第6章　血液系统疾病用药

1.复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤（国际工作分类B、C和D亚型的B细胞非霍奇金淋巴瘤）的治疗。

2.先前未经治疗的CD20阳性Ⅲ～Ⅳ期滤泡性非霍奇金淋巴瘤，患者应与标准CVP化疗（环磷酰胺、长春新碱和泼尼松）8个周期联合治疗。

3.CD20阳性弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）应与标准CHOP化疗（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）8个周期联合治疗。

1.特发性血小板减少性紫癜。

2.巨球蛋白血症。

3.自身免疫性溶血性贫血。用于温抗体型自身免疫性溶血性贫血：375mg/m ²，静脉注射，每周1次，共用4周，联合应用泼尼松龙1.5mg/（kg·d），共用2周，然后在4～8周逐渐减量至维持血红蛋白正常值下限的剂量，同时每日服用叶酸5mg。

利妥昔单抗绝不能未稀释就静脉滴注，制备好的注射液也不能用于静脉推注。应用利妥昔单抗前30～60分钟，应预防性静脉给予对乙酰氨基酚1g和氯马斯汀2mg。FDA批准的说明书中黑框警告提示：有些输液反应是严重且致命的，应预防应用抗组胺药。有些患者可能会出现严重的皮肤黏膜反应，如Stevens-Johnson综合征，应停止用药；乙型肝炎病毒感染者、乙型肝炎病毒携带者、乙型肝炎高危患者应用该药物可能出现乙型肝炎病毒再激活的风险和暴发性肝炎，有可能导致肝衰竭和死亡，应用利妥昔单抗前应评估肝功能及在用药后的几个月应密切监测活动性HBV感染的临床体征和实验室指标。

中华医学会《临床诊疗指南：血液学分册》将抗CD20单克隆抗体作为特发性血小板减少性紫癜的其他治疗的药物 ^[1]。

美国FDA未批准利妥昔单抗用于治疗成人特发性血小板减少性紫癜。Micromedex有效性、推荐等级和证据强度分别为：

ClassⅡa，证据支持有效（Evidence Favors Efficacy）。

ClassⅡb，在某些情况下推荐使用（Recommended，In Some）。

Category B ^[2]。

一项试验（ n=137）表明初始治疗免疫型血小板减少性紫癜，在6个月中，地塞米松联合利妥昔单抗比单用地塞米松能获得显著的持续应答 ^[3]。另一项试验（ n=101）在6个月中观察到类似结果 ^[4]。治疗难治特发性血小板减少性紫癜，25名患者静脉给予利妥昔单抗治疗4周后，总有效率52% ^[5]。

中华医学会《临床诊疗指南：血液学分册》对淋巴浆细胞淋巴瘤疾病进展者的一线治疗方案包括抗CD20单克隆抗体，如利妥昔单抗等药物 ^[1]。

美国FDA未批准利妥昔单抗用于治疗巨球蛋白血症。Micromedex有效性、推荐等级和证据强度分别为：

ClassⅡa，证据支持有效（Evidence Favors Efficacy）。

ClassⅡa，在大多数情况下推荐使用（Recommended，In Most）。

Category B ^[2]。

利妥昔单抗被证明在多种治疗方案中均有效，并且以此为基础的联合用药可能更适合于基础治疗。单药治疗适用于低风险患者 ^[6]。利妥昔单抗为基础的联合用药能产生如下的总有效率，利妥昔单抗联合克拉屈滨：29名患者，89.6%（16人之前未曾治疗） ^[7]；硼替佐米联合利妥昔单抗：37名患者，81%（之前曾治疗） ^[8]；硼替佐米联合地塞米松和利妥昔单抗：23名患者，96%（之前未曾治疗） ^[9]；地塞米松联合利妥昔单抗和环磷酰胺（DRC）：72名患者，83%（之前未曾治疗） ^[10]。作为单一疗法治疗巨球蛋白血症，利妥昔单抗产生总有效率，28名患者（曾治疗1至8期），89.2% ^[11]；12名患者（每周输液1次，治疗1个月），50% ^[12]。

一项多中心Ⅱ期临床试验表明利妥昔单抗联合克拉屈滨可有效治疗巨球蛋白血症，且患者能较好地耐受。患者（ n=29，平均年龄64岁，范围36～75岁）静脉输注利妥昔单抗375mg/m ²（d1），皮下注射克拉屈滨0.1mg/kg（d1～d5）。该方案每月治疗1次，共4个月。并且治疗期间患者未使用抗菌药物预防感染。83%的患者完成了4个月的治疗，总有效率为89.6%。7名患者完全缓解，16名部分缓解，3名轻度缓解。得到缓解的平均时间为4个月（范围2～17个月）。平均骨髓受累减缓为34%～5%；平均血浆IgM减少为2 567～1 070mg/dl。未接受过治疗的患者（93.7%； n=16）与接受过治疗的患者（84.6%； n=13）之间无显著差异。平均随访43个月（5～190个月）后，其中4名患者复发，且未达到治疗失败的中位时间 ^[7]。

一项多中心、无对照Ⅱ期临床试验（ n=26）表明，88%的未经治疗的巨球蛋白血症患者，接受硼替佐米联合利妥昔单抗治疗能至少达到轻度缓解。患者平均年龄63岁，范围：43～85岁；平均血浆IgM水平为4 277mg/dl，范围428～7 940mg/dl；平均M蛋白浓度2.3g/dl，范围0.4～4.5g/dl。给予硼替佐米1.6mg/m ²（d1、d8、d15，每28天重复）加利妥昔单抗375mg/m ²（d1、d8、d15、d22，仅第1和第4疗程），联合治疗了6个疗程后，23名患者（88%，95%CI：70%～98%）至少达到了轻度缓解（包括主要终点；完全缓解，4%；接近完全缓解，4%；部分缓解，58%；轻微缓解，23%；疾病稳定，12%）。总有效率的中位时间为3.7个月（范围：0.9～14.8个月），没有患者出现病情恶化 ^[13]。

一项前瞻性研究表明，37名患有复发难治性巨球蛋白血症患者接受硼替佐米联合利妥昔单抗治疗后，缓解率为81%。患者平均年龄64岁，范围42～81岁，先前至少接受过1种治疗。　静脉输注硼替佐米1.6mg/m ²（d1、d8、d15、d28），每28天为1个疗程，共6个疗程，联合利妥昔单抗375mg/m ²（d1、d8、d15、d22；第1、4疗程）。完全缓解1人，接近完全缓解1人，部分缓解17人，轻度缓解11人，30名患者（81%，95%CI：65%～92%）至少达到了轻度缓解 ^[8]。

23名未经治疗的巨球蛋白血症患者，接受硼替佐米、地塞米松和利妥昔单抗联合治疗后，IgM水平显著降低，总有效率96%。患者平均年龄66岁，范围48～86岁。在第1、4、8、11天，静脉给予硼替佐米1.3mg/m ²和地塞米松40mg，并在第11天加用利妥昔单抗375mg/m ²，休息12周后，此为1个疗程，然后再行治疗4个疗程。共3名患者得到完全缓解，近似完全缓解2名，很好地部分缓解3名，部分缓解11名，轻度缓解3名，总有效率96%（22名） ^[9]。

一项Ⅱ期临床试验，72名未经治疗的巨球蛋白血症患者，采用地塞米松、利妥昔单抗联合环磷酰胺（DRC方案）治疗，总有效率为83%。患者平均年龄69岁（33～89岁）。静脉给予地塞米松20mg和利妥昔单抗375mg/m ²（d1），口服环磷酰胺100mg/m ²，每日2次（d1～d5），每21天重复1次，共6次。总体有效率为83%，其中完全缓解率7%，部分缓解率67%，轻度缓解率9%。另有8%的患者在治疗期间病情加重 ^[10]。

某研究表明使用利妥昔单抗治疗巨球蛋白血症患者（ n=28），28.5%的患者IgM水平至少能降低50%以上；60.75%的患者至少能降低25%以上。治疗前后患者的骨髓活检显示出淋巴细胞受累由65%（5%～90%）减少到25%（0～80%； P=0.000 9）。患者平均接受4.7个疗程（1～8疗程）的利妥昔单抗治疗，每周375mg/m ^2[11]。

一项前瞻性研究表明，巨球蛋白血症患者（ n=12）静脉输注利妥昔单抗（每周375mg/m ²）共4周。其中3名患者减少了75%的IgM水平，2名患者减少了50%，1名患者减少25%，4名患者病程稳定，另2名患者疾病进展 ^[12]。

美国FDA未批准利妥昔单抗用于治疗成人及儿童自身免疫性溶血性贫血。Micromedex有效性、推荐等级和证据强度：

ClassⅡb，有效性具有争议（成人、儿童）（Evidence is Inconclusive）。

ClassⅡb，在某些情况下推荐使用（成人、儿童）（Recommended，In Some）。

Category B（成人、儿童） ^[2]。

肖毅等通过自体外周血干细胞移植联合利妥昔单抗治疗自身免疫性溶血性贫血 ^[14]。Gupta等用利妥昔单抗375mg/m ²联合环磷酰胺750mg/m ²及大剂量地塞米松治疗8例慢性淋巴细胞白血病并发自身免疫性溶血性贫血（autoimmune hemolytic anemia，AIHA）患者，均获缓解，其中5例抗人球蛋白试验转阴。平均缓解持续时间达13（7～23）个月，复发者再次使用利妥昔单抗治疗仍有效 ^[15]。孙利等应用利妥昔单抗联合输血治疗自身免疫性溶血性贫血可以提高病患治疗的完全缓解率，降低患者的复发率，且不增加不良反应的发生率 ^[16]。

[1]中华医学会.临床诊疗指南：血液学分册.北京：人民卫生出版社，2006.

[2]Micromedex（172）. Truven Health Analytics Inc.，2017[2017-04-03]. http://www.Micromedexsolutions.com.

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[12]DIMOPOULOS MA，KIAMOURIS C，KARKANTARIS C，et al. Prospective evaluation of rituximab for the treatment of Waldenstrom's macroglobulinemia. Presented at the 42 ^ndAnnual Meeting of the American Society of Hematology，San Francisco，CA，USA，December 1-5，2000.

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[14]肖毅，张义成，张东华，等.自体外周血干细胞移植联合利妥昔单抗治疗自身免疫性溶血性贫血.新医学，2006，37（8）：500-503.

[15]GUPTA N，KARURA S，PATEL O，et al. Rituximabbased chemotherapy for steroid-refractory autoimmune hemolytic anemia of chronic lymphocytic leukemia. Leukemia，2002，16（10）：2092-2095.

[16]孙利，郭晓珺，吴海兵.利妥昔单抗联合输血治疗自身免疫性溶血性贫血的临床研究.中国临床药理学杂志，2016，32（11）：984-986.

用于控制瘤型麻风反应症。

多发性骨髓瘤。用于平台期维持治疗，剂量一般为200～300mg/d。

孕妇及哺乳期妇女禁用，儿童禁用。治疗多发性骨髓瘤会增加血栓事件发生率，如深静脉血栓和肺栓塞。

中华医学会《临床诊疗指南：血液学分册》推荐诱导化疗中，在化疗方案的基础上联合沙利度胺可提高缓解率 ^[1]。

沙利度胺逐渐应用于平台期维持治疗，剂量一般为200～300mg/d。此外，沙利度胺也用于复发和难治性多发性骨髓瘤的治疗。

美国FDA未批准沙利度胺用于治疗成人多发性骨髓瘤。Micromedex有效性、推荐等级和证据强度分别为：

ClassⅡa，证据支持有效（Evidence Favors Efficacy）。

ClassⅡb，在某些情况下推荐使用（Recommended，In Some）。

Category B ^[2]。

当沙利度胺加入诱导方案用于干细胞移植与大剂量美法仑治疗前后时，结局（无事件存活率、无恶化存活率、完全缓解、部分缓解）有改善，但尚未显示出对整体存活率的改善。新诊断的多发性骨髓瘤患者，维持治疗也是如此。神经毒性和深静脉血栓是沙利度胺的主要不良反应 ^[3-6]。开放研究显示，难治性多发性骨髓瘤的患者对沙利度胺单一药物治疗有响应 ^[7-8]。

一项随机、多中心的Ⅲ期临床试验表明，对于之前未接受过治疗的多发性骨髓瘤患者，硼替佐米的三药联合方案在诱导及移植后完全缓解的比例明显高于沙利度胺加地塞米松及硼替佐米的八药联合方案。患者（ n=386，平均年龄56岁，17%髓外浆细胞瘤；21%高风险细胞遗传学）随机分为3组：第一组接受硼替佐米、沙利度胺、地塞米松治疗（VTD方案， n=130）；第二组接受沙利度胺、地塞米松治疗（TD方案， n=127）；第三组接受长春新碱、卡莫司汀、美法仑、环磷酰胺、泼尼松与长春新碱、卡莫司汀、多柔比星、地塞米松的交替治疗后，再接受硼替佐米治疗（VBMCP/VBAD/B方案； n=129）。TD组给药方案为沙利度胺每日200mg（首个疗程为每日50mg，d1～d14，然后每日100mg，d15～d28），口服地塞米松40mg（d1～d4，d9～d12），每疗程间隔4周，共6个疗程。VTD组给药方案为TD组加硼替佐米1.3mg/m ²（d1、d4、d8、d11）。VBMCP/VBAD/B组中，VBMCP为卡莫司汀（0.5mg/kg，静脉注射，d1），长春新碱（0.03mg/kg，最大量2mg，静脉注射，d1），口服美法仑（0.25mg/kg，d1～d4），环磷酰胺（10mg/kg，静脉注射，d1），泼尼松（1mg/kg，d1～d4；0.5mg/kg，d5～d8；0.25mg/kg，d9～d12）；VBAD为长春新碱（1mg/kg，静脉注射，d1），卡莫司汀（30mg/m ²，静脉注射，d1），多柔比星（40mg/m ²，静脉注射，d1），口服地塞米松40mg（d1～4，d9～12，d17～20）。VBMCP/VBAD/B组患者先接受4个疗程BVMCP与VBAD方案的交替治疗（间隔5周交替），再接受2个疗程硼替佐米（1.3mg/m ²，d1、d4、d8、d11，间隔3周）治疗。3组患者接受诱导治疗24周后均按计划进行自体干细胞移植（ASCT）（大剂量美法仑/非格司亭或环磷酰胺/非格司亭冲击）。维持治疗为干扰素α2b（3MU，皮下注射，q3w）和沙利度胺每日100mg，或沙利度胺每日100mg和硼替佐米（1.3mg/kg、d1、d4、d8、d11）每3个月1个疗程，持续3年或持续至疾病恶化或毒性不被检出。诱导治疗后，VTD组有35%的患者得到完全缓解，明显高于TD组的14%和VBMCP/VBAD/B组的21%。平均随访35.2个月后，VTD组疾病无进展的平均时间（56.2个月）明显长于TD组（28.2个月）和VBMCP/VBAD/B组（35.3个月）。但4年内的总生存率并无显著差异（VTD：74%；TD：65%；VBMCP/VBAD/B：70%） ^[3]。

17名多发性骨髓瘤患者，沙利度胺单药治疗后，11名（64%）得到缓解，5名很好地部分缓解（M蛋白至少减少75%），5名部分缓解（M蛋白至少减少50%），1名轻度缓解（M蛋白减少25%以上）。11名患者中9名血红蛋白升至正常水平 ^[7]。

沙利度胺治疗43名多发性骨髓瘤患者，11名（26%）得到缓解（Bence Jones蛋白至少减少75%或骨髓瘤蛋白的生成至少减少50%）。这项Ⅱ期临床试验，沙利度胺的初始剂量为200mg，每晚1次，每隔14天增加200mg，最大剂量为800mg，每晚1次。由于患者普遍对大剂量沙利度胺耐受不良，因此得到缓解的患者服用沙利度胺的剂量都维持在100～400mg，每日1次 ^[8]。

一项进行中的非盲Ⅱ期试验，其初始数据表明：使用沙利度胺（50～400mg，每日1次）治疗24名多发性骨髓瘤患者至少8周，其中8名患者得到缓解 ^[9]。

一项Ⅱ期临床试验，其中32%的患者曾接受过治疗，研究表明难治性多发性骨髓瘤对沙利度胺有响应。84名患者服用沙利度胺，初始剂量200mg，每日1次，最终剂量为800mg，每日1次。患者最终每天能达到的剂量：400mg、600mg和800mg分别占总人数的86%、68%和55%。主要终点为血清或尿中副蛋白降低，27名患者均至少降低了25%。其中7（8%）、6（7%）和6（7%）名患者分别降低50%、75%和90%，2名患者完全缓解。平均治疗2和3个月后，副蛋白分别降低50%和75%。随访12个月后，22%的患者无事件，58%的患者生存 ^[10]。

新诊断为多发性骨髓瘤的患者（Durie-Salmon分期Ⅱ或Ⅲ，年龄18～65岁）被随机分成A、B两组，均3个疗程。A组长春新碱0.4mg（d1～d4，静脉快速输入），多柔比星9mg/m ²（d1～d4，静脉快速输入），地塞米松40mg（d1～d4，d9～d12，d17～d20，口服）。B组每日口服沙利度胺200～400mg，静脉快速输入多柔比星9mg/m ²（d1～d4），口服地塞米松40mg（d1～d4，d9～d12，d17～d20），在造血干细胞动员前持续服用沙利度胺d1～2周。试验第2、3疗程分别始于d29、d57。如能耐受，沙利度胺剂量逐渐增至400mg。仅对至少达到部分缓解的患者进行维持治疗。这部分患者随机分成A组：干扰素α（3MU，每周3次，大剂量美法仑治疗后2～3个月开始）；B组：沙利度胺（50mg，每日1次，大剂量美法仑治疗后2～3个月开始，且疾病复发或进展前未进行血栓预防）。试验表明沙利度胺在大剂量美法仑治疗前诱导化疗及大剂量美法仑治疗后的维持治疗中具有较高缓解率。至少部分缓解率达到88%（B组），而对照组（A组）则为79%（OR：1.92，95%CI：1.21～3.07， P=0.005） ^[4]。

一项Ⅲ期临床试验，沙利度胺联合美法仑治疗经2次外周造血干细胞移植的多发性骨髓瘤患者，结果表明完全缓解率和无事件存活率升高，但总体存活时间未得到延长，此外也出现了显著的不良反应。患者（最大年龄75岁）被随机分为沙利度胺组（ n=323）、对照组（ n=345）。试验组口服沙利度胺400mg，每日1次诱导化疗；移植期间100mg，每日1次；200mg，每日1次，巩固治疗。100mg，每日1次，第1年维持治疗，50mg其余时间（直至疾病复发或不良事件发生）。试验中，沙利度胺组患者均使用低分子量肝素预防深静脉血栓。平均随访42个月后，由于不良反应（特别是老年患者）而改变沙利度胺的剂量或停用。其中30%的患者在2年内停用，60%的患者在4年内停用。意向性治疗分析中，沙利度胺组与对照组完全缓解率分别为62%和42%（ P<0.001），5年无事件存活率分别为56%和44%（ P=0.01），4年完全缓解率分别为64%和64%，部分缓解率分别为55%和71%（ P=0.029），复发后的总体存活中位时间分别为1.1年（95%CI：－1～1）和2.7年（95%CI：2～4）（ P=0.001）。沙利度胺组与对照组诱导治疗中血栓形成的总体发生率为30%和17%（ P<0.001）；栓塞不良反应的总体发生率为24%和12%（ P<0.001）。无事件风险比（沙利度胺组　∶对照组）为0.74（95%CI：0.58～0.94； P=0.01） ^[5]。

长春新碱、多柔比星脂质体、地塞米松和沙利度胺（T-VAD Doxil方案）作为未接受治疗的多发性骨髓瘤首选治疗，缓解率为74%（完全缓解率10%，部分缓解率64%）。39名多发性骨髓瘤患者（最大年龄75岁，平均68岁）在4个疗程T-VAD Doxil治疗后，部分患者接受高剂量美法仑治疗并行造血干细胞移植，另一部分患者继续2个疗程T-VAD Doxil治疗。T-VAD Doxil方案为长春新碱2mg（溶于100ml 0.9%氯化钠注射液，静脉输液），多柔比星脂质体40mg/m ²（d1，溶于500ml 5%葡萄糖注射液，持续静脉输液1小时以上），地塞米松40mg，每日1次，口服4天（外加第1个疗程的d15～d18），每4周重复1次，共4个疗程。口服沙利度胺200mg，每日1次，睡前服用。4个疗程后缓解率分别为CR10%、PR64%和MR8%。治疗2个月后，80%得到缓解的患者，其单克隆蛋白至少降低了50%。7名患者未得到缓解，6名在前3个疗程中死亡，因疾病进展（ n=4）或中性粒细胞减少性感染（ n=2）。平均随访10个月，8名患者死亡，包含得到缓解的2名，1名死于疾病进展，另一名死于造血干细胞移植后曲霉感染。在第22个月，无事件存活率和总体存活率分别为55%和74%。3、4级毒性包括中性粒细胞减少症（15%）、血小板减少症（15%）、深静脉血栓（10%）、便秘（10%）、皮疹（5%）和外周神经病变（5%）。因患者在T-VAD Doxil方案4个疗程后接受不同的治疗，故无法得出时间与疾病进展、总体存活率与治疗方案的结论 ^[6]。

联合使用沙利度胺、地塞米松、顺铂、多柔比星、环磷酰胺和依托泊苷（DTPACE方案），对曾接受治疗的多发性骨髓瘤患者缓解率可达40%。全部患者（ n=236）均曾接受过2个周期的治疗，90%至少有1种不良预后因素。DTPACE治疗为自身干细胞移植前的诱导治疗，包括大剂量地塞米松（40mg，口服，4天）、沙利度胺（400mg，口服，每晚1次），持续静脉输注顺铂[10mg/（m ²·d）]、多柔比星[10mg/（m ²·d）]、环磷酰胺[400mg/（m ²·d）]和依托泊苷[40mg/（m ²·d）]共4天。4～6周重复疗程。缓解率为8%（完全缓解 n=6，近似完全缓解 n=13），部分缓解率9%（ n=20），53%（ n=124）的患者在1个DTPACE疗程后症状得到改善。在第2个DTPACE疗程后总体缓解情况为完全缓解7%（ n=16），近似完全缓解9%（ n=22），部分缓解16%（ n=127），症状改善54%（ n=127）。总的来说，94名患者（40%）至少达到部分缓解（29名近似缓解和21名完全缓解） ^[11]。

一项研究联合应用沙利度胺、环磷酰胺和地塞米松用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤的试验表明，3个月后总体有效率为89%。所有患者获得至少3个月的寿命期望，并未出现不可逆的器官恶化。沙利度胺初始剂量为口服200mg，每晚1次，若患者可耐受，1周后增至400mg，后每2周增加1次剂量，最大剂量为800mg。环磷酰胺每天50mg，如果治疗对患者有效，则至少持续服用1年。如出现中性粒细胞减少症，则减量或隔日服用。地塞米松每天40mg，每3周服用4天。若不能耐受，则减量或使用泼尼松（25mg，每48小时给药1次）替代地塞米松 ^[12]。

一项研究表明，联合使用沙利度胺和聚乙二醇化干扰素α2b，对曾接受干预的多发性骨髓瘤患者（ n=12或15）可部分缓解或使疾病保持稳定。每日口服沙利度胺（初始剂量为每日100mg，之后增加至每日400mg）；每周皮下注射聚乙二醇化干扰素（初始剂量20μg，之后增加至每周50μg）。接受上述治疗后总体缓解情况为部分缓解6.7%（M蛋白下降至少50%）；轻度缓解33.3%（M蛋白下降至少25%）；病情稳定40%；疾病进展13.3%；还有1名患者在研究首月因疾病进展死亡。评估在14个月中，疾病未进展的平均时间为8.23个月 ^[13]。

联合使用沙利度胺和地塞米松，对曾接受治疗且部分缓解的多发性骨髓瘤患者，81%可产生应答。21名受试患者均接受过大剂量地塞米松冲击或长春新碱、多柔比星（VAD方案）的初始治疗及加强治疗（初始治疗后13个月内进行自体干细胞移植）。在接受加强治疗平均7个月后，患者开始接受沙利度胺-地塞米松方案的治疗。口服沙利度胺（起始剂量每晚100mg，随后每7天增加50mg，若能耐受，可增加至最大剂量每日300mg）；口服地塞米松（20mg/m ²，d1～d4，d9～d12，d17～d20），每个疗程为35天，联合治疗至少3个月。对该联合治疗产生应答的患者，继续沙利度胺单药治疗（每晚100～150mg）直至复发。21名骨髓瘤患者中，12名患者之前已局部缓解。这些患者在接受上述联合治疗后，骨髓瘤缓解超过90%，其中4个患者得到完全缓解。其余9名患者中，4名患者缓解达到75%～90%；1名患者缓解达到50%～75%；4名患者病情稳定 ^[14]。

[1]中华医学会.临床诊疗指南：血液学分册.北京：人民卫生出版社，2006.

[2]Micromedex（172）. Truven Health Analytics Inc.，2017[2017-04-03]. http://www.Micromedexsolutions.com.

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[4]LOKHORST HM，VANDER HOLT B，ZWEEGMAN S，et al. A randomized phase 3 study on the effect of thalidomide combined with adriamycin，dexamethasone，and high-dose melphalan，followed by thalidomide maintenance in patients with multiple myeloma. Blood，2010，115（6）：1113-1120.

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[7]KNELLER A，RAANANI P，HARDAN I，et al. Therapy with thalidomide in refractory multiple myeloma patients-the revival of an old drug. Br J Hematol，2000，108（2）：391-393.

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[12]GARCIA-SANZ R，GONZALEZ-PORRAS JR，HERNANDEZ JM，et al. The oral combination of thalidomide，cyclophosphamide，and dexamethasone（ThaCyDex）is effective in relapsed/refractory multiple myeloma. Leukemia，2004，18（4）：856-863.

[13]KASPER B，MOEHLER T，NEBEN K，et al. Combination therapy of thalidomide and peginterferon in patients with progressive multiple myeloma. Ann Oncol，2004，15（1）：176-177.

[14]ALEXANIAN R，WEBER D，GIRALT S，et al. Consolidation therapy of multiple myeloma with thalidomide-dexamethasone after intensive chemotherapy. Ann Oncol，2002，13（7）：1116-1119.

伴有HBV-DNA、DNA聚合酶阳性或HBeAg阳性等病毒复制标志的成年慢性活动性乙型肝炎患者；伴有HCV抗体阳性和谷丙转氨酶（GPT）增高，但不伴有肝功能代偿失调（Child分类A）的成年急慢性丙型肝炎患者；尖锐湿疣、带状疱疹、小儿病毒性肺炎及上呼吸道感染、慢性宫颈炎、丁型肝炎等。

毛细胞白血病、多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、慢性白血病以及卡波西肉瘤、肾癌、喉乳头状瘤、黑色素瘤、蕈样肉芽肿、膀胱癌、基底细胞癌等。

原发性血小板增多症。

干扰素α包括干扰素α2a可导致致命性的神经精神性、免疫性、缺血性和感染性疾病。患者应定期进行临床和实验室评价，当出现上述严重症状或症状加重，应停止治疗。

中华医学会《临床诊疗指南：血液学分册》选择干扰素作为维持治疗，且多采用干扰素α ^[1]。

美国FDA未批准干扰素α2a用于治疗成人原发性血小板增多症。Micromedex有效性、推荐等级和证据强度分别为：

ClassⅡb，有效性具有争议（Evidence is Inconclusive）。

ClassⅡb，在某些情况下推荐使用（Recommended，In Some）。

Category C ^[2]。

初步研究表明干扰素α2a对原发性血小板增多症有效。

一项初步研究表明原发性血小板增多症患者皮下注射干扰素α2a，可减少血小板数量，并减轻临床症状。干扰素α2b在此研究中也有效 ^[3]。

[1]中华医学会.临床诊疗指南：血液学分册.北京：人民卫生出版社，2006.

[2]Micromedex（172）. Truven Health Analytics Inc.，2017[2017-04-03]. http://www.Micromedexsolutions.com.

[3]GILES FJ，SINGER CR，GRAY AG，et al. Alpha-interferon therapy for essential thrombocythaemia. Lancet，1988，2（8602）：70-72.

1.慢性乙型肝炎。

2.慢性丙型肝炎。

3.慢性丁型肝炎。

4.喉乳头状瘤。

5.毛细胞白血病。

6.慢性髓细胞白血病（CML）。

7.与慢性髓细胞白血病（CML）有关的血小板增多症。

8.多发性骨髓瘤。

9.非霍奇金淋巴瘤。

10.艾滋病有关的卡波西肉瘤。

11.肾细胞癌。

12.转移性类癌瘤（胰腺内分泌肿瘤）。

13.恶性黑色素瘤。

1.原发性血小板增多症。

2.真性红细胞增多症　3MU单位，隔日皮下注射。

中华医学会《临床诊疗指南：血液学分册》选择干扰素作为维持治疗，且多采用干扰素α ^[1]。

美国FDA未批准干扰素α2b用于治疗原发性血小板增多症。Micromedex有效性、推荐等级和证据强度分别为：

ClassⅡa，证据支持有效（Evidence Favors Efficacy）。

ClassⅡb，在某些情况下推荐使用（Recommended，In Some）。

Category B ^[2]。

干扰素α可能对血小板增多症有益 ^[3-4]。

某初步研究（ n=18）表明，干扰素α（2a或2b）对原发性血小板增多症有效。皮下注射重组干扰素α2b 3MU，每周3次。如果在第29天血小板计数仍高于600×10 ⁹/L，则将剂量调整至5MU。所有患者血小板计数均比治疗前有所下降 ^[3]。

每日皮下注射干扰素α2b 4MU/m ²，3至12个月后每日给予2～6MU作为维持治疗，深入研究表明干扰素α2b对原发性血小板增多症有效 ^[4]。

中华医学会《临床诊疗指南：血液学分册》选择干扰素α作为真性红细胞增多症的药物治疗，3MU单位，隔日皮下注射 ^[1]。

美国FDA未批准干扰素α2b用于治疗成人真性红细胞增多症。Micromedex有效性、推荐等级和证据强度分别为：

ClassⅡa，证据支持有效（Evidence Favors Efficacy）。

ClassⅡb，在某些情况下推荐使用（Recommended，In Some）。

Category B ^[2]。

有限的研究证明干扰素α2b对治疗真性红细胞增多症有效 ^[5]。干扰素α n-1亦是 ^[6-7]。

有限的研究证明干扰素α2b治疗真性红细胞增多症比单纯的放血疗法有效。干扰素α2b和干扰素α n-1对真性红细胞增多症均有效，通常初始剂量为3MU/m ²。治疗期间未出现血栓-出血性疾病 ^[5-7]。

真性红细胞增多症伴难治性瘙痒症患者（ n=17），给予干扰素α治疗6个月，完全缓解率为53%，部分缓解率为30% ^[8]。

[1]中华医学会.临床诊疗指南：血液学分册.北京：人民卫生出版社，2006.

[2]Micromedex（172）. Truven Health Analytics Inc.，2017[2017-04-03]. http://www.Micromedexsolutions.com.

[3]GILES FJ，SINGER CR，GRAY AG，et al. Alpha-interferon therapy for essentialthrombocythaemia. Lancet，1988，2（8602）：70-72.

[4]MAY D，WANDL UB，NIEDERLE N. Treatment of essential thrombocythaemia with interferon alpha-2b. Lancet，1989，1（8629）：96.

[5]SILVER RT. Interferon-alfa 2b：a new treatment for polycythemiavera. Ann Intern Med，1993，119（11）：1091-1092.

[6]SACCHI S，LEONI P，LIBERATI M，et al. A prospective comparison between treatment with phlebotomy alone and with interferon-alpha in patients with polycythemiavera. Ann Hematol，1994，68（5）：247-250.

[7]BRAND CM，LEADBEATER L，BUDIMAN R，et al. Successful re-treatment of an anti-interferon resistant polycythaemia vera patient with lymphoblastoid interferon-alpha N1 and in vitro studies on the specificity of the antibodies. BrJHaematol，1994，86（1）：216-218.

[8]TAYLOR PC，DOLAN G，NG JP，et al. Efficacy of recombinant interferon-alpha（rIFN-alpha）in polycythaemiavera：a study of 17 patients and an analysis of published data. Br J Haematol，1996，92（1）：55-59.

适用于已经治疗、未经治疗、原发性和继发性骨髓增生异常综合征（MDS）。

急性髓系白血病（AML）。推荐方案第1～5天，20mg/m ²，28天为1个疗程，静脉滴注。

《NCCN临床实践指南：急性髓系白血病》推荐地西他滨用于治疗急性髓系白血病 ^[1]。

《骨髓增生异常综合征诊断与治疗中国专家共识》推荐地西他滨用于急性髓系白血病的化疗 ^[2]。

《威廉姆斯血液学》复发难治性AML患者的其他治疗方式指出，采用地西他滨治疗，可使AML细胞的分化和生长停滞 ^[3]。

美国FDA未批准地西他滨用于治疗急性髓系白血病。Micromedex有效性、推荐等级和证据强度：

ClassⅡa，证据支持有效（Evidence Favors Efficacy）。

ClassⅡb，某些情况下推荐使用（Recommended，In Some）。

Category B ^[4]。

一项在德国开展的非对照、多中心的Ⅱ期临床试验显示，低剂量地西他滨作为一线用药治疗老年性AML有效，响应率26% ^[5]。

一项多中心、开放、随机对照Ⅲ期临床研究，比较地西他滨（20mg/m ²，每28天用5天）与低剂量阿糖胞苷（20mg/m ²，每28天用10天）或支持治疗用于老年（年龄≥65岁）初诊患者的疗效。最后分析主要终点（总体存活时间，OS），地西他滨与低剂量阿糖胞苷或支持治疗比较，没有显著增加平均OS（7.7个月　 vs 5个月；HR：0.85；95%CI：0.69～1.04； P=0.108）。通过增加随访时间对OS进行事后的调查分析，显示地西他滨的平均OS具有显著统计学优势（HR：0.82；95%CI：0.68～0.99； P=0.037）。地西他滨的完全缓解率显著增加（18% vs 8%； P=0.001）。地西他滨与阿糖胞苷相比，最常见的治疗相关不良事件包括血小板减少（27% vs 28%）、中性粒细胞减少（24% vs 15%）、发热性中性粒细胞减少（21% vs 15%）和贫血（21% vs 20%）。地西他滨与阿糖胞苷组的30天死亡率相似（9% vs 8%） ^[6]。

[1]O'DONNELL MR，TALLMAN MS，ABBOUD CN，et al. Acute myeloid leukemia，version 2.2013. J Natl Compr Canc Netw，2013，11（9）：1047-1055.

[2]中华医学会血液学分会.骨髓增生异常综合征诊断与治疗中国专家共识（2014年版）.中华血液学杂志，2014，35（11）：1042-1048.

[3]考杉斯基.威廉姆斯血液学.8版.陈竺，陈赛娟，译.北京：人民卫生出版社，2011.

[4]Micromedex（172）. Truven Health Analytics Inc.，2017[2017-04-03]. http://www.Micromedexsolutions.com.

[5]LUBBERT M，RUTER BH，CLAUS R，et al. A multicenter phaseⅡtrial of decitabine as first-line treatment for older patients with acute myeloid leukemia judged unfit for induction chemotherapy. Haematologica，2012，97（3）：393-401.

[6]KANTARJIAN HM，THOMAS XG，DMOSZYNSKA A，et al. Multicenter，randomized，open-label，phase Ⅲ trial of decitabine versus patient choice，with physician advice，of either supportive care or low-dose cytarabine for the treatment of older patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia. J Clin Oncol，2012，30（21）：2670-2677.

B细胞性慢性淋巴细胞白血病（CLL）。

急性髓系白血病（AML）。静脉注射，推荐剂量为单药化疗100～150mg/m ²持续5～7天；与其他化疗药物联用30mg/m ²持续5天[联用药物为粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、阿糖胞苷，合称为FLAG方案]。

FLAG方案为：G-CSF 150μg，每12小时1次，或300μg/d，第0～5天；氟达拉滨30mg/m ²，第1～5天；阿糖胞苷1～2g/m ²，氟达拉滨应用后4小时使用，第1～5天。

高剂量导致严重的神经毒性。

《急性髓系白血病（复发难治性）中国诊疗指南（2011年版）》推荐将FLAG方案用于年龄小于60岁的复发、难治性急性髓系白血病 ^[1]。

《NCCN临床实践指南：急性髓系白血病》也将FLAG联合伊达比星的化疗方案作为年龄小于60岁的急性髓系白血病治疗方案之一 ^[2]。

美国FDA未批准氟达拉滨用于治疗急性髓系白血病。Micromedex有效性、推荐等级和证据强度：

ClassⅡb，有效性具有争议（Evidence is Inconclusive）。

ClassⅡb，在某些情况下推荐使用（Recommended，In Some）。

Category B ^[3]。

在Warrell进行的临床研究中，报道了静脉注射氟达拉滨对于复发、难治性急性髓系白血病的治疗效果。在接受了不大于125mg/（m ²·d）共5天的治疗后，17例患者中3例清除了骨髓中的白血病细胞，没有实现完全缓解。9例患者接受了150mg/（m ²·d）共5天或125mg/（m ²·d）共7天的治疗，4例患者完全缓解。但是在两个大剂量方案中，5例患者在开始治疗后的21～43天出现严重的神经毒性，症状包括视神经炎、皮质盲、精神状态改变、全身性发作，其中仅有1例患者恢复了视觉和神经功能，其他4例患者出现了进行性神经功能恶化和死亡。临床病理显示严重的脱髓鞘是神经毒性的主因 ^[4]。

38例复发、难治性急性髓系白血病患者接受了FLAG方案治疗，其中21例（55%）达到完全缓解，有4例在诱导期死亡，其中2例为真菌感染，2例为出血性并发症。所有患者均出现了严重的血细胞减少。中性粒细胞（>0.5×10 ⁹/L）恢复的中位时间为21天，23天后血小板计数就达到了>20×10 ⁹/L。住院中位天数为31天，非血液学不良反应轻微，主要是黏膜炎 ^[5]。

一项单中心研究中，41例预后差的患者（耐药、复发，或继发性急性髓系白血病）在使用FLAG方案治疗后，获得了56%的完全缓解率，2例患者死于感染，1例患者死于出血。开始完全缓解的中位时间是27天，完全缓解持续中位时间是15个月。FLAG的毒性是可耐受的，没有观察到显著的神经毒性 ^[6]。

在另一项研究中，45例患者接受了FLAI方案的治疗（氟达拉滨30mg/m ²，第1～5天；阿糖胞苷1～2g/m ²，第1～5天；伊达比星12mg/m ²，第1、3和5天），完全缓解率达71%，无应答者接受米托蒽醌、依托泊苷和阿糖胞苷治疗后，总的完全缓解率提高为82%。两年总生存率和无复发生存率分别为44%和50%。由于该方案缺乏集落刺激因子，毒性主要体现在造血系统 ^[7]。

[1]中华医学会血液学分会.急性髓系白血病（复发难治性）中国诊疗指南（2011年版）.中华血液学杂志，2011，32（12）：887-888.

[2]O'DONNELL MR. Acute myeloid leukemia.version 2. J Natl Compr Canc Netw，2016.

[3]Micromedex（172）. Truven Health Analytics Inc.，2017[2017-04-03]. http://www.Micromedexsolutions.com.

[4]WARRELL RP JR，BERMAN E. PhaseⅠ andⅡ study of fludarabine phosphate in leukemia：therapeutic efficacy with delayed central nervous system toxicity. J Clin Oncol，1986，4（1）：74-79.

[5]MONTILLO M，MIRTO S，PETTI MC，et al. Fludarabine，cytarabine，and G-CSF（FLAG）for the treatment of poor risk acute myeloid leukemia. Am J Hematol，1998，58（2）：105-109.

[6]CARELLA AM，CASCAVILLA N，GRECO MM，et al. Treatment of poor risk acute myeloid leukemia with fludarabine，cytarabine，and g-csf（FLAG regimen）：a single center study. Leuk Lymphoma，2001，40（3-4）：295-303.

[7]RUSSO D，PRICOLO G，MICHIELI M，et al. Fludarabine，arabinosyl cytosine and idarubicin（FLAI）for remission induction in poor-risk acute myeloid leukemia. Leuk Lymphoma，2001，40（3-4）：335-343.

本品可联合美法仑和泼尼松（MP方案）用于既往未经治疗的且不适合大剂量化疗和骨髓移植的多发性骨髓瘤患者的治疗；或单药用于至少接受过一种或一种以上治疗后复发的多发性骨髓瘤患者的治疗。

本品可用于复发或难治性套细胞淋巴瘤患者的治疗，此患者在使用本品前至少接受过一种治疗。用于该适应证的安全有效性数据来自国外一项针对先前治疗后复发的套细胞淋巴瘤的单臂Ⅱ期临床研究，尚缺乏针对中国人群的临床研究数据。

套细胞淋巴瘤的初始联合治疗。

本品禁止鞘内注射。

对于已经伴有或存在外周神经病变高危因素的患者可考虑皮下给药。

美国FDA批准硼替佐米用作套细胞淋巴瘤的初始治疗。Micromedex有效性、推荐等级和证据强度：

ClassⅡa，证据支持有效（Evidence Favors Efficacy）。

ClassⅡa，大多数情况下推荐使用（Recommended，In Most）。

Category B ^[1]。

一项全球多中心的、开放式、前瞻性Ⅲ期临床研究。该项研究结果显示：对于套细胞淋巴瘤初发患者而言，包含硼替佐米的VR-CAP方案疗效优于传统的R-CHOP方案，但血液学毒性有所增加。

一项多中心的新诊断为套细胞淋巴瘤且不符合骨髓移植指征的临床试验（ n=487）。患者按1∶1比例随机分组，一组给药方案：第1天用R-CHOP方案（375mg/m ²利妥昔单抗，750mg/m ²环磷酰胺，50mg/m ²多柔比星和1.4mg/m ²长春新碱，静脉注射），同时第1～5天再加口服泼尼松100mg/m ²，1个疗程21天，持续6到8个疗程。另一组给药方案：VR-CAP（同R-CHOP方案但用硼替佐米1.3mg/m ²代替长春新碱，在第1、4、8、11天静脉注射），1个疗程21天，持续6到8个疗程。中位随访40个月，R-CHOP组的中位无进展生存期是14.4个月，VR-CAP组是24.7个月（HR：0.63； P<0.001），相对改善59%。　根据研究人员评估，开始进展的中位时间分别是16.1个月和30.7个月（HR：0.51； P<0.001），相对改善96%。与R-CHOP组相比，VR-CAP组的次要终点也持续改善，包括完全缓解率（42% vs 53%）、完全缓解持续时间（18.0个月 vs 42.1个月）、中位无治疗间隔（20.5个月 vs 40.6个月）和4年总生存率的提高（54% vs 64%）。在安全性方面，VR-CAP组和R-CHOP组患者的感染率分别为31%和23%，其中肺炎的发病率分别为8%、5%。因不良反应导致试验终止VR-CAP组为8%，R-CHOP组为6%。VR-CAP组中最常见导致试验终止的不良反应为外周感觉神经病变，占1%。VR-CAP组其他发生率超过20%的不良反应有：白细胞减少、中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、贫血、血小板减少、发热、恶心和腹泻等 ^[2]。

[1]Micromedex（172）. Truven Health Analytics Inc.，2017[2017-04-03]. http://www.Micromedexsolutions.com.

[2]ROBAK T，HUANG H，JIN J，et al. Bortezomib-based therapy for newly diagnosed mantle-cell lymphoma. N Engl J Med，2015，372（10）：944-953.