 66g/L，WBC 10.79×10 ⁹/L，PLT 175×10 ⁹/L；

便常规：便潜血阳性；

心电图：一度房室传导阻滞，Ⅰ、aVL导联T波低平倒置。

血生化：ALT 19.1U/L，AST 19.7U/L，TBIL 2.9μmol/L，DBIT 1.6μmol/L，CRE 108μmol/L，TP 42.8g/L，ALB 23.8g/L，GLU 8.02mmol/L，BUN 14.70μmol/L，K 3.63mmol/L，Na 138mmol/L，TC 3.23mmol/L，TG 2.00mmol/L，LDL-C 1.47mmol/L，HDL-C 1.11mmol/L。

血型：RH因子：阳性；ABO血型：O型。

凝血象：DD、PT、PTA、INR、FIB-C、APTT、TT正常范围。

乙肝五项（-）。

胃镜：十二指肠球部溃疡A1期。

患者为高龄男性，以黑便起病，伴乏力、活动后胸闷。具有以下临床特点：①高龄；②长期慢性失血，急性加重；③以黑便为主要表现，伴乏力胸闷，无明显消化道症状；④既往有消化道疾病病史；⑤长期口服双联抗血小板药物。临床上，老年患者出现消化道出血，应首先排除消化道肿瘤、肝硬化所致食管胃底静脉曲张破裂出血，但患者无肝炎、肝硬化等病史，查体无相关表现，经胃镜检查，排除其他病变，最终诊断为十二指肠球部溃疡出血。

患者入院后，完善相关检查。连续输注悬浮红细胞三日共6U，予以禁食、抑酸、生长抑素维持泵入，补液、营养支持等治疗，监测血压平稳。四日后，患者病情逐渐平稳，复查便潜血阴性，开始逐渐恢复饮食，无不适，继续抑酸、补液、保护胃黏膜、补充白蛋白等治疗。复查血常规：Hb116.0g/L；多次复查便潜血阴性，予带药出院，出院带药包括阿司匹林和质子泵抑制剂。

近年来，随着双联抗血小板治疗的广泛应用，经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）术后患者再发缺血事件的风险和死亡率显著降低，双联抗血小板治疗即阿司匹林加P2Y12受体拮抗剂（P2Y12受体拮抗剂是一类作用于血小板P2Y12受体，对腺苷二磷酸引起的血小板聚集起抑制作用的药物，临床上主要用于预防和治疗心血管疾病的血栓事件，目前，临床上可供选用的P2Y12受体拮抗剂有氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛，临床多选择氯吡格雷）；然而，上述治疗措施在临床获益的同时，与之相关的出血事件，尤其是消化道出血的风险也随之升高。研究发现，40%～50%接受双联抗血小板治疗的患者伴有较高的消化道出血风险。据统计数据，行PCI出院后自发性出血人群中，消化道出血约占77.2%；PCI术后任何类型消化道出血的发病率在0.4%～3.3%。而年龄增长是消化道出血的强烈危险因素，对于63岁以上的高龄患者，年龄每增加1岁，消化道出血发生率就上升7% ^［1］。

这就需要我们临床医师在维持抗聚治疗效果的同时积极寻求最大限度减少出血风险的策略。通过权衡出血和再发缺血两方面风险，确定抗聚治疗方案，密切监测出血情况，及时采取措施，调整治疗方案。

本例患者自2011年因冠心病行冠脉介入治疗后，由于频繁心绞痛发作无法停用双联抗血小板药物，故行双联抗血小板治疗至今。患者84岁高龄，存在高血压、糖耐量受损等情况，再发缺血风险高；既往有慢性胃炎、胃溃疡病史，也同时存在高出血风险。对于该患者长期持续双联抗血小板治疗是否安全？指南推荐，PCI术后的双联抗血小板治疗要求至少维持12个月，足疗程后一般推荐阿司匹林长期低剂量维持，对于无限期进行阿司匹林治疗，减少日剂量，可降低出血风险，推荐日剂量为范围75～100mg ^［2］。提前中断氯吡格雷治疗（12个月内）会导致缺血事件以及支架内血栓形成的发生率升高 ^［3］，而长期暴露于双联抗聚治疗又存在高出血风险 ^［4］，因此对于高危人群（如老年人），应采取尽可能短的疗程，尽量减少双联抗聚治疗时限，早期安全的停用P2Y12抑制剂。有研究表明，支架置入后双联抗血小板时间：6个月效果不劣于12个月 ^［5］。在并存糖尿病的患者治疗6个月缺血事件发生率增加，建议更长时间的双联抗聚治疗。建议医生针对患者的具体情况选择个体化的抗血小板方案，比如需要择期手术的患者或出血风险增加的患者，可选择6个月的抗血小板方案 ^［6］。对于本例患者，出血和再发缺血风险都很高，特别需要平衡出血和再梗的风险，一般情况下术后维持双联抗聚治疗12个月或适当延长，之后改为阿司匹林长期低剂量维持，老年人可选择相对高一点的日剂量，100mg较为适宜，不推荐终生双抗治疗。

该患者双抗治疗期间，出现了上消化道出血的情况，有研究表明，在危险因素相似的人群中，双抗治疗联合应用PPI，可降低胃肠道出血事件 ^［7］，因此，具有高危消化道出血风险的患者（老年人、既往消化道出血、服用华法林、激素或者非甾体抗炎药等），推荐同时联合服用质子泵抑制剂（PPI）；另外，研究表明PPI类药物可不同程度降低氯吡格雷的抗聚作用，应根据个体情况适当增加氯吡格雷用量，不推荐低危消化道出血患者联合服用，而各种PPI药物中，奥美拉唑可明显降低氯吡格雷的抗血小板作用，建议选用与氯吡格雷相互作用较小的同类其他药物，如泮托拉唑 ^［8］；PPI类药物与阿司匹林的相互作用尚无明确报道。总结一下，对于药物的选择，首先选择阿司匹林联合PPI长期维持治疗；老年人胃黏膜防御功能减退，上皮修复能力较差，阿司匹林加重胃黏膜的损伤，引起消化道出血风险更高 ^［9］，不能耐受阿司匹林的患者，氯吡格雷可作为替代治疗，消化道出血复发率高患者，可选择氯吡格雷代替阿司匹林联合PPIs ^［10］。研究显示，氯吡格雷临床适应证较广泛，禁忌证相对较少，是目前临床上双联抗血小板治疗的首选药物，但其疗效受到基因多态性的限制，存在起效缓慢、可能与PPI产生药物间相互作用等缺陷，限制了其在临床中的应用；与氯吡格雷相比，普拉格雷和替格瑞洛起效更迅速、个体差异小、对血小板抑制活性更高，但出血风险亦增加，也在一定程度上限制了其临床应用；因此，临床医生在考虑药物作用特点和个体差异的同时，亦应权衡药物的疗效和安全风险，从而提高药物的临床治疗效果、减少不良事件的发生，使患者最大程度受益，适宜的情况下可选择替格瑞洛替代氯吡格雷治疗 ^［11］。本患者既往有慢性胃炎、胃溃疡病史，推荐联合泮托拉唑治疗。后续治疗中，应密切关注胃肠道情况，及时发现再次出血事件的发生，若再次发生出血，应将阿司匹林换为氯吡格雷。

根据病史和入院血常规结果，可推测本患者存在长期消化道慢性出血的情况，因急性加重入院，临床上PCI术后抗聚治疗期间出现的急慢性消化道出血情况并不少见，那么消化道出血的冠心病患者该如何处理？

PCI术后抗聚治疗期间出现的急慢性消化道出血，应立即进行止血，满足以下条件考虑出血已经得到控制，5天后可以恢复使用抗血小板药物：①血流动力学稳定；②不输血情况下，血红蛋白稳定；③ BUN不继续升高；④肠鸣音不活跃；⑤便潜血转阴（非必需条件） ^［12］。

出血高危或消化道病变严重者停药时间可能需要延长1个月甚至更长；PPI+内镜止血，观察24h无出血，开始抗血小板治疗+PPI，同时要密切监测溃疡出血复发的可能。

黄大海（北京医院老年医学部　国家老年医学中心　主任医师）

PCI术后双联抗血小板聚集治疗的广泛应用使心血管事件发生再梗的风险明显减少，但是抗聚获益同时带来了出血的风险，尤其是老年人，常见的消化道出血事件不容忽视。

PCI术后推荐双联抗血小板治疗至少1年，如果没有消化道出血和其他部位的出血，抗聚时间可以适当地延长；在PCI术后双联抗聚过程中如果出现消化道出血，治疗不满1年，再梗风险较高，如合并糖尿病、高脂血症、高血压病的患者，应该同时双联抗聚联合PPIs治疗。如再梗的风险不高，可双联抗聚半年，以后单用氯吡格雷或者阿司匹林加PPI。

PPI和抗聚药物联用时，一般不推荐PPI和氯吡格雷的联用，因为它们都经过细胞色素P4503A4的代谢，联合使用后，使氯吡格雷的浓度减低，再梗的风险增高。

当出现非危及生命的消化道出血时，一般不需要完全停用抗聚治疗，高危患者需停止双联抗聚治疗采用单抗，低危患者可以继续，但都需要口服或静脉使用PPI治疗；如需单抗，可先停用氯吡格雷，继续阿司匹林加PPI治疗；出现危及生命的消化道大出血，立即停用所以抗血小板药物和抗凝药物；内镜止血的效果一般不好，因为病变常常是弥漫的；加大剂量PPI静脉持续滴注，生长抑素的使用在消化道出血中效果也较好；血红蛋白低于70g/L，可考虑输血；如存在冠心病，心绞痛的患者，血红蛋白低于90g/L，要注意诱发心绞痛发生的可能。

对于合并有消化道出血的患者，选择使用不经过细胞色素P4503A4代谢的PPI比较合适，这样可以减少药物之间的相互作用，减少再梗的可能。