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第二篇 肝脏免疫和代谢性疾病
第一章 脂肪性肝病
第一节 酒精性肝病
【概念】
酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）是摄入过量酒精所致的一系列肝脏病变，包括脂肪变性、酒精性肝炎、肝纤维化及酒精性肝硬化。
【临床特点】 1.流行病学 （1）发病率：
重度饮酒患者90%～95%可出现脂肪变性，约35%的患者发展为进展期酒精性肝病，包括酒精性肝炎、纤维化、肝硬化或肝细胞癌。酒精性肝硬化占所有疾病的0.69%，占所有死亡病例的0.96%。
（2）发病年龄：
取决于饮酒的年限和酒精摄入量，多于中年以后发病。
（3）性别：
男性多见。
2.症状
无特异性临床症状，部分患者可出现腹胀、右上腹不适，亦可出现厌食、恶心和呕吐等表现，肝硬化患者可出现肝性脑病、腹水、凝血功能障碍和静脉曲张等表现。
3.治疗
控制或减少酒精摄入量是最有效的治疗手段，AASLD和EASL推荐治疗重度酒精性肝炎最常用的药物为泼尼松龙（prednisolone）和己酮可可碱（pentoxifylline），但疗效并不确定。
4.预后
女性、肥胖、饮酒年龄早、日常酒精摄入量大、伴发其他肝脏慢性疾病（诸如丙型肝炎病毒感染、遗传性血红蛋白沉着症等）、遗传易感性［如PNPLA3 rs738409（GG）基因型］等因素均与疾病进展和预后不良相关。发生肝细胞癌的危险性增高。
【病理特点】 1.大体特点
早期肝脏体积增大，肝硬化阶段肝脏体积减小，质地变硬，表面及切面呈结节状，色泽较正常肝脏发黄。
2.镜下特点
肝脂肪变性（steatosis），肝细胞脂肪变性的范围大于5%即称之为肝脂肪变性，不伴有炎症反应、肝细胞气球样变性等肝细胞损害性表现及纤维化，是酒精性肝病最常见，也是最早出现的组织学改变，以大泡性脂肪变性为主，即一个大的脂肪空泡占据胞质并将细胞核推挤至一侧，亦可见到小到中等大小的脂肪空泡（图2-1-1-1）。病变于中央静脉周围（3区）开始出现，可进一步扩展至其他区域，有观点认为单纯的脂肪变性属于可逆性病变，停止饮酒数周后脂肪变性可改善或消失，但亦有观点认为并非所有的脂肪变性均具有这样的特征，同时，脂肪变性的程度和疾病进展之间是否存在相关性目前并无定论。
图2-1-1-1 肝脂肪变性
可见较多肝细胞大泡性脂肪变性和少量微泡性脂肪变性，同时可见脂性肉芽肿
酒精性肝炎（alcoholic hepatitis），指在脂肪变性的基础上出现肝细胞受损的表现，即炎症反应和肝细胞气球样变性（图2-1-1-2、图2-1-1-3）。炎症反应大多集中在小叶内，受损肝细胞周围可见中性粒细胞和（或）淋巴细胞浸润，其中中性粒细胞浸润是酒精性肝炎较为特异的表现，也可见到肝细胞点灶状坏死，而气球样变性表现为肝细胞肿胀，胞质疏松透亮，其间可见云雾状或团块状的中间丝结构，胞质内有时可见到Mallory小体，其形态学特征为致密红染的团状或杆状结构，其本质为中间丝成分，包括p62和泛素等成分，与肝硬化发生的风险增高有关。同时肝窦受压，结构欠清晰。小叶内有时可见到其他提示性的组织学表现，包括：①脂性肉芽肿改变，表现为小灶性组织细胞聚集成模糊的结节状（图2-1-1-1）；②肝细胞铁质沉积，多为轻度（1～2级），偶尔亦可见于Kupffer细胞，在肝硬化结果尤为明显；③巨大线粒体，提示近期大量酒精摄入和疾病进展；④中央静脉周围纤维化并导致管腔变窄或消失，可见透明变性，又称为硬化性透明坏死（sclerosing hyaline necrosis），有时亦表现为淋巴细胞性中央静脉炎，多见于病变严重者，有时与非肝硬化性门脉高压相关；⑤广泛肝细胞内微泡形成，又称之为急性泡沫状变性，多见于急性期改变，较少见，没有或仅有轻微的炎症反应，临床可表现为黄疸、腹痛和肝大；⑥肝窦阻塞综合征。
图2-1-1-2 Mallory小体
肝细胞肿胀，其内可见云雾状或团块状的中间丝结构，胞质内可见到Mallory小体，其形态学特征为致密红染的团状或杆状结构
图2-1-1-3 肝脂肪变性
肝细胞弥漫脂肪变性，以大泡性为主，气球样变性，不伴有炎症反应
纤维化并非恒定出现，中央静脉周围及窦周纤维化多为早期酒精性脂肪性肝炎的特征性改变，呈鸡爪样形态，随着病变的进展，可出现汇管区及其周围的纤维化、桥接性纤维化和肝硬化表现，在肝硬化阶段脂肪变性的程度可减轻。
酒精性肝硬化（alcoholic cirrhosis）多表现为小结节性肝硬化，在此阶段，肝细胞脂肪变性和气球样变性并不明显，而以结节性增生的肝细胞表现为主（图2-1-1-4）。
图2-1-1-4 肝脂肪变性伴肝硬化形成
肝细胞脂肪变性伴肝硬化形成，左侧再生结节脂肪变性的程度明显减轻
3.免疫组化染色和特殊染色
免疫组化一般无特异性表现。Masson染色有助于识别早期窦周纤维化（图2-1-1-5）。
4.电镜
电镜下可见到肝细胞内脂肪空泡形成及窦周纤维化。
【鉴别诊断】
可以出现脂肪变性的肝脏疾病数不胜数，在诊断和鉴别诊断时需密切结合临床背景和实验室检查，常见的鉴别诊断如下：
1.非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）
单纯就形态学而言，两者几乎无法鉴别，Mallory小体和巨大线粒体更多见于酒精性肝病，而糖原核更多见于非酒精性脂肪性肝病，此外，损伤的肝细胞周围围绕中性粒细胞这一现象更多见于酒精性肝病。但上述表现均为非特异性，关键在于各自相应的特殊临床背景（糖尿病、肥胖和高脂血症），一般而言，纯酒精摄入量男性超过28g/d、女性超过14g/d可作为鉴别酒精性肝病和非酒精性肝病的界值。
图2-1-1-5 Masson染色显示病变早期肝细胞窦周蜘蛛样纤维化
2.慢性丙型病毒性肝炎
丙肝患者的肝组织内经常可以见到脂肪变性，但大多为轻度，且分布无规律，同时可见汇管区致密的淋巴细胞浸润，甚至淋巴滤泡形成，肝窦内可见线状淋巴细胞浸润，一般没有中性粒细胞浸润。需要注意的是在少数患者中两者可同时存在。
3.药物诱导性肝损害（drug-induced liver injury）
类固醇类激素、胺碘酮、甲氨蝶呤、对乙酰氨基酚、他莫昔芬、染发剂、中草药及其方剂等。急性期多表现为微泡性脂肪变性，肝窦内可见中性粒细胞和嗜酸性粒细胞，慢性损害时可出现大泡性脂肪变性及肝细胞炎性损害表现，通过临床病史可进行鉴别。需要注意的是酒精可以加重部分药物的毒性作用，甚至使部分“无毒”的药物出现肝脏毒性作用。
4.Wilson病
Wilson病肝脏可出现程度不等的肝细胞脂肪变性，但轻度居多，亦可见到糖原核和Mallory小体（类似非酒精性脂肪性肝病），特殊染色可提示肝细胞内出现铜或铜相关蛋白沉积，且位于汇管区周边以外的区域（区别于慢性胆汁淤积性疾病）。
5.其他遗传代谢性疾病
很多肝脏遗传代谢性疾病均可出现肝细胞脂肪变性，包括Reyes综合征、α1-抗胰白蛋酶缺乏症、糖原贮积病、酪氨酸血症、卟啉代谢异常等，但同时均有各自特征性的组织学表现和（或）临床背景。