第十八章勃起功能障碍_郭应禄男科学（第2版）-QQ阅读男生武侠网

上QQ阅读APP看书，第一时间看更新

第十八章　勃起功能障碍

阴茎勃起功能障碍（erectile dysfunction，ED）是男性最常见的性功能障碍，是一个令人困扰的问题。尽管ED是一种良性病症，但它与人们的身心健康密切相关，降低患者及其家人的生活质量（quality of life，QOL），严重影响家庭和谐。

第一节　阴茎勃起的功能解剖和生理学

阴茎是由一对圆柱形阴茎海绵体（corpus cavernosa）和一个尿道海绵体（corpus spongiosum）及其相应的动脉、静脉、神经组成。尿道海绵体内有尿道通过，作为尿液和精液排出的通道；阴茎海绵体是主要勃起器官，外包有内环外纵的致密结缔组织构成的白膜（tunica albuginea），内部充满平滑肌和结缔组织构成的海绵状结构——阴茎海绵体窦（sinusoid），阴茎小动脉分支（阴茎海绵体动脉、阴茎背动脉和球海绵体动脉）、小静脉分支（阴茎中、深层静脉回流系统）和神经末梢（阴茎海绵体神经、阴茎背神经）分布其中（图18-1～图18-3）。

图18-1　阴茎海绵体与尿道海绵体

阴茎勃起是一系列复杂而又协调的包括男性性行为的生理学过程，是神经内分泌调节、血流动力学变化以及心理效应等多种因素相互作用的结果，是性刺激引起全身多个系统、多个器官参与的一个复杂的反射过程。阴茎勃起过程实质上是一系列的神经血管活动。勃起的程度取决于动脉流入血量和静脉流出量之间的平衡。当动脉流入量低并与静脉流出量平衡时，阴茎处于松弛状态。当动脉流入增加而静脉流出减少时，阴茎因含血量增加而膨胀、勃起。

阴茎勃起可分为以下3种类型：

1.周围神经反射性勃起　周围神经反射性勃起是指直接刺激阴茎或其周围性敏感区引起的阴茎勃起。这种勃起反应是通过神经反射完成的，该种反射可因脊髓骶段、脊神经根、盆神经、阴部神经及阴茎海绵体神经通路任何部分的损伤而丧失，其反射通路的输入神经为阴茎背神经和会阴神经，输出神经为骶部的副交感神经。正常男性的反射性勃起也可由性幻想等刺激引起，表明中枢神经对骶神经反射有调节作用。胸段以上脊髓损伤的患者也可出现反射性勃起，而胸段以下部位的脊髓损伤严重影响勃起反应，反射性勃起完全丧失。

2.中枢神经反射性勃起　中枢神经反射性勃起是指主要发源于大脑所接收到或大脑内所产生的刺激，包括听觉、视觉、嗅觉及幻想等所引起的勃起反应。这些信号通过脊神经传递给阴茎神经，从而引起阴茎的勃起，多见于年轻人，随着年龄的增长而减少。心因性勃起与反射性勃起相互有协同作用，心因性勃起可以增强反射性勃起。

3.夜间自发性勃起　夜间自发性勃起是指夜间睡眠状态时的阴茎勃起，又称为夜间自发性阴茎勃起或夜间阴茎膨胀（NPT）。健康男性自婴儿时期至老年都可发生，主要出现在睡眠快速动眼期（REM）。健康男性平均每晚有3次以上NPT，总共NPT时间大约100分钟。NPT的有无是鉴别心理性与器质性ED的方法之一。夜间自发性勃起的机制不清，但普遍认为是中枢神经系统传递信息至骶部副交感神经丛而引发的勃起。人类清醒活动状态下阴茎处于疲软状态，阴茎海绵体血流速度缓慢，大约每分钟2ml，阴茎海绵体氧饱和度很低，接近静脉血。因此，有学者认为夜间自发性勃起可能有助于提高阴茎海绵体氧饱和度，以维护勃起器官的组织结构和功能的重要代偿功能。

图18-2　阴茎海绵体的动、静脉

图18-3　阴茎的神经支配

一、阴茎勃起的血管生理学

近年来对阴茎海绵体血流动力学的研究发现勃起是一种神经血管现象。由于阴茎海绵体3／4的部分是血管结缔组织，因此，就生理功能而言，可以看作是单一的血液贮存器或液压系统。勃起组织由众多的相互连接的窦状隙或腔隙组成。当阴茎海绵体神经受到刺激时，窦状隙组织主动松弛，窦状隙扩大，小梁变薄，小动脉主动扩张，阴茎海绵体血管阻力降低，动脉血流增多（阴茎内有效血容量剧增8倍），由于窦状隙扩大压迫位于其壁及白膜间的小静脉，白膜的牵拉作用导致静脉压迫，使静脉回流受阻，阴茎海绵体动静脉短路闭合，入窦血量增多，出窦血量减少，加之白膜对阴茎海绵体膨胀的限制，使阴茎增粗、变硬而勃起。阴茎疲软时，小梁增厚，腔径变小，窦状隙充血消失（图18-4）。

图18-4　阴茎疲软和勃起状态阴茎海绵窦血流状态示意图

阴茎勃起前、后血流量与血气分析有明显改变：勃起前通过阴茎海绵体的血流量约4ml／min，阴茎海绵体血气分析与静脉血相似；诱发勃起时达到80～120ml／min（平均100ml／min）；维持勃起时为20～40ml／min，阴茎海绵体血气分析与动脉血相同。

阴茎勃起可分为3个阶段：

（1）动脉血管阶段（主动阶段）：通过相应的大脑皮质和脊髓反射，在副交感中枢神经支配下，阴茎动脉内腔扩张，功能性静脉收缩并关闭，勃起体增粗。

（2）筋膜阶段（被动阶段）：由于勃起体增粗，受Buck筋膜的压迫，筋膜下深静脉（如背深静脉）被阻断。

（3）白膜阶段（被动阶段）：通过白膜的剪切机制使穿过白膜的静脉（主要为导静脉）闭合。

由此可见，在勃起过程中，3种连续的过程发生于阴茎管腔系统。首先，动脉扩张以容许更多的血流进入阴茎海绵体；同时，阴茎海绵体平滑肌细胞松弛以容纳更多的血流使勃起海绵体膨大；膨大的阴茎海绵体又引起静脉的被动阻断，阻止血液流出阴茎，最后血流贮存于阴茎中，使阴茎海绵体压力增加，阴茎变硬。

（一）动脉控制机制

阴茎海绵体内压（intracavernous pressure，ICP）及血流灌注的增加产生以下效应：首先，阴茎海绵体体积及压力相应增加而使阴茎充分勃起。若动脉血供不足以充分灌注阴茎海绵体，则导致不完全性勃起。此外，含氧量较高的新鲜血供是勃起时细胞高代谢所必需的，而且氧含量可影响局部致勃起的血管舒张因子的合成，因此也起着局部自稳的作用。

供应阴茎深部组织结构的血液来源于髂内动脉前干的终末分支——阴部内动脉，后者发出阴茎动脉后又分为球部尿道动脉、阴茎海绵体动脉及阴茎背动脉。阴茎海绵体动脉对阴茎海绵体内压的控制至关重要，它沿途发出许多螺旋状分支分布于窦状隙。在阴茎处于疲软状态时，这些阻力血管的平滑肌收缩，仅让有限的血液进入阴茎海绵窦。当自主神经系统相应的部分被激活时，血管平滑肌舒张，引起动脉扩张，阴茎海绵体内血液增多，压力增大。虽然维持勃起所需的局部血流量较小，但灌注海绵窦的血流速度决定了阴茎海绵体的灌注速度。据此可推论：在正常情况下，阴茎的硬度更依赖于动脉的压力，而非血流量。有时阴茎海绵体动脉在阴茎海绵体内分为2～3支，30%的男性两侧阴茎海绵体动脉存在交通支；在某些情况下，阴茎背动脉也存在交通动脉，阴茎海绵体动脉病变时，它们将发挥代偿作用。朱保平、胡礼泉结扎单侧狗（犬）髂内动脉和阴部内动脉后，发现阴茎勃起功能受损，但对侧动脉血流速度代偿性增加；双侧髂内动脉和阴部内动脉结扎后，阴茎不能勃起，但2个月后勃起功能几乎都能恢复，动脉造影和组织学检查提示恢复勃起功能取决于阴茎伴随动脉的代偿情况和平滑肌细胞缺血变性的程度。

（二）阴茎海绵体静脉闭塞机制

阴茎海绵体血液的充盈决定阴茎勃起的产生，动脉血必须流入一个密闭的空间，才能使海绵窦及小梁壁扩张并紧压白膜。如此，就将动脉的压力传递给白膜，将升压的血液限制在阴茎海绵体内，即阴茎海绵体静脉闭塞机制。

阴茎海绵窦由互相交通的血管腔组成，其表面布满内皮细胞，此交通性使血液及压力从阴茎海绵体近端传递至远端，从一侧阴茎海绵体进入另一侧阴茎海绵体。围绕着每一侧阴茎海绵体动脉的中心区域，其小梁间隙直径较大，周围区域逐渐减小，直至接近白膜，血液从此处流出阴茎海绵体。小梁间隙逐渐减小可能是血液流出阴茎海绵体的初始障碍，这是因为血流阻力与血管直径成反比关系，不过在疲软状态时，由于引流系统庞大，阻力很低，阴茎内淤血易于排出。白膜下的小静脉形成血管网并汇合成导静脉，后者穿过白膜，将血液直接引流至阴茎背深静脉或通过螺旋静脉而回流至背深静脉。

目前推测静脉闭塞机制主要依赖于白膜下小静脉。当阴茎从疲软至膨胀时，阴茎体积增大，小静脉拉长，直径减小，其顺应性发生改变，阴茎海绵体内血液回流的阻力增加。此时，大多数小静脉处于闭塞状态，血液不可能通过，但同时也有很少的未闭塞的小静脉开放。最终，静脉闭塞机制维持较高的阴茎海绵体内压和较低的血液流量。同疲软状态时相比，其血液外流阻力增加100倍，每分钟仅需1～5ml血液，就足以使阴茎海绵体内压维持在生理范围内（60～100mmHg）。

小梁平滑肌对静脉闭塞机制的调节起着关键性作用。为了使阴茎改变其体积，如上所述，窦内压必须传递到白膜。白膜及小梁结构的顺应性控制阴茎的膨胀。小梁平滑肌收缩时，窦内压不能有效地传递，所以阴茎海绵体膨胀不全。然而继动脉扩张之后，小梁平滑肌舒张，窦内压得以传递至白膜并使后者扩展到极限，此时其顺应性急剧下降，几乎为零，也就是在此时，阴茎变得坚硬。

膨胀的阴茎海绵体也对穿过白膜的小静脉产生部分压迫作用。白膜由多层交错排列的结构组成，是闭塞机制的解剖学基础。当附着于白膜的骨骼肌（球海绵体肌或坐骨海绵体肌）收缩时，这些交错结构被激活。自发性或反射性（如球海绵体反射）肌肉收缩可使ICP增加。

扫描电镜研究结果表明，阴茎勃起期的静脉回流减少，是由扩张的海绵窦受到相对不能扩展的白膜限制，使其间的小静脉受压所致。而尿道海绵体与阴茎头的静脉回流途径与阴茎海绵体截然不同，大量来自阴茎头和尿道海绵体的小静脉开放并直接汇入背深静脉或尿道静脉，形成功能性的动静脉短路。这一解剖学差异解释了为什么阴茎勃起时，会出现坚硬的阴茎海绵体和松软的阴茎头这一生理现象。通过人体解剖学研究发现，阴茎白膜在阴茎脚部的伸展性远弱于中远段，流经导静脉的血液在勃起时被完全阻断，但阴茎海绵体静脉内仍有少量血液回流。由此说明，阴茎海绵体内的静脉在勃起时的关闭可能是一种不完全的阻滞作用。此外，还有些研究显示阴茎静脉的阻力与人体的体位有一定关系。当仰卧或直立时，由于盆腔内对静脉系统的压力增加，可使阴茎静脉阻力增高，勃起硬度也随之增强。

除了上述导血静脉压缩机制外，有学者提出阴茎静脉的关闭作用尚有赖于两种括约肌的功能状态，一种是由环行肌构成并终止于背深静脉的静脉括约肌（houston muscle），另一种为环绕阴茎海绵体根部并终止于弓状韧带下缘的坐骨海绵体肌和球海绵体肌。阴茎勃起时，坐骨海绵体肌与球海绵体肌收缩，压迫近侧阴茎海绵体，迫使阴茎海绵体内的血流流向阴茎远侧；而静脉括约肌收缩则阻止静脉内的血液回流，使血流充盈于阴茎海绵体内，阴茎达到充分勃起。杨志伟、胡礼泉等证实，坐骨海绵体肌和球海绵体肌的收缩可压缩阴茎海绵体的体积。阴茎变硬时，白膜的顺应性丧失，任何外力压迫白膜，将使ICP大幅度上升，超过收缩期灌注压。这种暂时性ICP的升高，在必要时（如插入阴道时）可增加阴茎硬度。Tordjman通过实验进一步证实了括约肌在静脉关闭中的作用。

但是，也有学者持完全相反的观点，认为静脉阻滞在阴茎勃起中的作用甚微或根本无作用，他们发现压迫阴茎背静脉不能模拟正常的阴茎勃起，降低此静脉压力也不能终止勃起。

（三）阴茎勃起的时相及相关血流动力学

根据动脉、静脉及海绵窦系统的作用，Aboseif和Leu将勃起过程分为6个期／时相（图18-5）。

图18-5　阴茎勃起的时相

1.0期（flaccid phase，疲软相）

在疲软状态时，阴茎主要受肾上腺能神经控制。已有研究发现，人类阴茎海绵体动脉、螺旋动脉及阴茎海绵体平滑肌中存在肾上腺素能神经。而内皮素-1则是阴茎海绵体合成的强烈收缩血管物质，它通过使阴茎海绵体平滑肌张力升高而维持阴茎的疲软。神经和内皮素产生的张力，使阴茎海绵体动脉和螺旋动脉处于收缩状态，此时每分钟的血流量只有几毫升，而致阴茎海绵体动脉和窦间隙之间产生一个大的压力梯度；相反，白膜下小静脉却毫无控制地将此少量的血液引流至导静脉，致使阴茎处于一种低血流量及低压力状态。

相关血流动力学：在疲软状态时，ICP与静脉压相似（5～7mmHg），O2分压也接近静脉血的水平（约60mmHg），动脉及静脉呈低流量（2.5～8ml／min），彩色多普勒超声检查显示阴茎根部阴茎海绵体动脉内径为0.5mm左右，通常仅在颜色的帮助下才可测量，阴茎海绵体动脉最大血流速度低于15cm／s，舒张末期的血流速度非常低，阻力指数接近1，提示外周阻力很高。

2.1期（filling phase，充盈相）

当任何刺激诱发勃起机制起作用时，骶髓副交感神经和氮能神经产生冲动。近年来研究证实，介导阴茎勃起的神经递质是NANC神经递质，特别是NO；然而，可能不只释放一种神经递质（如也释放VIP）。当神经源性刺激发生后，动脉和小梁平滑肌舒张，血流灌注增加，外周阻力降低。阴茎海绵体动脉和螺旋动脉扩张（阴茎海绵体阻力血管）是动脉平滑肌舒张的结果，在脉搏波的舒张与收缩期，流入阴茎海绵体的血液均增加，使阴茎海绵窦动脉血充盈。

相关血流动力学：在此时相，收缩期与舒张期阴部内动脉血流均增多，阴部内动脉压力降低，ICP仍接近静脉压（5～7mmHg或更低）。但血氧分压快速上升，接近动脉血的水平（90～100mmHg），对勃起功能正常的健康人而言，彩色多普勒超声检查可发现阴茎海绵体动脉扩张2倍，在阴茎根部其直径达1mm，阴茎海绵体动脉最大血流速度超过30cm／s，另外在舒张末期血流速度增至10～15cm／s，阻力指数迅速下降，接近0.6，提示血流易通过扩张的动脉。

3.2期（tumescence phase，膨胀相）

此期间，从神经末梢释放的神经递质及内皮来源的细胞因子使小梁壁的平滑肌舒张，血流冲击内皮被覆的海绵窦产生机械压力（剪式压）和血液中的舒血管物质（如缓激肽）刺激释放内皮性NO，后者弥散至其下的平滑肌致其舒张。Turchgott报道兔主动脉内的这种调控血管张力的特殊机制，通过这些机制使小梁平滑肌舒张，构成阴茎勃起的第二主要过程。

此时阴茎变长、增粗，而ICP增加不大，白膜下小静脉因阴茎体积改变而受压、伸长，血流通道的阻力剧增。换言之，此时静脉闭塞机制被激活，该机制受小梁平滑肌张力的调节，当平滑肌收缩时，血液流出的阻力降低，阴茎海绵体血液易排空，并维持阴茎于疲软状态；相反，当平滑肌舒张后，血液流出的阻力大增，此期很短，很快转入下一期。

相关血流动力学：此时ICP上升，动脉流量相对减少，阴茎更显膨胀及伸长并有搏动。当ICP＞舒张压时，仅在收缩期有血液流入，ICP很快上升至一个平衡水平，接近平均动脉收缩压，氧分压与动脉血相似（约100mmHg），彩色多普勒超声显示阴茎海绵体动脉完全扩张，在阴茎根部其直径达1mm，阴茎海绵体动脉血流速度峰值超过30cm／s。此期舒张末期血流速度高，但随着ICP的增加而开始下降，当ICP超过舒张压时，仅在收缩期有血液灌注，阻力指数与舒张末期血流速度的变化相反，随着ICP的增加而增加，接近0.8～0.9，表明血液通过动脉越来越困难。

4.3期（full erection phase，完全勃起相）

此时阴茎海绵体闭塞机制被完全激活，阴茎增粗伸长达最大限度，当阴茎弹性纤维的顺应性达到极限时，ICP急剧增加；当其超过舒张压时，仅在收缩期有血流灌注；当ICP接近阴茎海绵体动脉收缩闭塞压与阴茎海绵体血液外流所失去的压力之差时，它迅速平稳下来。此期阴茎通常与站立位置垂直（呈90°），随着心脏的跳动而有节律地振动，此运动代表ICP在心动舒张期轻度下降，而在收缩期立即上升。

相关血流动力学：此期ICP达收缩压的80%～90%，阴部内动脉压力上升，但仍低于全身收缩压，动脉流量低于充盈相，但高于疲软相，静脉通道几乎全部受压，回流稍多于疲软相，血气分析与动脉血相同。彩色多普勒超声发现收缩期最大血流速度仍很高，但当ICP上升时开始降低，这是由血管阻力增高所致，舒张末期血流速度很低，接近0，甚至为负值。

5.4期（rigid erection phase，坚硬勃起相）

此期非常短，ICP超过动脉压，阴茎呈完全坚硬勃起。坐骨海绵体肌和球海绵体肌自发性收缩是刺激阴茎头（球海绵体反射）或阴茎皮肤所致的反射性收缩，导致ICP升高。在完全勃起期，白膜的顺应性达到极限，此时任何外来压力（如坐骨海绵体肌和球海绵体肌的收缩）可使ICP剧增，ICP的增高有助于增加阴茎插入阴道所需的硬度。此期动脉血流灌注停止。

尽管ICP被认为是评价阴茎硬度最有意义的指标，但与阴茎硬度相关的ICP值变化幅度很大，表明显然还存在其他的协同因子。几项研究已证实阴茎的构造及几何结构在维持阴茎的硬度中起重要作用，与阴茎硬度有关的主要因素包括：①高ICP值（压力与硬度呈指数相关）；②阴茎长度与阴茎直径的比值高或大直径、小长度的几何学结构；③勃起组织的高延伸性，表明在压力负荷时，低压力状态也能产生最大的体积。

相关血流动力学：此期持续时间很短，以致很难进行任何诊断性技术操作。因ICP在此期高于收缩压水平，目前尚无法记录维持勃起的血流灌注。由于阴茎海绵体动脉关闭，彩色多普勒超声也检测不到收缩期最高血流速度和舒张末期血流速度，阻力指数接近1。

6.5期（detumescence phase，阴茎软化相）

射精或性刺激停止后，交感神经兴奋，使窦状隙和小动脉平滑肌收缩，动脉血流减少至疲软相水平，静脉通道开放，窦状隙内血液大部排出，阴茎的长度和周径恢复到疲软相状态。

此期的终末，血流动力学的结果与疲软期非常相似。

二、阴茎勃起的神经生理学

阴茎维持正常的功能绝对需要神经系统的控制，任何神经通路的阻断均可导致ED。阐明阴茎传入和传出神经通路的组成及其内的神经递质，有利于提高对阴茎勃起及ED机制的认识，有利于深化对焦虑与抑郁相关的ED（以前通常将它归入“心理性”ED范畴）的神经生理学基础的理解，有利于进一步改进神经性ED的诊断步骤和开发治疗ED的中枢神经系统药物。

（一）阴茎勃起的周围神经生理学

1.外周神经解剖

阴茎受骶副交感神经（盆神经）、胸腰段交感神经（腹下神经和腰交感神经链）及体神经（阴部内神经）的支配（图18-6），阴茎勃起需要这三种神经的参与。

图18-6　阴茎海绵体神经支配示意图

（1）副交感神经通路：

副交感神经系统向阴茎传递兴奋性神经冲动，使阴茎血管组织舒张而勃起，其节前神经纤维始于骶髓2～4节段（见图18-6），节前神经元位于脊髓中间外细胞柱，并突向Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ及Ⅹ板层。骶髓接受来自内脏和躯体结构如膀胱和生殖器官皮肤传来的感觉信息，节前神经元与脊髓上神经中枢如下丘脑、网状系统、中脑及大脑的其他中枢的下行神经纤维有联系，此诸多中枢与自主神经网协调、控制其他性反应。

骶髓节前神经纤维经盆神经抵达盆神经丛，盆神经也包含交感纤维。

大鼠盆神经的交感、副交感节前神经元区域（PGNs）位于脊髓L6～S1节段的中间外侧柱（IML，也称为骶副交感神经核）。PGNs的树突向内侧行走进入侧索，然后沿背角的外侧缘向背侧行走。盆神经的感觉神经纤维在Lissauer传导束内，沿背角的内侧及外侧缘行走，外侧缘的传入神经纤维上行到PGNs区，说明盆神经的传入纤维与PGNs间可能存在单突触连接。

从盆神经丛发出的阴茎海绵体神经（见图18-6）走行于盆腔筋膜内，此后贴附前列腺包膜，沿前列腺后外侧表面走行，在前列腺尖部该神经与尿道内表面仅有几毫米之隔。阴茎海绵体神经离开盆腔时分为两部分，一部分神经纤维在提睾肌和尿道之间的筋膜内走行到达阴茎，另一部分进入纹状尿道括约肌，在膜部尿道阴茎海绵体神经位于3点钟、9点钟的位置，一些神经纤维穿过尿道海绵体的白膜，剩余神经纤维在1点钟、11点钟位置，伴随着阴部内动脉和阴茎海绵体静脉的分支进入阴茎脚。

阴茎海绵体神经包含副交感与交感两种神经纤维，发出神经冲动控制阴茎平滑肌的收缩与舒张。阴茎海绵体神经的走行与临床关系密切，球部或膜部尿道损伤以及前列腺、直肠和膀胱手术，可损伤此神经而致ED。

（2）交感神经通路：

交感神经系统控制阴茎的疲软，但当副交感神经通路损伤时，它也可能维持阴茎的勃起。至阴茎的交感神经节前纤维发自T9～L2脊髓节段（见图18-6）的中间外侧细胞柱神经元和插入核（intercalated nucleus），这些节前神经元接受脊髓上神经中枢和盆腔脏器传来的信息。

节前纤维从前根经苍白支到达交感神经节链（脊髓旁链），在这里它们与骶尾部的腰神经节细胞有突触连接，这些细胞发出节后轴突到灰质，然后经盆神经，阴茎海绵体神经和阴部内神经进入泌尿生殖道。

大鼠腹下神经的交感PGNs位于脊髓T13～L3节段的双侧IML和DGC内，仅发现有少量腹下神经的传出纤维，走行在背角的外侧表面和内侧边缘。

（3）躯体神经通路：

除自主神经支配外，阴茎也接受来自阴部内神经的感觉支——阴茎背神经（dorsal penile nerve，DPN）的传入感觉神经纤维（见图18-6），DPN穿过尿生殖膈，然后通过阴茎悬韧带进入阴茎背部。与其他皮肤附着的区域相比，阴茎头的感觉神经较为特殊，由C纤维或Aδ纤维组成，80%～90%阴茎头传入神经末梢是光秃的，很少有小体样的终端。这些躯体传入神经纤维投射到脊髓中枢，与骶髓节前神经元的树突相毗邻。阴茎皮肤、包皮及阴茎头来的传入神经冲动经DNP上传，引起和维持反射性阴茎勃起。年老与糖尿病可破坏DNP的轴突而致ED。

阴部内神经的躯体传出支起源于骶髓2～4节段的Onuf神经核，其运动纤维支配会阴部的横纹肌——坐骨海绵体肌、球海绵体肌、坐骨尿道之间肌肉，以及肛门外括约肌和尿道括约肌。在射精时，上述肌肉收缩。王鑫、亓天伟等发现会阴肌及阴部神经是增加阴茎勃起硬度的重要因素，盆神经是阴茎勃起的基础。阴部内神经的运动神经元接受脊髓上神经冲动并影响节前神经元的活动，躯体神经元和内脏神经元的突触连接，有利于自主运动（阴茎勃起）和躯体运动（射精）之间的协调合作。

大鼠阴部内神经的感觉支和运动支是两个独立的神经，感觉支的大部分纤维后来形成阴茎背神经，其分支也分布至会阴部皮肤，包括包皮，甚至可延伸至大腿和尿道。大鼠阴部内神经运动神经元（DL和DM神经核，DM也称为球海绵体肌脊髓核），位于脊髓L5和L6节段。雄性大鼠DL神经核由支配尿道外括约肌和坐骨海绵体肌的运动神经元组成，DM神经核支配球海绵体肌和肛门外括约肌。至目前为止，发现非啮齿类动物的阴部内运动神经元位于Onuf核内。阴部内神经感觉支的脊髓传入纤维起源于L6～S1节段背根神经节（DRG）神经元。这些初级传入神经纤维终止于两侧脊髓背角内侧缘，以及中间背侧灰质连合（DGC）。

2.外周神经化学调节

通常认为勃起反应通过自主神经系统的交感与副交感神经冲动的互相拮抗而调节，这两种神经冲动产生互相拮抗的神经递质（如副交感胆碱能神经释放乙酰胆碱，交感肾上腺能神经释放去甲肾上腺素）。通过电刺激狗（犬）盆神经诱发阴茎勃起，此反应在其他动物中也可重复出来。然而，乙酰胆碱（ACh）并不能恒定地舒张阴茎海绵体；同样，毒蕈碱型胆碱能受体拮抗剂阿托品对几类动物的阴茎勃起作用很小，包括人类。

基础研究发现，电刺激交感链能诱发生殖器官的血管收缩，并且阴茎疲软与交感神经活动存在明显的因果关系，在某些情形下，心理性勃起也可通过交感神经通路介导。

神经化学调控阴茎勃起的传统观念较为简单而且不完全，现在清楚地认识到某些交感与副交感神经通路可协同作用，非肾上腺能非胆碱能（NANC）神经递质如一氧化氮（NO）、血管活性肠肽（VIP）及神经肽Y（NPY）在控制阴茎功能中起重要作用，这些物质由释放胆碱能或肾上腺能神经递质的同种神经元合成、贮存及释放。神经递质的共同传递可增加神经调控机制的复杂性，而且是阴茎功能调节的重要特征。

（1）乙酰胆碱（acetylcholine，ACh）：

ACh作用于自主神经节的突触及各种副交感节后效应神经元的连接处。在神经节，ACh作用于烟碱样（N）受体而起兴奋作用，而在血管平滑肌则作用于M受体诱导血管舒张。人类阴茎海绵体存在M2或M3亚型，尽管形态学资料已清楚地证实阴茎中存在胆碱能神经，而且生理学研究表明副交感神经系统是阴茎勃起最早的效应器，但是与之矛盾的药理学资料否定ACh在效应神经元连接处起作用这一观点。ACh可能与神经释放或血管组织本身含有的其他血管舒张因子协调作用。例如，ACh能通过诱导内皮细胞产生NO而引起阴茎海绵体平滑肌舒张。此外，ACh还能通过升高阴茎组织中NOS活性使阴茎勃起，而PGE1、SNP和罂粟碱（papaverine）诱导阴茎勃起，可能是通过其他途径来实现的。重要的是交感神经通路也可通过胆碱能机制而引起阴茎勃起，在大鼠中，这些交感神经作为腹下神经与支配阴茎的神经元之间突触连接的节前轴突，另外染色发现这些神经元含ACh酯酶、NO及VIP。

（2）去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）：

人类阴茎肾上腺能神经通路的生理作用尚未完全阐明，交感神经广泛切除的患者并不发生持续性阴茎勃起，而阴茎海绵体内注射α肾上腺能阻滞剂可诱导阴茎勃起，维持阴茎的疲软是否必须存在收缩血管的兴奋性交感神经冲动尚待研究证明。

组织学和药理学研究表明：对阴茎海绵体交感神经刺激的反应可能是α肾上腺能所介导的血管收缩占主导地位，而非β肾上腺能所介导的血管舒张。

突触前去甲肾上腺素减少血管舒张递质的释放，同时收缩突触后血管平滑肌。相反，从肾上腺能角度来看，激活M受体，同时激活α2受体，会使人阴茎海绵体组织去甲肾上腺的释放减少。因此，肾上腺能与胆碱能神经之间存在联系，在阴茎勃起或疲软时起作用；并且该联系被认为是一种加快阴茎疲软或阴茎勃起的神经调节机制。

（3）一氧化氮（nitric oxide，NO）：

前文提及，ACh依赖内皮衍生因子（EDRF）来舒张人阴茎海绵体组织，并且它不是介导勃起的唯一神经递质，EDRF的生物作用可用NO来说明，NO是介导阴茎勃起的NANC神经递质。

NO由一氧化氮合酶（NOS）催化L-精氨酸而合成，并形成瓜氨酸这一代谢副产物。现已证实，人、鼠及兔的阴茎海绵体存在NOS，而且NOS抑制剂阻止电刺激周围及中枢神经诱导的勃起反应，这些结果表明NO是中枢和周围神经元释放的强效神经递质（见图18-6），同时也提示神经是阴茎组织中NO的重要来源。离体去内皮阴茎海绵体组织对电刺激神经起舒张反应，而对ACh无反应，进一步支持该观点。

目前，已发现NOS有3种不同的类型，它们是不同基因的产物，这些同工酶已经分离纯化、克隆并定义为神经型（nNOS）、内皮型（eNOS）及诱生型（iNOS）。此酶的神经型同工酶即nNOS，遍及整个自主神经系统，包括阴茎。因此，在多种不同神经末端可出现NOS免疫反应，包括盆神经丛、阴茎海绵体神经、阴茎海绵体内的神经末梢及相关的血管结构。盆神经节内分布有大量NOS阳性神经元，其中大部分密集于盆神经进入端，而膀胱端稀少。阴茎深动脉及其分支螺旋动脉周围，阴茎和尿道海绵体的平滑肌小梁内均分布有NOS阳性纤维。阴茎勃起组织内未见NOS阳性神经元。

人阴茎海绵体nNOS与eNOS免疫组织化学染色发现它们定位不同，nNOS分布于神经，eNOS则分布于内皮及平滑肌。nNOS与eNOS在阴茎海绵体平滑肌舒张中发挥作用，但在此过程中，对iNOS的存在（或其功能）知之不多。最近，发现在大鼠动脉内皮细胞表面及阴茎海绵体平滑肌有iNOS存在，提示3种同工酶在阴茎勃起过程中均发挥作用。另外，已从下尿道包括阴茎海绵体鉴别出新型的nNOS同工酶，免疫印迹技术发现阴茎中NOS的高活性主要由nNOS所致，提示NOS神经型同工酶最为丰富，并控制阴茎海绵体平滑肌的舒张及阴茎勃起。

性刺激时，阴茎海绵体NANC神经末梢以及内皮细胞合成并释放NO，nNOS是NO的重要来源，这是由于去掉或破坏内皮细胞后，舒张反应及勃起反应仍明显，NO激活可溶性鸟苷酸环化酶，后者使5-三磷酸鸟苷（GTP）转变成3，5-环鸟苷酸（cGMP）。cGMP作为细胞内第二信使分子，可以激活蛋白激酶G（PKG），PKG可以使钙通道关闭和钾通道开放，从而诱导阴茎海绵体平滑肌舒张及阴茎勃起（图18-7）。

图18-7　NO／cGMP通路舒张阴茎海绵体平滑肌

NO在阴茎勃起过程中的关键作用可用动物及人体组织进行体外实验证实，也可用动物模型进行体内实验证实。电刺激（EFS）或M受体刺激可迅速诱导预先收缩的人阴茎海绵体平滑肌舒张。ACh的舒张作用依赖于内皮的完整，并且在NO释放后才起作用。EFS诱导的舒张反应在阿托品及胍乙啶存在下可维持而被河豚毒素阻断，表明有NANC神经递质参与；并且当NOS被抑制时，人阴茎海绵体平滑肌对EFS的舒张反应完全被阻滞。NOS抑制剂如N-硝基-L-精氨酸抑制EFS诱导的舒张反应可被大剂量的NO前体——L-精氨酸所逆转，证明NO是关键神经递质。用动物模型检测勃起反应也证实NO／cGMP通路是勃起过程的关键环节。电刺激大鼠及兔的阴茎海绵体神经可产生勃起反应，但可被NOS抑制剂阻断，而后被外源性NO供体（L-精氨酸）逆转。

胡礼泉、张银为进一步证实NO等神经递质与阴茎勃起的关系，通过电刺激狗（犬）盆神经诱发阴茎勃起，选择硝普钠作为NO的供体，研究NO及相关因子cGMP、cAMP和亚甲蓝在勃起过程中的作用，同时观察胆碱能神经递质、窦内皮细胞对勃起的影响。结果发现：①ACh可使ICP升高，但峰值明显低于电刺激后的ICP；②用去污剂CHAPS破坏窦状内皮细胞后，组织对ACh的反应几乎消失，但对电刺激仍有反应；③注射副交感神经阻滞剂阿托品，不能完全抑制阴茎勃起；④NO可明显升高ICP；⑤鸟苷酸环化酶的阻滞剂亚甲蓝，明显阻滞NO和电刺激盆神经的作用；⑥注射cGMP的效应大于cAMP。以上实验结果支持阴茎海绵体平滑肌松弛为胆碱能神经和NANC神经所介导，NO和NO的释放物质是阴茎勃起的主要NANC递质的学说，进一步证实NO参与勃起的可能途径是通过cGMP系统，即NO进入细胞后，激活鸟苷酸环化酶，使GTP转变为cGMP，从而引起平滑肌松弛。因此，阴茎海绵体内注射NOS抑制剂或腺苷酸环化酶抑制剂（亚甲蓝）可阻断神经介导的阴茎勃起。总之，以上资料表明：阴茎海绵体NO／cGMP激活在诱发阴茎生理性勃起反应中起关键作用。

虽然上述大量的资料表明神经源性NO是介导阴茎海绵体平滑肌舒张及阴茎勃起的主要神经递质，但有些结果并不符合这一假设。转基因小鼠仍可保持阴茎勃起及生育能力，提示这些遗传物质发生改变的动物在神经源性NO缺乏时，形成阴茎勃起的代偿机制。此实验结果向神经型NO是介导阴茎勃起的主要神经递质的假设提出质疑。然而，进一步的研究发现这些nNOS缺乏的大鼠，其阴茎海绵体血窦内皮及阴茎血管组织有大量的eNOS存在，阴茎勃起机制仍然涉及NO。因为NOS抑制剂如NG-硝基-L-精氨酸甲酯（L-NAME）可阻断其勃起反应，而L-精氨酸可逆转此抑制作用。这些资料表明，nNOS缺乏的大鼠通过阴茎勃起的代偿机制而恢复勃起功能，尽管是不同的基因产物（eNOS），但介质是一样的（如NO）。

阴茎海绵体cGMP的水平升高是NO激活鸟苷酸环化酶的结果，其生物功能可被磷酸二酯酶（PDEs）所阻断。根据底物特异性、抑制剂的作用及对钙调素的敏感性，当前至少可将PDE分为7大家族，已发现人阴茎海绵体存在PDE2、3、4和5，主要与cGMP代谢有关的是cGMP特异性PDE5。抑制PDE5而阻止cGMP降解的药物，能够增加舒张阴茎海绵体所需的cGMP含量，从而增强其介导阴茎勃起的正常生理过程。西地那非是强效的选择性PDE5抑制剂，可通过这种途径增强EFS诱导的人阴茎海绵体舒张反应（图18-8）。阴茎勃起的动物模型也可用来证实PDE5抑制剂对NO介导阴茎海绵体舒张的促进作用，因此，西地那非及扎普司托（zaprinast）增强NO／cGMP诱导的处于麻醉状态下狗（犬）的阴茎膨胀。对ED患者进行的临床试验观察到：西地那非抑制PDE5是其改善阴茎勃起功能的理论基础。

综上所述，大量事实表明NO是介导阴茎勃起的神经递质，通过激活鸟苷酸环化酶使cGMP水平升高，最终导致细胞内钙离子浓度下降及平滑肌的舒张。nNOS存在于支配阴茎海绵体的神经元及相关血管组织中，表明NO是介导阴茎海绵体平滑肌舒张的节后神经递质，对舒张反应进行的功能评估明显支持其在此过程中的关键作用。NOS抑制剂可完全阻断体外EFS诱导的阴茎海绵体舒张反应，并且阻止活体动物阴茎膨胀，从而抑制cGMP的降解，可使第二信使效应器——阴茎海绵体平滑肌舒张，改善ED患者的勃起功能。因此，对于性刺激反应，NO在阴茎勃起的生理过程中起着关键神经递质作用，最终引起阴茎海绵体舒张及阴茎勃起。虽然其他调节因子可与NO共同作用，但其他神经递质在阴茎勃起过程中如何发挥生理作用，还有待进一步证实。

图18-8　西地那非作用机制示意图

最后，NOS活性低下可能是某些ED形成的病理机制。实际上，已发现NOS缺乏动物模型的一些致病因素，包括糖尿病、增龄、心血管疾病的危险因子及雄激素水平低下，以上均与ED有关。然而，人类NOS缺乏与特定类型ED的直接联系仍有待研究。

（4）血管活性肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）：

VIP存在于阴茎节后神经纤维，并且在阴茎勃起时释放，正常人及各类ED患者，在阴茎海绵体内注射血管活性药物后，所有阴茎发生了勃起，在阴茎勃起过程中，阴茎海绵体内血浆中VIP浓度显著升高。同时，周围静脉内注射罂粟碱和酚妥拉明混合液体的受检者，在静脉注射药物后，周围静脉血浆中VIP浓度没有显著性变化。因此证实，VIP是参与人类阴茎勃起反应的重要神经递质。

外源性VIP舒张血管及阴茎平滑肌，VIP无论局部应用于人、猴及狗（犬）的阴茎，均可使阴茎体积增大，此作用可认为是通过增加平滑肌内cAMP水平而实现的。后者可使细胞内Ca ²⁺浓度下降而致平滑肌的收缩能力下降，VIP也有助于M型胆碱能递质的传递。已有研究发现，它与ACh可共存于某些副交感神经节后神经元中。人与动物阴茎组织的超微结构研究表明，VIP免疫反应阳性大囊泡与小而清亮的胆碱能样小囊泡共同存在于膨大的神经末梢。两者可在阴茎组织内产生协同作用，从而诱导或维持阴茎勃起。糖尿病性ED患者阴茎组织VIP水平下降，然而健康志愿者及ED患者阴茎海绵体内注射VIP不能诱导阴茎勃起。结合NO对阴茎勃起组织的作用，可推测VIP不是阴茎勃起的主要NANC介质。不过有趣的是，递质可通过不同的传导途径——cGMP（NO）及cAMP（VIP），最后产生相同的作用。这种多途径传导通路在某些疾病状态下可能很重要。

（5）神经肽Y（neuropeptide Y，NPY）：

体外电极刺激人阴茎海绵体动脉和阴茎海绵体组织条可诱发双相收缩反应。肾上腺能拮抗剂抑制2期收缩反应，但对1期收缩反应无效，提示神经末梢释放的收缩神经递质不仅是去甲肾上腺素，神经肽也参与阴茎的神经传导。这是因为它与去甲肾上腺素共同存在于肾上腺能节后神经元，并且与去甲肾上腺素一起参与诱导各种血管床的收缩。其中可能的代表之一是NPY，已发现人阴茎存在NPY，它对阴茎海绵体平滑肌有轻度的收缩作用，不过作用不稳定。

（6）降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）：

CGRP是强舒血管物质，它可产生内皮依赖性舒张。已发现人阴茎海绵体有CGRP样免疫反应，在鼠阴茎组织提取物中发现许多CGRP结合部位。在骶神经中，CGRP仅存在于感觉纤维中。其在阴茎中正常的生理作用可能与勃起反射的传入神经有关。薛兆英、闫勇、郭应禄取动物阴茎海绵体平滑肌、阴部内动脉、静脉等组织离体灌注并活体阴茎海绵体内注射CGRP，证实对离体组织具有舒张作用，以阴茎海绵体平滑肌最强。活体阴茎海绵体内注射观察到动脉血流量增加，阴茎海绵体内压升高，阴茎明显胀大。刺激海神经诱导阴茎勃起检测CGRP水平变化，发现在勃起高峰时，阴茎海绵体组织内CGRP增高，而消退期血浆内CGRP升高，从而证实CGRP可导致阴茎海绵体平滑肌松弛、减少阻力、增快动脉血流，是促使阴茎勃起的主要神经介质之一。在消退期也可能参与闭塞静脉的开放，加快回流的作用。闫勇等还发现CGRP舒张阴茎海绵体平滑肌和阴茎血管的作用可能部分通过左旋精氨酸-一氧化氮-环鸟苷酸通路而实现。

（7）P物质（substance P，SP）：

现有资料表明，P物质对阴茎海绵体平滑肌或与阴茎有关的重要血管有直接作用，与CGRP一样，P物质可能参与阴茎的感觉神经支配。

（8）5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）：

5-HT的亚型5-HTID可通过周围神经通路对阴茎勃起产生抑制作用，不过它可能作为中枢神经递质而发挥更重要的作用。

（二）阴茎勃起的中枢神经生理学

中枢神经对阴茎勃起控制的资料，主要来源于动物实验以及对脊髓外伤或神经外科病灶切除后ED病例的观察。阴茎勃起至少可由2个不同的控制机制所诱发，主要涉及反射性和心理性刺激，并涉及脊髓和脊髓上反射弧（图18-9）。

图18-9　反射性和心理性勃起神经通路

触觉诱发或反射性勃起由脊髓水平的反射弧独立完成。高位脊髓横断仍保留甚至增强勃起功能；相反，如果破坏骶髓或盆神经和阴部内神经，则反射性勃起消失。心理性勃起由视觉、幻想或嗅觉刺激引起，触觉神经冲动涉及脊髓上神经中枢活动，此神经反射通路的传出支经胸腰或骶段脊髓的自主神经传出。在通常情况下，心理性和反射性勃起反射弧协同作用，最后共同经骶副交感神经传导通路介导阴茎勃起反应。

勃起反射的脊髓上神经中枢的各个组成部分及其协同作用仍不清楚，但许多研究发现下丘脑和边缘系统起关键作用，特别是下丘脑视前内侧区和下丘脑视前区（MPOA）是主要的勃起反射中枢，该处与性反应有关的自主神经冲动和来自端脑的中转传入神经冲动发生整合。许多脊髓上神经机制包括视觉、嗅觉、听觉、触觉及幻觉性刺激，均可影响性行为和勃起反应。丘脑神经核整合躯体和视觉感觉信息，嗅脑接受嗅觉信息，边缘系统和海马共同控制情感与记忆，以上组成了性行为中枢调控的复杂解剖学基础。

1.参与男性性反射的端脑中枢

20世纪60年代早期进行的创伤实验证实，端脑有一个中枢是男性性行为所必需的，即视前内侧区（MPOA）。啮齿类动物的嗅觉系统对于性冲动较为重要，嗅觉-梨状骨鼻骨系统将神经冲动直接传送至扁桃核内侧区。视前内侧区（MPOA）接受从扁桃核中转的冲动。几类动物MPOA及下丘脑前侧附近区域损伤可使其丧失交媾能力，而刺激MPOA可诱导或促进性行为的发生，MPOA有高密度的富含雄激素的神经元，并且它们与大脑其他许多中枢有广泛的联系，包括边缘系统及脑干自主神经核。因此，MPOA能够将感觉信息和激素信号整合起来，产生男性性反射。

MPOA没有直接与脊髓协调性冲动传出的节前神经元及运动神经元发生突触联系，故认为性神经反射是在脑干某些部位中转后，才容易发出并产生适当的反应。Marson实验的原始资料提示，中脑导水管周围的灰质是这些中转部位的典型代表之一。

对处于麻醉状态下的正常雄性大鼠进行下丘脑刺激，观察其对泌尿生殖系反射的影响，发现电刺激MPOA在内的一些部位能诱导阴部内神经运动支节律性放电，表明产生UG反射。无论尿道压力增大与否，这种反应均可产生。而且将兴奋氨基酸显微注射到MPOA，也产生UG反射。这些氨基酸只激活神经元细胞体，而不兴奋纤维，此研究表明是MPOA内的神经元激活UG神经反射。行为实验发现，MPOA刺激能促进性行为的发生。MPOA神经元激活产生UG反射的结果不仅与文献资料一致，而且表明UG反射模型在研究性功能兴奋性神经通路中的作用。除激活UG反射外，也需要注意血压与呼吸的改变。

用免疫组织化学染色 C-fos基因编码的早期转录产物来鉴别CNS中经突触激活的神经，发现许多刺激包括内脏及感觉刺激，特别是行为和无毒气体刺激，能诱导CNS中特定部位 C-fos的表达。据目前的文献报道，已鉴别出对交配行为发生反应性激活的神经元，特别是端脑内的神经元。最近，有研究将对勃起、阴茎插入及射精反应性激活的神经细胞进一步鉴别出来。虽然这些研究不能说明哪些神经元对性功能的发生有积极的反应，哪些神经元参与性功能的发生，但是这些实验资料证实了MPOA在射精反射中的重要性。另外，已发现端脑内其他神经元C-fos活性的增强与性行为的特殊阶段相关。总之，终纹脑神经核（BSTN）及扁桃核接受经嗅球传来的化学感觉信号，另外还发现终纹还参与调节与以往性经历有关的性行为。性行为增加MPOA及位于黑质背侧的下丘脑束旁下核（SPFP）的神经活动，SPFP与MPOA及扁桃前核有突触连接，在交媾后，这些部位神经活动增加。

假狂犬病毒（PRV）是一种α疱疹病毒，已发现它可在CNS内经突触传播，此病毒通过突触并且发生自我扩增（它在细胞核内复制）。因此，它对示踪支配各种外周器官的CNS神经回路非常有用，当病毒注入外周器官时，它可通过神经节及脊髓逆行传播至大脑，据此可证明支配特定器官的CNS神经回路。最近研究表明，注射PRV可特异性标记一级传入神经元、脊髓可能的中间神经元及大脑下行神经元。Marson及其同事标记了雄性大鼠支配阴茎及会阴部肌肉的CNS神经回路，在最长的生存期后（3～4天），端脑可见PRV标记的神经元；而在较短的生存期后，脊髓及低位脑干可见PRV标记的神经元。

阴茎与会阴部肌肉注入PRV后，大脑可见类似的标记形式，说明这些盆腔脏器通常受到骶髓原发性控制。端脑内以同样方式标记的神经元包括下丘脑室旁核（PVN）、MPOA、下丘脑外侧区及腹侧被盖区。动物用最大剂量示踪记标记后，在BSTN及皮质（前区及壁区）也发现含PRV的细胞。PRV直接与阴部内神经运动神经元发生突触连接，它可能调节缩宫素诱导的阴茎勃起。另外，PRV与脑干其他与性功能有关的中枢有联系，如导水管周围灰质（PAG，也称中央灰质）及腹侧髓质。趋向脑干尾部，经常被PRV标记的区域包括PAG、Parrington神经核（脑桥排尿中枢）、A5型去甲肾上腺细胞群、巨细胞旁核（nPGi）及苍白球缝。已发现以上区域均与盆腔传出神经有联系，且nPGi在对脊髓的性反射中起重要作用。上述结果进一步表明，PRV标记技术在鉴别控制某一器官的神经回路中起重要作用。因此，需要进行相应的功能实验来阐述用病毒示踪技术鉴别出来的与性功能有关的神经元的作用。

总之，目前已发现端脑对性活动的起始及进行有调节作用。MPOA因能将与性功能有关的感觉及激素信号进行整合而具有重要作用。其他端脑中枢如扁桃核、BSTV及SPFP，在性活动的进行及性反应方面发挥作用。性活动是由独立的兴奋性神经通路诱发，还是解除抑制神经元对性反射强烈的抑制作用，相关机制仍不清楚。为进一步了解控制性反射的端脑中转神经通路，将控制下行抑制的脑中枢定位出来是很重要的。

2.控制性反射的脑干中枢

控制性反射的脑干中枢刺激脊髓完整无损动物的生殖器，不能诱发UG反射，因此UG反射必定受到脊髓上中枢的抑制，这使UG反射模型成为理想的模型。通过它可定位大脑抑制性神经元。在一系列的生理学、解剖学及药理学实验中，Marson等找到性反射下行抑制通道，首先用大脑横切的技术来定位大脑抑制神经元，切面向嘴侧髓质进行时，抑制作用无效，然而当切面向尾侧髓质进行时，常常发现UG反射。

用电刺激及神经毒损伤技术来更准确地定位抑制中枢，发现损伤腹侧髓质的嘴侧端同脊髓横断一样，可解除下行抑制作用。神经毒物质损伤可消除抑制作用，是由神经元细胞体破坏所致，而非损伤轴突。有效的损伤部位在嘴侧的nPGi中，它位于下橄榄体的嘴侧、面神经核尾部的内侧、锥体的正外侧；并且两侧损伤才有效。

常规的解剖示踪研究表明nPGi含有球形脊髓细胞，并与腰骶段脊髓有联系。将逆行示踪剂注入L6脊髓盆腔传出神经经过的区域，在nPGi内标记了一群分散的神经元。将顺行示踪剂注入nPGi，使一些低位神经中枢标记，包括腰骶段脊髓内阴部内神经元背外侧核及背内侧核，含有交感及副交感节前神经元的区域（PGNs）及调节盆腔神经反射的中间神经元所在部位。这些实验表明，脊髓性反射的下行抑制可能是nPGi内脊髓球状神经元与腰骶脊髓的盆传出神经及中间神经元直接发生突触连接所介导的。

为证实nPGi在性活动中的作用，Marson等研究了双侧nPGi损伤对非交媾性反射的影响。他们首先观察大鼠非交媾阴茎反射，3天后损伤双侧nPGi，发现阴茎反射的起始时间在损伤后明显缩短（如从潜伏期到开始），而阴茎体的背屈次数增加，这些结果与nPGi对脊髓性反射的抑制性控制作用一致。随后Marson等进一步观察nPGi损伤对雄性大鼠性行为的影响，发现雄性大鼠双侧nPGi损伤后，首次与雌性大鼠接触时，同未损伤大鼠比较，更易发生交配、射精。另外，nPGi损伤大鼠在性疲倦以前，射精次数增多。

该作者还发现阴茎或会阴部肌肉内注入PRV后，nPGi经神经传导同样被标记。nPGi除接受MPOA及PVN传来的神经冲动外，还接受从中脑中央灰质传来的大量连接神经纤维。已发现中脑中央灰质是控制性功能的一个重要结构，而且可能是端脑神经冲动下传至脊髓的一个重要中转区。

学术界很早以前就发现nPGi参与心血管系统及疼痛的调节，从而人们开始关注它在性功能方面的作用，此区含有对生殖器刺激起反应的抑制性及兴奋性神经元，并且控制盆神经、阴部内神经及阴茎背神经的活动。雌性大鼠此区也含有对生殖器刺激起反应的神经元，从此区发出神经纤维至腰骶段脊髓，也接受从腰骶脊髓传来的神经纤维。虽然在性活动时伴随有心血管系统、呼吸的改变，但nPGi协调多种行为活动保持稳定的反应。

用药理学和免疫组织化学实验，研究介导脊髓性反射下行抑制的神经递质，发现5-HT可能参与此下行抑制过程。因为CNS注射5-HT后性功能发生改变，另外，nPGi中神经元含5-HT，文献报道它既起促进作用，又有抑制作用。但5-HT的作用仍有些争论，这是由于其有许多受体亚型及广泛的作用部位。

5-HT能神经控制阴部内神经运动神经元及调节腰段脊髓灰质，示踪实验发现nPGi中与腰段脊髓有神经联系的神经元对5-HT免疫反应阳性率为78%（示踪剂同侧），对侧为15%。

硬脊膜内注射5-HT使雄性大鼠UG反射完全抑制，但在此之前应用非特异性5-HT拮抗剂（mthysergide）可阻断其抑制作用。另外，硬膜内或脑室内注射5-HT神经毒素（5，7-DHT）来消除下行至脊髓的5-HT能神经冲动，能引起脊髓完好的大鼠出现UG反射。

综合分析生理学、行为学、药理学、神经解剖学及免疫组织化学资料，明显支持这样一个假设——腹侧髓质的嘴侧（nPGi内）存在一个介导下行强抑制脊髓性反射的局限性中枢。然而，其他与5-HT共存的神经递质也可能调节此抑制作用。关于对nPGi内及其神经通路强抑制作用控制的问题及端脑调节性反射的机制问题，尚待进一步探讨。

PRV示踪实验中，脑干其他被标记的区域包括去甲肾上腺素能细胞团——A5、A6细胞团及亚细胞团，只有这些区域的去甲肾上腺素能细胞团直接与腰骶髓有神经纤维连接，但这些细胞团的功能意义仍不清楚。然而，盆传出神经元接受大量去甲肾上腺素能神经支配，提示其可能在性行为中起一定的作用。另外，已发现腹侧中脑的腹侧被盖区在性活动中发挥作用，中脑缝损伤可促进性活动。在神经示踪实验中，此区常不被标记，因此可能通过端脑来调节性功能。然而，将PRV注入阴茎及会阴部肌肉后，尾缝包括大缝与苍白球缝被标记，这些区域直接与脊髓有神经纤维连接。因此，可能在性活动时调节伤害感受；另外，PAG在对与脊髓性反射有关的端脑及脑干神经核的调节中起着关键性作用。

PRV注入阴茎或会阴部肌肉后，背侧脑桥的Barrington神经核也同样被标记，此区的神经元与盆神经的副交感节前神经元有神经纤维连接。早期人们就知晓此区调节排尿反射及介导各种应力反射。至目前为止，Barrington神经核在性反射中的作用尚无定论。

3.中枢神经递质

动物实验提供了中枢神经递质对男性性功能控制的一些资料，多种性行为必需的递质分布于脊髓及脊髓以上的神经中枢。然而很难证实这些物质的作用，这是因为性行为受多种因素影响。尽管面临这些问题，但对其机制的阐明可开创从中枢神经系统治疗ED的新方法。

（1）5-HT：

5-HT抑制交媾行为，但是直接激活5-HT特异性亚型受体的作用不是很确切，就性行为而言，5-HT受体的多样性可导致其功能各异。总而言之，激活5-HT1A受体抑制勃起反应，而激活5-HT2C受体则促进阴茎勃起。5-HT类药物作用于脊髓以上水平，这是因为脊髓正常与脊髓慢性病变的大鼠对其反应相似，抗抑郁药曲唑酮（trazodone）的主要代谢产物m-氯苯哌嗪（5-HT2C受体激动剂）的不良反应是阴茎异常勃起，有时也用它来治疗ED。

（2）多巴胺：

多巴胺为脊髓上神经元释放，有助于男性交媾行为。左旋多巴增加人性欲及促进阴茎勃起，性交时，脑积液里多巴胺含量增加，脑室内注射左旋多巴（多巴胺前体）或阿扑吗啡（多巴胺受体激动剂）增强性活动，而且将阿扑吗啡选择性注射于室旁核可产生阴茎勃起。然而，硬脊膜腔内注射高剂量的多巴胺激动剂则抑制阴茎勃起；反之，黑质病变或使用多巴胺受体阻滞剂，在其剂量不影响其他运动行为时，可抑制大鼠交媾行为，而且帕金森病患者常患ED。

多巴胺的中枢作用可能依赖于特异性多巴胺亚型受体激活，特异性D2受体激动剂喹（quinelorane）对动物性行为有促进作用，临床上多巴胺激动剂可增加性欲而非直接诱发阴茎勃起。

（3）去甲肾上腺素：

大脑去甲肾上腺能神经元可能抑制阴茎勃起。可乐定（clonidine）为α ₂肾上腺能受体激动剂，具有抗高血压作用，同时可抑制大鼠阴茎勃起，ED及性欲下降是服用此药的常见并发症。与之相反，育亨宾碱（Yohimbine）为α ₂肾上腺能受体拮抗剂，可逆转可乐定的不良反应，同时可增强大鼠的性活动，对灵长类动物则无此作用。上述结果表明，中枢去甲肾上腺能神经通路可强烈地抑制性反应，某些物种效果显著；然而育亨宾碱治疗ED的临床效果很差，提示存在种族差异。

（4）阿片类：

将阿片受体激动剂应用中枢神经系统，可抑制大鼠交媾行为，而其拮抗剂则促进交媾行为。麻醉药的滥用常致ED发生、性欲下降及缺乏性高潮。当戒除麻醉药时，则出现自发性阴茎勃起、异常勃起及射精。阿片拮抗剂如纳洛酮（naloxone）可有这些反应。有趣的是，麻醉药成瘾的可能机制与性功能有关的神经通路及神经递质之间存在共同性。临床上，内源性阿片可引起阴茎ED和失调。

据报道，纳洛酮与Yohimbine合用可使健康志愿者发生长时间的完全阴茎勃起，提示中枢阿片系统与去甲肾上腺能系统在阴茎勃起方面存在功能上的联系。

（5）缩宫素：

缩宫素存在于从下丘脑至脑干和脊髓自主神经中枢的下行传导通路里，周瑞锦、亓天伟等将其注入兔侧脑室可诱发阴茎勃起，另有研究者将其注入大鼠室旁核或海马时也可诱发阴茎勃起。性活动后，血清及脑脊液里缩宫素浓度升高，这些结果表明缩宫素在下丘脑调节阴茎勃起过程中作为一种兴奋性神经递质发挥作用，缩宫素对神经元的作用可能依赖于NO，因为NOS抑制剂可阻止缩宫素诱导雄性大鼠阴茎勃起。

在对阴茎勃起功能的调控中，多巴胺能及缩宫素能神经调控机制存在相互作用。PVN神经元既有多巴胺能受体，又有缩宫素能受体，PVN中多巴胺神经元主要与缩宫素神经元毗邻。D2激动剂诱导灵长类动物阴茎勃起，缩宫素水平升高，而且阿扑吗啡对阴茎勃起的促进作用可被多巴胺及缩宫素拮抗剂所阻断。一些学者推测，PVN中多巴胺能神经元激活缩宫素能神经元释放缩宫素而致阴茎勃起。

将吗啡用显微注射器注射到PVN中可拮抗缩宫素的作用，表明内源性阿片对中枢缩宫素能神经传导起抑制作用。

（6）γ-氨基丁酸（GABA）：

检测发现雄性大鼠MPOA存在高度的GABA。将GABA受体激动剂（如muscimol）或拮抗剂（如bicuculline）应用于中枢神经系统，前者抑制大鼠交媾行为，后者起促进作用。硬脊膜腔内注入baclofen（一种GABA激动剂）可降低或阻断反射性勃起，但它与人类心理性勃起及夜间勃起有关。此观察结果表明，GABA在中枢神经系统作为抑制勃起的神经递质。以下实验支持此观点：自由运动的大鼠射精后的一段时间，其脑积液内GABA水平增加10倍以上，而在此期大鼠对性刺激毫无反应。

已发现脊髓背角、骶副交感神经核和阴茎海绵体肌运动神经核附近存在GABA能纤维及GABA受体，GABA对骶节前神经元有直接的抑制作用，表明GABA在阴茎勃起的自主反射通路及躯体反射通路中起抑制性调节作用。

（7）泌乳素：

泌乳素浓度长期增高，可抑制性行为，降低男性性功能，它也可干扰生殖系神经反射，导致大鼠阴茎勃起频率下降。脊髓横断可使勃起次数减少，提示泌乳素作用于脊髓以上水平来干扰生殖系神经反射。泌乳素对性行为抑制的机制最终可能起源于大脑多巴胺水平的改变。与这些观察不同的是，泌乳素也可降低睾酮的水平，后者反过来可影响神经调控机制。

（8）促肾上腺皮质激素（ACTH）：

ACTH诱导动物阴茎勃起，下丘脑及第三脑室周围区域可能是其作用部位，因为MPOA病变可使ACTH失去其诱导勃起的效应。ACTH可能作为内源性阿片制剂拮抗剂，从吗啡依赖大鼠的戒断综合征可得到说明。同样，ACTH的作用可完全被吗啡拮抗，去势也可阻止ACTH诱导性反应，说明睾丸雄激素与ACTH有关。

综上所述，阴茎勃起是一种血流动力学过程，是阴茎动脉扩张和阴茎海绵体平滑肌松弛的结果。阴茎海绵体平滑肌松弛可能是由肾上腺能活动神经降低，同时伴有胆碱能或非肾上腺非胆碱能神经递质、神经调节因子或激素释放增加所引起的。软化是勃起过程的逆转，包括阴茎海绵体平滑肌收缩、动脉血流降低和静脉回流恢复。Saenzde de Tejada提出了3种神经因素的学说，较精辟地阐述了维持和调节阴茎海绵体张力的生理学机制，即：肾上腺能神经兴奋激活突触后α ₁肾上腺能受体引起阴茎海绵体平滑肌收缩，而松弛则是受非肾上腺非胆碱能神经递质控制，两者又均受副交感神经系统（胆碱能神经）的调节。

三、阴茎勃起的内分泌生理学

良好的男性性功能及生殖能力依赖于心理、情感、神经及内分泌等因素复杂的相互作用，内分泌紊乱是男性性功能障碍一个重要但可治疗的致病因素，它包括下丘脑-垂体-睾丸（HPT）轴的紊乱、高泌乳素血症（两者均与低性腺激素症有关）及糖尿病；甲状腺、肾上腺及Ca ²⁺代谢紊乱也可导致性功能轻度障碍。5%～35%的内分泌疾病患者并发ED，其中最常见的致病因素是糖尿病。流行病学研究发现，在胰岛素依赖型及非胰岛素依赖型糖尿病病人群中，ED发生率高达50%（详见本章第四节）。

（一）下丘脑-垂体-睾丸（HPT）轴内分泌学

睾丸的内分泌功能受到中枢神经系统（CNS）、腺垂体与睾丸之间复杂、精细的调节。下丘脑是此轴系CNS中最重要的组成部分，分泌促性腺激素释放激素（GnRH），刺激垂体产生黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH），后两者又调节睾丸的分泌活动。睾丸生精小管的功能是产生精子；Leydig细胞或间质细胞产生和分泌性激素，主要是睾酮、双氢睾酮，还产生少量的雌二醇。

睾酮主要负责第一与第二性征的发生、发展及维持，另外在维持正常的性行为和勃起功能中也起一定作用。睾酮也在睾丸内通过旁分泌来诱导及维持精子的发生。睾丸功能由垂体分泌的促性腺激素LH与FSH来调节。这些糖蛋白激素由α与β两个亚基组成，α亚基在所有糖蛋白激素如促甲状腺激素（TSH）和人绒毛膜促性腺激素（HCG）中很常见，而β亚基决定其生物活性及特异性。LH作用于特殊的Leydig细胞受体，这些受体与腺苷酸环化酶偶联，生成cAMP，由此诱发生物合成与分泌睾酮、双氢睾酮及少量雌二醇的级联反应。生物合成睾酮需要激活四种酶——胆固醇侧链断裂酶（P450SCC）、3β-羟类固醇脱氢酶（3β-HSD）、17α-羟化酶／C17-20酶（P450-17α）及17-酮类固醇还原酶。这些酶的表达受不同的机制调节，近来克隆出小鼠编码这些酶的cDNA及结构基因，当前正在进行基因表达复制的研究。

睾酮通过负反馈至下丘脑和垂体来调节LH的分泌，CNS睾酮芳香化后形成中间代谢产物雌二醇，后者通过负反馈调节GnRH的释放。FSH主要刺激Sertoli细胞，可能与精子的生成有关；同时也导致细胞内cAMP增加，进而合成在精子形成中比较重要的蛋白质，包括雄激素结合蛋白（ABP）及转铁蛋白。当ABP浓度达最高时，大鼠精子细胞内DNA复制也达到高峰，这种生理性类固醇结合蛋白可能通过旁分泌调节精子DNA的合成。

（二）促性腺激素分泌的调节

LH与FSH均从腺垂体以脉冲方式释放，这是下丘脑GnRH脉冲式分泌所致。GnRH在下丘脑弓状核产生，通过垂体柄内的门脉系统进入腺垂体。GnRH与特异性促性腺激素受体相互作用，这些受体与腺苷酸环化酶偶联，使细胞内cAMP水平增加，这是促性腺激素合成与分泌所必需的。这些受体持续受GnRH刺激而使其敏感性下降（下调作用），以致对GnRH无反应。使用超活性的GnRH类似药物也可发生相似的过程，因此通过这些GnRH类似药物可抑制GnRH的分泌而产生去势效果，临床上用此法治疗雄激素依赖的前列腺癌及抑制青春期早熟。GnRH的分泌受中枢神经系统儿茶酚胺及神经肽（包括阿片类）的影响，当前正对最新发现的瘦素（leptins）及神经肽Y（NPY）进行研究。

对FSH分泌的调节，目前研究较多的是抑制素和活化素，抑制素和活化素是与结构有关且由两个亚基组成的蛋白质，它在FSH刺激下由Sertoli细胞产生。抑制素是32kDa糖蛋白，由一个α亚基和一个β亚基（βA或βB）组成。活化素由两个β亚基组成，两个亚基相同（活化素A或B）或不同（活化素AB）。抑制素与活化素分别选择性抑制或刺激垂体分泌FSH。促卵泡激素抑释素（follistatin）是一种与结构无关的多肽，它与活化素结合可间接调节抑制素-活化素的作用。因此，这3种多肽参与内分泌反馈环，影响FSH的释放，除内分泌作用外，还作为旁分泌因子参与调节精子的生成。除LH通过内分泌途径控制Leydig细胞的功能外，FSH则可通过旁分泌机制间接影响睾酮的生成。抑制素、活化素、胰岛素样生长因子（IGF-1）、β转化生长因子（TGF-β）以及白介素（interleukins）通过调节LH受体的数目而起作用，进而可调节Leydig细胞对LH的反应性。

（三）雄激素的作用

睾酮是体内最主要的雄激素，体内95%睾酮由睾丸分泌。在大多数雄激素依赖的组织中，睾酮通过5α-还原酶还原成活性代谢产物DHT，编码5α-还原酶的2种同工酶——5AR1和5AR2已经被克隆。它们分别位于第5号和第2号染色体。5AR2突变导致雄激素敏感性下降，致常染色体隐性病——假两性畸形。5α-还原酶活性增加（可能通过5AR1介导），可导致特发性多毛症或良性前列腺增生症。在其他组织（下丘脑和一些外周组织）中，睾酮转化成雌二醇。

睾酮既有局部作用，也有全身作用。在循环血液中，它与β球蛋白、性激素结合球蛋白（SHBG）结合，少量与白蛋白结合。SHBG同雄激素有一个分子结合部位，也可与雌激素结合。它与DHT的亲和性比睾酮高2～3倍；然而，与雄甾烯二醇及雌激素的亲和性只有睾酮的40%。在循环血中，约42%睾酮与SHBG结合（低饱和性，高亲和性），54%与白蛋白及其他蛋白质结合（高饱和性，低亲和性）。药理剂量的雄激素可使SHBG浓度下降，而雌激素可使其上升，胰岛素可抑制其生成而发挥控制作用如肥胖症，仅未与蛋白质结合的类固醇（3%）无生物活性。影响SHBG浓度的因素见表18-1。HPT轴正常的男性，SHBG水平改变很少导致游离睾酮的改变，这是由于系统重新建立一个游离睾酮的正常稳定水平。当HPT功能异常时，SHBG改变可导致游离性激素水平发生很大程度的波动，特别是游离睾酮与雌激素之比。

表18-1　影响SHBG浓度的因素

在雄激素依赖组织中，睾酮及DHT与雄激素受体结合，形成雄激素-受体复合体，它们在胞核内与基因重组调节因子相互作用。雄激素受体AR是4个紧密相关的类固醇受体组成员之一，其他的成员是糖皮质激素、盐皮质激素及孕激素受体。AR基因是X染色体上的75～90kb的一段单拷贝重组DNA，编码受体蛋白质的分子量为110～114kDa，包含910～919个氨基酸。AR是单一（组合单元式的）神经多肽，由3个相对独立的功能区组成（转录调节N-末端区、DNA结合区及类固醇结合区），也存在一个铰链区。雄激素结合诱导AR变构，有利于受体形成二聚体、核转运及与靶DNA相互作用，最终调节目的基因的转录。AR与DHT的亲和力最高，其次是睾酮。其与肾上腺来源的雄激素如二羟表雄酮、雄甾烯二醇，以及非雄激素类固醇如孕激素、雌二醇的亲和力较低。许多组织的细胞内已发现有AR，包括汗腺、毛囊、血管及胃肠平滑肌细胞、甲状腺泡细胞及肾上腺皮质细胞。雄激素及FSH之类的激素通过cAMP介导对AR进行调节，也可由神经多肽类生长因子如IGF-1及表皮生长因子通过蛋白激酶的激活来调节。AR基因的突变导致AR质与量的改变，这与雄激素不敏感综合征发病有关，男性性发育的异常，其程度从女性表型（完全睾丸女性化）至男性不育。雄激素也可独立激活基因间相互作用而发挥作用，这可能是雄激素非依赖型前列腺癌迅速扩展的原因。

睾酮缺乏发生于不同器官发育时，产生不同的致病作用。对子宫而言，可导致不同程度的生殖器畸形，从完全女性表型至几乎正常的男性表型。青春期前睾酮缺乏可致继发性性发育异常，包括幼儿型生殖器、类无睾症、雄激素依赖的体毛缺乏、高音调及持久的少儿型脂肪分布。成人雄激素缺乏可致性欲及勃起功能下降、不育、乏力、易疲劳及各种行为的改变。性腺激素低下症的男性特征为皮肤光滑，看似年轻人一样，颞额部毛发不后退及面部与躯体毛发稀少。射精量减少（或缺乏）是性腺功能低下症患者性欲丧失的早期表现，主要因为刺激前列腺和精囊分泌需要高浓度睾酮。总之，如果精液量正常，性激素异常所致性功能障碍几乎不可能。何平、杨正伟为了解雄激素对幼年大鼠雌雄异型性坐骨海绵体肌纤维形态的影响，给5日龄的雌性和雄性Wistar大鼠持续5周肌内注射丙酸睾酮（每天40mg／kg），用碱性（pH 10.4）预孵育液处理的肌球蛋白三磷腺苷酶染色法对坐骨海绵体肌肌纤维染色分型。结果：正常大鼠坐骨海绵体肌有两型肌纤维，直径较小、染成黑色的ⅡA型和直径较大、染成浅灰色的ⅡB型，其比例分别约为40%和60%。外源性雄激素使幼年雄性和雌性大鼠坐骨海绵体肌的ⅡA型肌纤维所占比例均减少约一半（ P＜0.05），肌肉的横断面积均增加约一倍（ P＜0.05），而肌纤维数没有明显增加。该结论表明，大鼠坐骨海绵体肌两型肌纤维的正常比例与大鼠阴茎的正常勃起及其维持相关，雄激素可使大鼠生后发育的坐骨海绵体肌雄性化。

以下三个方面的资料支持雄激素在男性性活动方面的重要性：①男性去势后，性兴趣和性功能下降，尽管并不是所有的人均丧失勃起功能。张新华、胡礼泉为探讨NOS活性与雄激素在阴茎勃起中的关系，将30只成年雄性大白鼠随机分为去势组、替代组及对照组。去势组与替代组分别切除双侧睾丸，其中替代组在切除睾丸后给予睾酮替代。于术后1周取阴茎组织，用紫外分光光度法检测其NOS活性。结果：去势组NOS活性较对照组下降70%（ P＜0.01），睾酮替代组和对照组NOS活性差异无显著性（ P＞0.05）。该结论提示，雄激素可能通过调节NOS活性而在阴茎勃起中发挥重要作用。作者研究还发现去势大鼠阴茎出现细胞凋亡，雄激素替代可阻止这些过程发生，另外还可诱导阴茎细胞增殖。②患性腺功能低下症的患者性兴趣下降，雄激素替代可逆转。③抗雄激素药物如醋酸环丙黄体酮（cyproterone acetate）、螺内酯（spironolactone）、氟他胺（flutamide），以及超活性GnRH激动剂均抑制男性性功能。当使用GnRH超活性激动剂时，尽管性唤醒及性兴趣仍然存在，但将发生完全性ED。

虽然已认识到循环血中睾酮浓度较低时，所有性行为（性欲、性思维、性幻想、勃起功能）均受到负性影响，但其确切机制尚不了解。男性在青春期前阉割，能阻止与正常性行为有关的发育；成人去势可致性活动下降，仅少数去势者在一段时期内仍可性交。对这些人而言，可能是肾上腺来源的少量睾酮和雌激素维持其性欲和勃起功能。去势者用雄激素替代至生理浓度时，男性性功能很快恢复，疗效十分可靠。当外源性补充雄激素使其循环血中的浓度超过正常范围时，性功能几乎不受影响。不过，有些研究报道服用药理剂量的雄激素可增强攻击行为。用雄激素治疗性腺功能低下症的患者，从开始服药至对性功能产生作用的间期，很少有人仔细研究性行为各个不同方面（性思维、性幻想、对性刺激的反应能力、勃起功能、性高潮及射精频率）的变化。但有报道肌内注射睾酮治疗性腺功能低下症时，通常在2～6天后勃起反应达到高峰。某些人首次接受大剂量的雄激素替代治疗可能出现异常勃起，因此，这些人应逐渐增加睾酮剂量，在数个月内增至极量。

男性受增龄影响，局部和外周睾酮浓度有轻度下降趋势，但真正的“男性更年期”尚无定论。由于SHBG随着增龄而增加，睾酮生物利用度明显减少，睾酮分泌的24小时节律性也随之丧失（通常在早晨9点最高，在中午下降20%～30%），LH的脉冲式分泌也因而下降，但是对LH水平的横断面研究结果各异。慢性疾病在老年人群中很常见，常使循环血睾酮浓度降低。过度肥胖（SHBG水平下降）及酗酒也可能引起这些改变。许多老年人平均睾酮浓度较低，胞质内睾酮浓度却仍保持在青年人正常范围内，性功能也正常。不过到65岁时，25%男性经历过ED。性活动能力下降可能与低浓度的睾酮有关。有研究表明，老年人睾酮浓度较高时，其性活动比睾酮浓度低的人强，但这种相关性不显著，临床观察到老年人用睾酮治疗，性功能很少改善。

四、阴茎勃起的受体生理学

阴茎勃起需要阴茎海绵体与阴茎血管平滑肌从收缩状态转变至舒张状态，其舒张的程度可通过消除收缩因子的作用或增强舒张因子的作用来实现。已发现某些ED患者的病因与阴茎海绵体平滑肌张力增高和／或平滑肌舒张受损有关。有实验表明，与青年大鼠相比，老年大鼠阴茎海绵体含NO的神经元及NOS mRNA的表达均减少，而α ₁肾上腺素能受体的mRNA表达无改变。然而，增龄及一些疾病可使人阴茎海绵体组织α受体介导的张力增高，即使阴茎海绵体舒张因子（如NO）及收缩因子（如α ₁肾上腺素受体）之间平衡关系有轻度的改变，就可导致ED。下文讨论阴茎勃起相关的受体生理学，旨在阐明通过阴茎组织膜受体起作用的收缩因子及舒张因子的作用及其重要性。NO及NO依赖的机制前已详述，不另赘述。

存在于细胞膜上能与调节因子特异性结合的蛋白质称为受体。上文提及的诸因子中，多是通过与受体结合而起作用的，不论是神经递质还是其他因子。

（一）介导收缩的递质及其受体

1.去甲肾上腺素及α肾上腺受体

通常认为阴茎主要通过交感神经作用而维持其疲软状态。交感神经释放去甲肾上腺素并作用于阴茎血管组织肾上腺素受体，使螺旋动脉收缩，而在阴茎海绵体则收缩小梁平滑肌。去甲肾上腺素对阴茎海绵体平滑肌的作用可能和内皮素与ETA受体的作用方式相似，去甲肾上腺素首先与细胞膜表面的α ₁受体结合，激活磷酸酯酶C（PLC）；PLC是一种位于膜内侧的膜结合蛋白，它激活后可以催化二磷酸肌醇磷脂（PIP ₂）转化为三磷酸肌醇（IP ₃）和二酰基甘油（diacylglycerol，DAG）；IP ₃和DAG是细胞内的第二信使，IP ₃可使肌质网内的钙离子释放入胞质，而DAG可以激活蛋白激酶C（PKC）；PKC可以通过使L型钙离子通道磷酸化而使其开放，钙离子通道的开放导致钙离子内流，使胞质内钙离子增加，PKC还可关闭钾通道以及增加肌纤维对细胞内钙离子的敏感性，上述3种作用都将导致胞质内钙离子浓度的升高，进而引起平滑肌细胞收缩。

去甲肾上腺素不仅刺激α肾上腺素受体，也刺激β肾上腺受体，然而，受体结合实验发现人阴茎海绵体α肾上腺素受体的密度比β肾上腺受体的密度高10倍。估计每个细胞α肾上腺素受体的数目有650 000个，不仅受体的数目重要，内分泌及激素的作用也很重要，特别是雄激素可调节阴茎海绵体平滑肌α肾上腺素受体的敏感性，与正常大鼠相比，去势大鼠对α ₁肾上腺受体刺激的反应性增强。

已证实人阴茎海绵体组织存在α ₁与α ₂肾上腺素受体，但现有资料表明α ₁肾上腺能受体的功能占优势，推测在阴茎血管组织中的功能可能相同。在马的阴茎阻力动脉，去甲肾上腺素主要激活α ₁肾上腺素受体，而对神经肌接头后的α ₂肾上腺素受体作用很小。

α肾上腺素受体亚型在介导去甲肾上腺素诱导的阴茎海绵体平滑肌收缩中的作用也有研究。目前对哌唑嗪（prazosin）有高亲和力的α ₁肾上腺素受体亚型称为α _1A、α _1B及α _1D（相当于克隆为α _1α、α _1b及α _1d），已发现它们存在于阴茎海绵体组织。人阴茎海绵体组织内α _1a及α _1d肾上腺受体占优势。在兔阴茎海绵体中，α ₁-AR三种亚型均有分布，但功能性α ₁-AR则以α _1A-AR为主。然而mRNA表达水平与功能性受体蛋白的表达并不总是平行一致。用受体结合试验及传统的离体组织收缩实验，对人阴茎海绵体组织功能性α ₁肾上腺素受体蛋白的特征进行研究，结果证实存在α _1A、α _1B及α _1D肾上腺素受体，并推测是2～3个受体亚型介导的去甲肾上腺素诱导的收缩反应。

另外，采用放射配基结合实验和离体组织收缩功能实验，研究兔阴茎海绵体α ₁-肾上腺素受体（α ₁-AR）三种亚型的分布及其介导的收缩效应。在放射配基结合实验中，标本经氯乙基可乐定（CEC）预处理后，125IBE与α ₁-AR最大结合容量（Bmax）由（746±236）fmol／mg蛋白下降至（214±71）fmol／mg蛋白（ P＜0.01）。α ₁-AR选择性拮抗剂竞争抑制曲线经两位点分析显示，α _1A-AR、α _1D-AR和α _1B-AR分别占20%、25%、55%。在收缩功能实验中，标本经用CEC预处理后，去甲肾上腺素（NE）介导的最大收缩无明显下降，α ₁-AR亚型选择性拮抗剂5-MU和BMY7378抑制NE介导阴茎海绵体收缩的拮抗指数（pA2）值与克隆α _1A-AR亚型的解离常数（KI）值相符合。结果表明在兔阴茎海绵体中α ₁-AR三种亚型均有分布，但功能性α ₁-AR则以α _1A-AR为主。

越来越多的证据表明，存在其他对哌唑嗪亲和力低的α ₁肾上腺素受体亚型（α _1L），其特征尚未完全研究清楚。例如，其可存在于血管平滑肌，但α _1L肾上腺素受体亚型在阴茎勃起组织中的重要程度尚无学者研究。选择性作用于任何α ₁-受体亚型的拮抗剂，在治疗方面是否比当前使用的药物（酚妥拉明，moxisylyte）有更多优点，仍有待验证。

用高选择性的α ₂肾上腺素受体抗体进行核素结合实验，发现特异性α ₂肾上腺素受体的结合位点；另有功能实验表明，α ₂肾上腺受体激动剂——UK14 304可诱导离体阴茎海绵体平滑肌组织条浓度依赖性收缩反应，以上结果支持之前的结论，表明人阴茎海绵体存在神经肌接头后的α ₂肾上腺素受体。然而，α ₂肾上腺素受体在阴茎海绵体平滑肌正常生理收缩的调节中的重要性仍不清楚。与其他神经效应器的连接结构一样，发现人阴茎海绵体神经肌接头前α ₂肾上腺素受体可调节刺激所诱发的肾上腺能神经释放去甲肾上腺素。然而，刺激马阴茎阻力动脉接头前α ₂肾上腺素受体，也抑制NANC递质的释放，表明去甲肾上腺素除对平滑肌有直接的收缩作用外，还可通过异种受体作用于神经肌接头前，而维持阴茎于疲软状态。

2.内皮素与内皮素受体

Andersson等报道，内皮素（ET）对于阴茎海绵体平滑肌张力的维持可起一定作用。已发现3种不同的ET多肽（ET-1、ET-2及ET-3），它们遍布全身，有2种ET受体被克隆，即ETA与ETB受体。ET刺激前者强度级别排序是：EF-1=ET-2＞ET-3；刺激后者强度排序是：ET-1=ET-2=ET-3。ET受体是G蛋白双聚体，它们可通过多种传导系统来发挥其功效。

研究表明，培养的人阴茎海绵体内皮细胞可表达ET-1 mRNA，而非内皮细胞不表达；另外，发现人阴茎海绵体组织内皮有高强度的ET样免疫活性。同时，阴茎海绵体平滑肌也观察到免疫活性。放射自显影显示，ET-1的结合部位位于血管与阴茎海绵体组织。人阴茎海绵体膜性结构存在ETA及ETB受体，两类受体的亚型作用不能排除。在大鼠阴茎海绵体，ET-1与ETA受体结合部位位于海绵窦的内皮细胞。

ET-1能有效诱导不同的阴茎平滑肌缓慢产生持续时间较长的收缩反应，它们包括阴茎海绵体平滑肌、阴茎海绵体动脉平滑肌、阴茎背深静脉及弓状静脉平滑肌。ET-2及ET-3也能诱发人阴茎海绵体组织收缩。虽然这些多肽的效能较ET-1低，ET-1诱导牛阴茎动脉的收缩主要通过ETA受体介导。

ET-1诱导的收缩可能依赖于钙跨膜转运（通过电压依赖的或是受体激活的钙通道）及动员三磷酸肌醇（IP ₃）——敏感的细胞内钙贮备。ET-1不仅可作为阴茎海绵体平滑肌张力的长效调节因子，而且也是其他物质收缩作用的调节因子如去甲肾上腺素，或是细胞增殖及表型表达的调节因子。

Ari等发现向脊髓空洞的大鼠海绵体内注射ET-1，剂量较低时可产生舒张反应（海绵体内压增加），但高剂量时可产生血管收缩作用，ET-3主要起血管舒张作用。研究者认为，ETB受体的激活作用于内皮细胞及局部释放的NO而介导血管舒张。

尽管现有许多体外实验资料表明ET可能在阴茎勃起的生理学及病理生理学中发挥重要作用，但这些多肽在体内的作用还不清楚。在糖尿病大鼠阴茎海绵体组织内，ETA受体结合部位增多。但是，糖尿病ED患者及非糖尿病ED患者血浆ET-1浓度没有差异，并且阴茎海绵体内注射PGE1后，阴茎海绵体血ET-1水平也没有差异。因此，需要对ET在阴茎勃起及ED中的作用进行更深入地探讨。

3.血管紧张素及血管紧张素受体

Kifor和Comiter等发现人阴茎海绵体可产生和分泌生理剂量相当的血管紧张素Ⅱ，它在体外可收缩狗（犬）阴茎海绵体平滑肌，此作用可被NOS抑制剂所增强。处于麻醉状态的狗（犬）阴茎海绵体内注射血管紧张素Ⅱ，可引起平滑肌收缩和自发性阴茎勃起终止，而应用血管紧张素Ⅱ受体选择性阻滞剂（AT1型）losatran，则可致平滑肌舒张及阴茎勃起；对于兔阴茎海绵体，也得到同样结果，表明肾素-血管紧张素系统参与调节阴茎海绵体平滑肌的张力，并且血管紧张素Ⅱ受体亚型AT1在介导此反应时尤为重要。

然而，血管紧张素Ⅱ在调节人类阴茎勃起组织张力方面的重要作用还不清楚。用其受体拮抗剂进行研究，如通过losartan来回答此问题将十分有趣。

（二）介导舒张的递质及受体

1.乙酰胆碱及胆碱能受体　副交感神经对于阴茎勃起产生的重要性已得到公认，人及几类动物的阴茎组织染色发现神经内富含ACh酯酶，电极刺激这些神经可释放ACh。人阴茎海绵体含有高密度的M型受体，Costa等推算离体阴茎海绵体平滑肌结合部位是45 000个，但它的数目仅占比α肾上腺受体的1／15。在这些细胞内，ACh可产生对应的收缩反应。以上表明，ACh诱导的舒张反应是通过抑制收缩因子如去甲肾上腺素的释放或促进舒张因子如NO的释放而产生的。已发现人阴茎海绵体组织表达4种M型受体亚型（M1～M4）。平滑肌上的受体是M2亚型，而内皮细胞上是M3亚型。

值得注意的是，副交感神经的活性与ACh作用并不等同，因为胆碱能神经还可释放其他递质。因此，副交感神经激活后，可通过肾上腺素能神经末梢M受体的刺激，抑制去甲肾上腺素的释放或促进神经及内皮释放NO等舒张血管的多肽而致阴茎膨胀及勃起。

2.VIP及VIP受体　男性及雄性动物的阴茎有丰富的VIP神经支配，大多数此类神经也含NOS；另外，许多研究人员证实支配人及动物阴茎的神经有NOS与VIP共存。看因而推测NO及VIP的神经元大多是胆碱能型神经元，因为它们也含ACh转运囊泡（VAChT），后者是胆碱能神经元的特异性标志。然而，人阴茎含酪氨酸羟化酶的神经也发现有NOS，提示肾上腺能神经元能产生NO。研究人员认为其生理意义不清楚，结果有待进一步证实。

VIP受体（1型与2型）通过刺激G蛋白与腺苷酸环化酶偶联，参与并介导一些多肽的功能。阴茎组织VIP不同受体亚型的重要性还未阐明，但发现VIP相关肽如垂体腺苷酸环化酶活化肽（PACAP）与VIP共存于阴茎神经，通过VIP受体之一而发挥作用。

VIP对腺苷酸环化酶的刺激作用，导致腺苷酸环化酶催化ATP转化成cAMP，使cAMP水平增加，后者激活cAMP依赖的蛋白激酶。然而，VIP不仅增加各种平滑肌cAMP浓度，而且也增加cGMP水平。不过，对人、大鼠及兔的阴茎海绵体组织而言，VIP增加cAMP水平而对cGMP无影响。Maher等发现实验性糖尿病大鼠盆神经节及阴茎VIP含量显著增加，而阴茎海绵体内注射VIP使对照组大鼠阴茎勃起，对糖尿病动物没有作用。既然毛喉素可直接激活腺苷酸环化酶，诱导对照大鼠与糖尿病大鼠阴茎勃起，可推论糖尿病大鼠在VIP受体或相关G蛋白水平有缺陷。这与以前的结论相反，以前认为糖尿病大鼠VIP刺激产生大量cAMP；也与糖尿病患者的观察结果相反，其发现是糖尿病性ED患者支配阴茎海绵体平滑肌的神经内VIP明显减少，然而，后者未得到其他研究者的证实。

无可置疑的是，VIP对体外人阴茎海绵体组织条及阴茎海绵体血管具有抑制及舒张作用，但对电刺激神经诱导的舒张反应没有作用。VIP拮抗剂可抑制电刺激诱导的兔阴茎海绵体的收缩反应，表明此多肽在刺激时经神经释放。因而推断，VIP可能在NANC介导的阴茎海绵体舒张中发挥作用，其舒张机制依赖于前列腺素，并与NO有关。

前已叙述，许多阴茎神经含NO、VIP及ACh，这些递质之间的可能相互作用值得深入研究。已对NO及NO供体林西多明（SIN-1）对离体人阴茎海绵体动脉及阴茎海绵体的作用进行研究，发现两种组织均产生非协同性独立的舒张反应。通过将VIP及VIP与ACh混合物进行大鼠阴茎海绵体注射，发现VIP和ACh独自或二者联合使用并不能产生完全勃起，由此推论VIP和ACh可能均不是主要神经递质。

不仅NOS，其他多肽也与VIP共存。研究发现，与VIP共存的有VIP内同一前体衍生肽组氨酸甲硫氨酸（peptide histidine methionine，PHM）、VIP相关PACAP及helospectin。尽管这些肽类物质中有些能有效地舒张人阴茎海绵体组织条，但将它们作为神经递质或神经调节因子有待进一步证实。

因此，VIP是否在阴茎中起着神经递质或神经调节因子的作用，还未得到证实。自从首次报道阴茎中存在VIP及其对离体阴茎组织的作用以来，它一直是人们争论的焦点。不过，即使VIP在阴茎勃起及ED中的生理作用仍有争议，但普遍认为阴茎中VIP受体是合理的治疗靶结构，特别是VIP与酚妥拉明联合应用时，它对ED的治疗显示出一些应用前景。

3.前列腺素（PGs）及血栓素是在局部起作用的激素，由环氧合酶催化花生四烯酸生成，人阴茎海绵体组织能合成多种前列腺素，而且也能在局部代谢。前列腺素的生成受氧张力的调节，低氧张力可抑制其产生。主要有5种前列腺素活性代谢产物——PGD2、PGE2、PGF2α、PGI2及TXA2，相应的也主要有5类受体介导它们的作用，即DP、EP、FP、IP及TP受体。目前已克隆出编码这些受体的cDNA，包括几种受体亚型，前列腺受体是G蛋白双聚体，各自有不同的传导系统。

阴茎组织有大多数此类受体，然而，其在阴茎生理学中的作用远未阐明。前列腺素可参与勃起组织的收缩作用，是由PGF2α及血栓素A2激活TP及FP受体而致磷酸肌醇降低所致。而PGE1及PGE2受体激活EP受体（EP2／EP4）使细胞内cAMP水平增加，引起平滑肌舒张。近期资料表明，前列腺素及转化生长因子β-1（TGFβ1）在阴茎海绵体胶原的合成及阴茎海绵体纤维化中起调节作用，因此可能是ED的潜在致病因子。

PGE1阴茎海绵体注射或经尿道给药，最近有多篇文献论述其临床应用及作用特征，PGE1在阴茎组织代谢为PGE0，后者具有生物活性，PGE1的作用归因于它，PGE1部分作用是抑制去甲肾上腺素的释放，但PGE1及PGE0的主要作用可能是通过激活EP受体而致阴茎海绵体平滑肌细胞内cAMP水平增加。

Palmer等发现毛喉素（forskolin）直接激活腺苷酸环化酶，后者是培养的人阴茎海绵体平滑肌细胞内cAMP形成的强有力的激活物质，PGE1能显著增加毛喉素阈值剂量的cAMP产物，提示可能有协同作用，Traish等证实了培养人阴茎海绵体细胞体细胞中毛喉素与PGE1的这种协同作用。他们还证实，PGE1与PGE0增加毛喉素诱导cAMP生成是通过EP受体及腺苷酸环化酶与G蛋白相互作用而实现的。

毛喉素及PGE1均诱导狗（犬）阴茎海绵体内压的改变，其强度及持续时间呈剂量依赖方式，对全身无影响。Mulhall等观察到其临床相关性，他们报道对三联药物没有反应的ED患者，加入毛喉素后进行阴茎海绵体内注射，阴茎海绵体内压增加。

以上结果表明，PGE1或其他血管舒张因子与毛喉素及类似物联合应用，可增强其舒张阴茎海绵体的效果，并且不排除这将可能成为治疗ED的新方法。

4.肾上腺髓质素　肾上腺髓质素是近来发现的从嗜铬细胞瘤分离出来的血管舒张肽，它由52个氨基酸组成，结构与钙基因相关肽（CGRP）相似。肾上腺髓质素作为循环血中的激素，参与全身动脉血压的调节。将肾上腺髓质素进行猫阴茎海绵体内注射，使阴茎海绵体内压增加，阴茎延长。1nmol肾上腺髓质素使阴茎海绵体压增加，相当于罂粟碱、酚妥拉明及PGE1三联药物所诱导阴茎海绵体内压上升的75%，而CGRP仅需其1／10的剂量就可达到类似的反应，肾上腺髓质素或CGRP诱导的勃起反应不受NOS抑制剂L-NAME或KATP通道抑制剂格列本脲（glibenclamide）的影响，表明NO或KATP通道不参与此类过程。由于CGRP拮抗剂-CGRP（8-37）在低剂量对肾上腺髓质素作用没有影响时，使CGRP的作用下降，提示这些肽作用于不同的受体；在最大剂量时，肾上腺髓质素与CGRP（以三联药作对照）使血压下降，这些结果与临床上观察到的现象一致。阴茎海绵体血流闭塞机制及勃起反应的增强均与剂量有关，CGRP与PGE1联用可能比PGE1单独使用更有效。

5.伤害素（nociceptin）伤害素是17个氨基酸的肽类物质，与dynorphine家族肽类有相似的结构。它与其他阿片肽不同，无NH ₂末残基，后者是μ、δ、κ阿片受体活性所必需的。此药是内源性与孤立阿片受体相连接的物质，已从几个物种身上鉴别出来，人类的克隆称为ORL1，其功能不确定，可能与剧痛或镇痛有关。

将猫阴茎海绵体内注射伤害素后诱发勃起反应，与三联药物（VIP、肾上腺髓质素及NO供体）相比，0.3～3.0nm的伤害素诱发与剂量有关的阴茎海绵体内压增加及阴茎变长，与三联药物相当，但持续时间较短。

以上资料陈述了以前未知的一些受体，它们位于阴茎勃起组织，刺激后可诱导阴茎勃起。上述结果提示，参与阴茎勃起的复杂机制还远未阐明。

五、调控平滑肌张力的其他因素

调节动脉和小梁平滑肌张力的因素，大多来源于神经系统和内皮细胞。近年来对阴茎勃起的机制有进一步的认识，认为除了NO的作用外，尚存在许多其他调节平滑肌收缩和舒张的因素，作用方式也多种多样，胆碱能神经和去甲肾上腺素能神经之间的交互作用就是一个例证。这种作用在不同的水平上存在，如在盆神经节内、肌细胞间隙以及中枢神经系统，而在平滑肌细胞内的作用也同样值得人们重视。以下就调控平滑肌张力的其他因素进行阐述。

（一）阴茎勃起的肌原性因素

Ca ²⁺对平滑肌张力的调节可以对平滑肌细胞产生多方面的影响，但其作用原理基本类似，来自于神经系统或内皮细胞的刺激作用于平滑肌细胞，引起细胞内“第二信使”的浓度改变，进而引起细胞质内Ca ²⁺浓度的改变，胞质内Ca ²⁺浓度的升高可增强平滑肌细胞的收缩，降低则引起舒张。

细胞内Ca ²⁺浓度通常要低于细胞外Ca ²⁺浓度，当跨细胞膜的钙通道开放时，细胞外的Ca ²⁺就会大量地涌入细胞内，引起胞质内Ca ²⁺浓度升高。体内存在多种类型的钙离子通道，而平滑肌细胞膜上主要为L型钙离子通道，其开放的程度取决于多种因素，包括平滑肌细胞的膜电位及通道的磷酸化与否等。Ca ²⁺也可由肌质网内释放入胞质，从而升高胞质内Ca ²⁺浓度，引起平滑肌收缩。

（二）环核苷酸作为第二信使的作用

NO是脂溶性的，可直接通过细胞膜进入平滑肌细胞内，尽管其半衰期只有5秒，但它能激活鸟苷酸环化酶，使GTP转化为cGMP，cGMP就是NO有活性的第二信使，它可以激活蛋白酶G（PKG），PKG可以使钙通道关闭和钾通道开放（图18-10），此两种作用均可引起平滑肌舒张。尽管鸟苷酸环化酶位于细胞内，而腺苷酸环化酶则是一种膜蛋白，它可能与PGE1和VIP的作用有关，PGE1和VIP分别与膜受体结合，其膜受体可能通过G蛋白与腺苷酸环化酶偶联，从而激活腺苷酸环化酶，后者再催化ATP转化成cAMP。

图18-10　NO／cGMP的调节作用

cGMP作为第二信使激活蛋白酶A，其作用类似PKG。

环核苷酸cAMP和cGMP是细胞内两个平行的系统，它们之间有交互作用。如cAMP除激活PKA外，还可激活PKG。cAMP和cGMP的失活主要是磷酸二酯酶（PDE）的作用，PDE可以使cAMP和cGMP磷酸化而失去活性，因此PDE的活性对调控cAMP和cGMP的活性十分重要。人体组织中广泛分布有11种PDE亚型，而阴茎海绵体平滑肌特异性分布cGMP特异性PDE5型，西地那非是选择性抑制PDE5型，故具有阻断在性刺激下NO诱导生成的cGMP降解，提高其浓度而增强阴茎勃起功能的效果。因此，PDE5型是治疗勃起功能障碍的重要靶点之一。

（三）钾离子通道的作用

钙离子通道的开放受许多因素的影响，其中膜电位的影响尤为重要，后者又取决于膜内外相对的离子浓度差。维持膜两侧离子浓度差有许多的离子通道，其中就包括钾离子通道。如前所述，许多影响平滑肌细胞舒张和收缩的因素都对钾通道有作用。钾通道活性的改变可以影响膜电位，从而影响钙通道中钙离子的内流，钾通道开放可以使细胞内阴离子增加，从而减少钙离子的内流。

钾离子通道有多种类型，其中最主要的就是MaxiK和KATP通道。MaxiK通道的活性受PGE1和NO前体的影响。PGE1和NO前体可以使MaxiK通道开放，从而使细胞内膜电位超极化，继而引起钙离子通道的关闭。

六、整体性的阴茎海绵体生理学

虽然如上所述，调节生理性勃起过程的多种因子已得到证实，然而还有一些不可思议的问题有待进一步阐明。例如，为何处于低灌流状态下的阴茎海绵体（疲软状态时血流灌注量为1.4～4.0ml／min）仅局部注射微克量的PGE1和VIP就可诱发快速和坚硬的阴茎勃起？一个主要由包埋在大量细胞外基质内的平滑肌束组成的器官，何故会出现如此快速而协调的反应？人类勃起组织正如一个步调一致的合胞体网状组织，单用药物扩散的理论显然难以完整地解释这些复杂现象。事实上，支配人阴茎海绵体组织的神经纤维很稀少，说明尚有其他机制使平滑肌发生同步兴奋。新近认为局部神经或激素刺激引起的快速的细胞间信息传递，可能是通过缝隙连接来实现的。

缝隙连接在人体内很多系统已有详尽研究，其在泌尿生殖道中的潜在的生理作用则知之较少。所谓缝隙连接，简言之，是由每个细胞的6种同源膜蛋白组成的不同组合的胞间通道（称为结合体），使邻近细胞间得以有部分细胞质相连，这些缝隙通道允许流动的运载离子和重要的第二信使分子如三磷酸肌醇和钙离子通过其间。因此，推测细胞间的液体弥散对于各种各样的组织反应的整体性和协同性起着重要作用。

近年来，许多资料表明包括阴茎海绵体在内的大多数平滑肌细胞中有丰富的缝隙连接。例如，输尿管蠕动的协同作用就可能是通过泌尿生殖系平滑肌间的细胞与细胞的信息传递完成的；另外，在分娩过程中，缝隙连接可以增强子宫平滑肌的同步收缩效应。

与勃起生理学更为密切相关的是证明人阴茎海绵体内有缝隙连接的存在，电镜已观察到相邻的阴茎海绵体平滑肌细胞膜的对应部位存在明显的缝隙连接结构，称为斑（plaque）。这些结合的斑由数百个以上的单个缝隙连接通道组成，其大小仅0.25μm或更小，因而识别相当困难。这也意味着活体阴茎海绵体平滑肌细胞，可能是通过这些细小缝隙连接集合成网状结构而相互联系着，电生理学实验发现培养的平滑肌细胞是通过缝隙连接装置连接在一起的，而且体外培养的细胞间连接的程度可以更合理地解释体内缝隙连接的分布和可能存在的功能。近来更为重要的发现是证明培养的阴茎海绵体平滑肌细胞在其相互接触的两个细胞间的缝隙连接，也容许运载的离子和第二信使分子（如Ca ²⁺、三磷酸肌醇）通过其间进行弥散（图18-11）。

图18-11　阴茎海绵体平滑肌细胞间的缝隙连接示意图

其他的临床和实验研究也说明阴茎海绵体平滑肌细胞的胞间连接和信息传递，对于组织反应的协同性具有重要作用。人类勃起组织大部分由平滑肌束组成，尽管阴茎海绵体切片的组织学研究发现人类阴茎海绵体的自主神经纤维分布稀疏，但对勃起功能正常的人进行肌电图检查，发现整个阴茎海绵体组织的肌电活动呈同步性反应。体外阴茎海绵体组织的药物学研究也表明收缩是一个限制扩散的过程。内皮衍化松弛因子、内皮素、VIP、PG、儿茶酚胺等都是局部释放的有效物质，推测只能对释放细胞的邻近区域有作用。因此，细胞间通过缝隙连接而进行信息传递的理论，可以解释神经分布稀疏的组织为何其活动具有同步性，也可用来解释阴茎海绵体组织对局部释放或注射的神经调节因子何故出现如此快速而广泛的整体反应。用可逆性关闭缝隙连接通道的药物庚醇（neptanol）体外处理离体阴茎海绵体组织条，发现该药可以降低α ₁肾上腺能受体介导的收缩效应的频率和强度，后者的重要性在于只需部分阴茎海绵体组织直接兴奋就可以达到同步的整体组织效应。上述临床和实验研究结果强有力地支持细胞间信息传递，对阴茎海绵体组织效应的整体性具有重要作用的学说。

第二节　勃起功能障碍的定义和流行病学

阴茎勃起功能障碍（erectile dysfunction，ED）是指阴茎持续不能达到和／或维持足够的勃起以完成满意的性生活。本病早先在西方被称为“性无能”（impotence），我国称之为“阳痿”，两者都是医患双方不愿意接受的贬义词，ED确切地定义了这种性功能障碍的本质。

ED流行病学的研究内容包括ED在一般人群和某些特殊人群中的分布，以及与ED相关的危险因子。ED的流行病学研究不但有助于探索ED的病因，完善对ED整体上的认识，提高诊断、治疗和预防水平，还能了解社会对该病的医疗需要，为有关部门的决策提供依据。

在流行病学研究中要注意人群的概念，对不同人群的研究，出发点不同，结果也不同。除人群选择外，疾病的定义、诊断方法和标准等都会影响研究的结果。

一、勃起功能障碍的流行病学研究现状

尽管ED是一个常见的疾病，但直到现在对ED的流行病学，在数量和质量上都未尽人意。由于传统上对性问题的避讳，相关研究起步晚，只在近30年才有较大的发展。主要困难是此问题很敏感，疾病暴露性差。因为ED是一种不威胁生命的、涉及个人隐私的疾病，且受文化、宗教、道德传统等社会因素的影响，不是所有患者都能够就诊或坦白自己的病情；另一方面，一般情况下医师也较少主动询问患者性功能方面的病史，被调查者也常常避讳而给予不真实的回答。由于ED缺乏一个明确和公认的定义，评价和诊断标准不一：①人群的选择不尽相同：现有的资料多来自美国的白种人，且多数针对老年人、门诊患者及暴露于危险因子下的特殊人群，一般人群的普查很少。②目前ED流行病学研究多使用观察法，且描述性研究多，分析性研究少：调查方式也多种多样，有问卷调查、面谈、广告回馈等，问卷种类繁多，均影响了流行病学调查的结果。例如，Marsey等对输精管切断人群中的ED发生率进行了大规模群体研究，并且设置等量的对照组，在健康与幸福诸多问题中，ED问题常被隐瞒，估计ED的患病率接近17例／10万人年，远比同一个社区中膀胱癌的发病率还低，令人难以置信。Derby使用MMAS、IIEF、IIEF5项和BMSFI四种问卷在同一人群中调查发现，中度至完全ED的患病率分别为24.9%、25.5%、54.3%和59.5%。

迄今我国仅报道了个别局限在老年人、糖尿病、慢性肾功能不全、吸毒者等特殊人群的小规模调查，没有大规模的人群普查。

ED的致病因素常很多，包括心理性、神经性、内分泌性、血管性、外伤性和医源性因素，但在某一个社区中，每一个致病因素在整个ED发病过程中的相对重要性，目前仍然未知。吸烟、高血压、高脂血症、糖尿病及血管疾患是ED的潜在危险因素，但环境及生活方式在ED形成中的确切作用并不被完全认可。多年来，人们一直从心理学领域和医学领域两个方面对ED进行平行研究，仅在两者开始多方面相互结合后才取得真正的进步。两者都不承认对方在ED病因方面占主导地位，泌尿外科和男科医师称80%～90%的ED是器质性，而非心理性。而性治疗专家不得不承认，可能有50%的ED患者存在器质性异常。目前描述此病的术语已从带有高度情感色彩和贬义性的“性无能”，改称为“ED”，这将有利于本病的流行病学调查。

二、基本流行病学观点

流行病学最适用的定义是：对人类疾病的分布及其发病因素进行科学的研究。由此引出流行病学的两个分支，即描述流行病学和分析流行病学。前者是通过人群、地点、时间来描述疾病的发生率、死亡率及流行情况；后者是寻找致病的危险因素，旨在加强对疾病的预防。

确定疾病的发病率，首先是进行地区和时间比较，这就依赖于对此病或调查情况的正确定义（或至少依赖于一个流行病学定义）。ED与前列腺增生症等其他常见泌尿外科疾病一样，目前尚缺乏敏感性和特异性高的统一定义。

已经设计了许多问卷表，希望达到此目的，但许多问卷表冗长、繁琐而缺乏条理。20世纪90年代设计了两种以问卷形式为基础的症状量表，应用现代心理测定方法学，并且试图克服已往方法学所经历的固有难题。O’Leary制定的性功能指标简表（SFI）包括性欲望、勃起及射精三个方面，以及对每个方面的评估和总体满意度，共有9个问题。Rosen提出的ED国际指标（IIEF）有15个问题，涉及勃起功能、性高潮功能、性欲功能、性交满意度及总体满意度等5个方面。这两个测量工具的相似点在于：都是在详细的统计学分析基础上设计的，并且非常可靠。但IIEF过于繁琐，2年后Rosen又推出了改良的IIEF5，将15个问题简化为5个问题，而且符合ED的新定义。不过，究竟谁将最终被国际同行接受和肯定，还需要时间来观察验证，当其他条件一样时（如问卷操作相似），简化问卷可能更受欢迎。

患者对性功能的认识也影响了对自身ED的认知。有些夫妻认为性活动减少及勃起功能下降是老年人的自然现象。而在相同的情况下，另一些夫妻非常在意且极度焦虑，这些不同的认识对ED患者的就诊和病情陈述产生很大影响，以至于自我报道的ED发病率不尽可靠，并且可能导致ED流行病学研究的误差。Solstad和Hertoft调查了100位男性，完成问卷表的人中不到4%的人承认有ED；而从原样本中再调查100人，近40%的男性有不同程度的ED。有趣的是，只有7%的人认为ED与年龄有关，仅有5%的人愿意去治疗。

三、描述流行病学

流行病学上，患病率（prevalence rate）与发病率（incidence rate）不同，前者是某个时间横断面内某人群中某疾病的例数与该人群同期平均人口之比，通常指短时间内完成的疾病普查所获得的数据；后者是一个时期内（一般为1年）某人群中某种疾病新发例数与该人群同期平均人口之比。短时间内完成的疾病普查获得的是患病率，对同一人群进行随访可以得出该人群的发病率。

一般人群（general population）中ED患病率如何？根据现有的资料还不能得出这一问题的答案，即使著名的马萨诸塞州男性增龄研究（MMAS）也有其人群选择上的局限性。

1948年，Kinsey调查了约6000名20～80岁的男性，是最早的大规模研究。结果发现ED患病率与年龄相关：30岁以下，ED患病率＜1%；30～40，ED患病率为1.9%；40～50，ED患病率为6.7%；50～60，ED患病率为18.4%；60～65，ED患病率为25%；65～70岁，ED患病率为27%；70～80岁，ED患病率为75%。此报道中，55岁以上者仅306人，故更多地反映了55岁以下人群的情况。

自Kinsey以后，又有若干致力于一般人群中ED患病率的研究（表18-2），但人群选择、样本规模、引进的概念和调查方法不同，结果也不同。

表18-2　一些有关ED患病率的流行病学研究

目前公认的最有价值的ED流行病学调查资料是Feldman等进行的麻省男性增龄研究（MMAS），MMAS是于1987—1989年在美国马萨诸塞州波士顿地区的11个随机挑选的社区里，对40～70岁男性进行的健康状态及相关项目的随机抽样的横断面调查。本次调查共有1709个受试者，问卷内容包括性交或性活动频率、完全勃起频率、晨间勃起频率、6个月内是否在性交前和性交中出现勃起问题、对性活动和性关系的满意度等9个问题，1209人提供了完整应答资料，这是调查结果的样本基础。就所有必需变量而言，尽管退出试验的419人，与试验样本没有区别，但他们不应答2／3的性方面问题，可能是因为有些问题较难回答并且带有讽刺性。291人因没有性伴侣而未交答卷，可能使统计的发病率比实际值偏低。用差别分析判断ED的程度，分为无ED、轻度ED、中度ED及重度ED，在调查中根据个人的情况予以评估，并经过统计学校验。在全部样本中，40～70岁男性ED的患病率是52.0%±1.3%；轻、中、重度（完全性）ED的患病率分别达17.2%、25.2%和9.6%。

从50岁到70岁，完全性ED从5.1%上升到15%（图18-12），几乎增加了3倍，50岁年龄组中60%的人有勃起功能，而70岁时只有33%的老年人保留勃起能力。据此结合同期的人群资料推断，估计约1800万40～70岁的美国男性患有ED。这一结果提示，ED是中老年男性的常见病。马萨诸塞研究的长期随访观察发现，ED年发病率是26例／1000例男性。荷兰的ED年发病率是19.2例／1000例男性。Braun等人研究了科隆地区30～80岁男性，发现ED总患病率为19.2%，并且随着年龄增长患病率从2.3%上升至53.4%。

一项横断面研究显示，在因新发ED初次就诊的男性当中，1／4的患者年龄＜40岁，其中将近一半受重度ED的困扰。

对于美国波士顿地区40～70岁白人男性不同年龄段ED患病率研究，Catherine对MMAS人群中1156人平均随访8.8年，基线时847人无ED，在7475人／年中新发生的ED为194例，即MMAS人群中ED发病率为25.9例／（1000人·年）。据此估计，在美国每年有617 715名40～69岁男性发生ED（见图18-12）。

MMAS的ED流行病学调查是迄今最规范和可信的。随机抽取的样本在该地区一般人群中有代表性，样本规模较大，问卷内容符合现今的ED概念，由患者本人评价其ED程度有其合理性。但其局限性是调查对象主要为城镇中产阶级白人。以上也体现了ED流行病学研究的难度。

图18-12　美国波士顿地区40～70岁白人男性的ED患病率

ED在不同种族、地区和经济文化背景人群中的分布有无差异？目前对此知之甚少。Jonler调查美国麦迪逊、纽约和新奥尔良的1517名白种人及非裔、西班牙裔、阿拉伯裔美国人，结果发现ED分布无种族差异，但新奥尔良的白种人男性患病率较麦迪逊和纽约的高。最近，巴西、意大利、日本和马来西亚4国正在联合开展ED流行病学研究，结果有待发表。

对MMAS人群随访的结果显示，ED的发病率与受教育的程度及收入呈负相关。高中学历者比研究生学历者ED发病率约高1倍，年收入4万美元以下者比8万美元以上者ED发病率约高50%。由此推测，其ED发病率低可能与社会经济地位较高者健康、营养情况较好、精神压力较小、不良生活习惯较少有关。

ED的发病有无随时代进展而逐年增高的趋势？由于过去的资料无可比性且现有调查缺乏随访，故没有证据表明ED发病有逐年增高的趋势。

四、勃起功能障碍的危险因素

流行病学中的“危险因子”与通常意义上的“病因”不同，后者是某种疾病发病的充分条件或必要条件，而危险因子可能既不是发病的充分条件，也不是必要条件，只是暴露在该危险因子下的人群发生某种疾病的可能性较大。进一步研究流行病学调查得出的ED危险因子，可为探讨ED的病因、发病和病理生理提供线索。在临床实践中，了解ED的危险因子有助于该病的诊断、治疗和预防。

ED的病因分为器质性和心理性两大类，前者包括血管、神经、内分泌及阴茎本身等方面因素。某种ED危险因子可能同时与多种病因相关，而某个ED患者可能暴露于多种危险因子之下且存在混合性的病因（图18-13）。

报道的ED危险因子种类繁多，但是否是ED的直接危险因子，绝大多数存在争论或仅有报道而无进一步探讨。本文将就报道的ED危险因子做一概述，重点讨论暴露于相关性较强的危险因子下的特殊人群发生ED的可能性。关于危险因子在ED发病中可能的作用机制，将在病因学和病理生理等内容中展开讨论。

（一）年龄

尽管各家报道的ED患病率不尽相同，但普遍认为随年龄增长，发生ED的可能性增大。

澳大利亚南部社区和中国上海调查得到的ED患病率均随年龄增长而提高（表18-3）。

图18-13　ED的危险因子

表18-3　不同年龄组男性的ED患病率

MMAS结果显示，40岁和79岁时轻度、中度和完全ED的患病率分别为17%和17%、17%和34%、5.1%和15%，并且ED的发病率有随年龄增加的趋势。MMAS随访得出ED发病率：40～49岁，12.4例／（1000人·年）；50～59岁，29.8例／（1000人·年）；60～69岁，46.4例／（1000人·年）。Wei也曾报道不同年龄人群的ED发病率：45岁以下，2.4例／（1000人·年）；45～54岁，5.5例／（1000人·年）；55～64岁，15.9例／（1000人·年）；65岁以上，52.3例／（1000人·年）。

尽管发生ED的可能性随年龄增长而提高，但ED并不是老龄化过程中不可避免的事件。老年人可能合并多种慢性疾病，服用多种药物，勃起功能的减退是老龄化的生理表现还是由疾病和用药所致？年龄是否为ED发病的直接因素？1992年NIH共识会议（NIH Consensus Conference）认为，年龄是与ED关系密切的间接危险因子，它提高直接危险因子致病的可能性。因此，分析其他危险因子时需校正年龄因素。

（二）躯体疾病

与ED关系密切的常见疾病有心血管病、高血压病和糖尿病（表18-4）。

1.心血管疾病

心血管疾病与ED的关系较为肯定，其本身的危险因子如年龄、高血脂、吸烟等也是ED的危险因子。勃起功能的改变可能是全身动脉粥样硬化最初的临床表现，故开始治疗前应注意评价患者的心血管状态。

表18-4　校正年龄因素后常见疾病作为ED危险因子的相对危险性（MMAS随访资料）

注： ^*CI：可信区间

MMAS报道，经治疗的心脏病患者校正年龄因素后，完全ED患病率为39%。随访后得出的ED发病率：未治疗的心脏病患者ED发病率为38.7例／（1000人·年），经治疗的心脏病患者ED发病率为58.3例／（1000人·年）。Wabrek报道，64%急性心肌梗死者发生ED。但一配对研究提示，心肌梗死后患者发生ED的可能性与对照组无差别。一些心脏病患者及其配偶害怕性生活消耗体力，从而引起心肌梗死发作。实际上，据Maller调查，仅0.9%的急性心肌梗死发作与性生活有关。

一般认为高血压患者的ED患病率是15%，且经治疗的高血压患者发生ED的可能性增大。Bulpitt报道，高血压治疗组、未治疗组及对照组的发病率分别是24.8%、17.1%和6.9%。Jensen报道，高血压患者近半数的ED发生在用药后。MMAS随访后得出：未治疗的高血压患者ED发病率为26.5例／（1000人·年），经治疗的高血压患者为42.5例／（1000人·年）。

2.糖尿病

糖尿病引发血管和神经病变，是与ED关系最为密切的疾病之一。糖尿病患者ED患病率为23%～75%，多在50%左右。国内史文仁报道，100例25～68岁糖尿病患者中62%发生ED。

Nathan指出非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM）患者发生ED的几率是非糖尿病患者人群的7倍。Cavan报道，糖尿病和非糖尿病患者人群ED患病率分别为23%和9%。MMAS报道，校正年龄因素后，经过治疗的糖尿病患者发生完全ED的几率是28%，而一般人群是9.6%。随访后得出的ED发病率：未治疗的糖尿病患者为24.8例／（1000人·年），经治疗的糖尿病患者为50.7例／（1000人·年）。

患病率与年龄、病程、血糖控制情况、伴随疾病、用药和吸烟等相关，各年龄层患者均受累。Fedele报道，随机抽取9868名糖尿病患者，其ED患病率为35.8%，其中20～29岁为4.6%，60岁以上为45.5%。McCulloch的调查结果是：20～34岁ED患病率为11%，35～49岁ED患病率为33%，50～59岁ED患病率为51%。

分别调查NIDDM和胰岛素依赖型糖尿病（IDDM）人群ED患病率的研究较少，有报道前者为71%，后者为49%。

Miccoli的调查提示，糖尿病病史10年以上者发生ED的几率较5年以下者高1倍。此外，血糖控制不良、吸烟均增加发病的可能。

3.肝、肾功能不全

ED在慢性肾功能不全者中相当常见，患病率在40%以上，在透析者中更高达50%～75%。国内武玉东等在218例23～56岁移植肾存活1年以上的患者中发现ED 72例（33%）。Salvatiem报道，肾移植术后3／4患者的勃起功能得到改善。

在酒精性肝硬化患者中，ED患病率可达50%～70%；而非酒精性肝硬化患者ED患病率约25%。

4.高脂血症和肥胖

研究表明，血清总胆固醇（CHO）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平与ED相关。Wei随访3250名26～83岁（平均51岁）男性，首次访视时无ED。6个月至4年后（平均22个月），71人发生ED（2.296%）。CHO和HDL-C每升高1mmol／L，发生ED的相对危险性分别是1.32和0.380；CHO＞6.21mmol／L时，发生ED的可能性是4.65mmol／L时　的1.83倍。HDL-C＞1.55mmol／L时，发生ED的可几率0.78mmol／L时的0.3倍。综上所述，血清总胆固醇越高、高密度脂蛋白胆固醇越低，发生ED的可能性就越大。

与Wei的结果不同，MMAS显示总胆固醇与ED无关。但HDL水平从90mg／dl降至30mg／dl时，40～55岁人群中度ED患病率从6.796%升高到25%，56～70岁人群则从0升高到16%。

有报道将325例18～72岁ED患者按是否超过理想体重的20%分为两组，经分析研究发现，体重超标的患者较体重在理想范围的患者合并心血管危险因子的可能性大，阴茎硬度差，阴茎血供受损者比例高；但仅将两组中不伴心血管危险因子的患者进行比较发现，阴茎硬度和血供受损者的比例无差异，提示肥胖本身不是ED的直接危险因子。

5.内分泌疾病

与ED相关的内分泌疾病有：垂体功能减退、性腺功能减退、高泌乳素血症、肾上腺疾病、甲状腺功能亢进、甲状腺功能低下等。

MMAS测量了17种激素，结果只有肾上腺雄激素代谢物硫酸去氢表雄酮（DHEAS）与ED有较强的相关性。校正年龄因素后，DHEAS含量在10μg／ml和0.5μg／ml时，完全ED的患病率分别为3.4%和16%。双氢睾酮（DHT）和氢化可的松仅与轻度ED弱相关。睾酮、性激素结合蛋白、雄烷二酮、雄烷二醇、雌激素、泌乳素、垂体促性腺激素（FSH、LH）等均与ED无关。

现已证实雄激素对性欲和性行为的作用，但对勃起功能的影响仍不清楚。50岁以上男性中，30%有性腺功能减退。Koremm认为老年男性性腺功能减退与ED无关。激素与ED的相关性仍需进一步研究。

6.神经疾病

与ED相关的神经疾病有脑卒中、多发性硬化、阿尔茨海默病、脱髓鞘疾病、颞叶癫痫等。Agarwal发现，14例脑卒中患者中有12人勃起功能减退。Litwiller总结22个有关多发性硬化的研究，发现80%男性患者勃起功能受损。Zeiss报道，阿尔茨海默病患者ED患病率为53%且发生在起病时。与神经疾病相关的ED可合并心理因素，如抑郁、焦虑等。

7.泌尿生殖系疾病

与ED相关的泌尿生殖系疾病有阴茎海绵体硬结症（30%～75%）、异常勃起等。Weidner调查222例未经治疗的阴茎海绵体硬结症患者，70例（31.5%）不能性交，其中51例完全没有勃起。

8.其他

MMAS提示，未经治疗的溃疡病（18%）、关节炎（15%）和过敏症（12%）与ED相关。此外，还有关于慢性阻塞性肺疾病（30%）、慢性感染、营养不良、缺锌等人群中ED患病率的报道，需进一步证实。

（三）精神心理因素

精神心理因素通过特殊的病理生理机制导致ED发病。精神心理疾病如精神分裂症、抑郁症本身及其治疗药物均与ED有关。50%～90%抑郁症患者对性活动的兴趣减低。另一方面，性功能障碍也常引起抑郁、焦虑。

MMAS发现，在严重精神压抑者、易怒者和统治欲强烈者中，中度ED患病率分别为35%、35%和15%；完全ED患病率分别为16%、19%和7.9%。严重抑郁症患者中度和重度ED的患病率均接近90%，轻、中度抑郁症患者ED患病率也较高。

（四）用药

与ED相关的常见药物见表18-5，资料多来自临床经验、个案报道及制药厂商的临床试验报道，缺乏严格的对照研究。

表18-5　与ED相关的常见药物

Slag在一组门诊患者中的调查显示，与药物相关的ED占25%。MMAS发现，使用降糖药、降压药、心脏病用药和扩血管药者完全ED的患病率分别是26%、14%、28%和36%，前三者与所治疗疾病本身引起ED的患病率近似。

有学者认为，几乎所有降压药都与ED相关，发生ED可能性较高的有β-受体阻滞剂、噻嗪类利尿药、利舍平、肼屈嗪、胍乙啶、钙通道阻滞剂等。降压药使血压降低，阴茎动脉血流量不足以产生或维持勃起。Grimm在一项双盲随机对照研究中观察557名45～69岁中度高血压男性，服用安慰剂或5种降压药（盐酸醋丁洛尔、阿洛地平、氯噻酮、多沙唑嗪、依那普利）之一。随访24、48个月时，ED发病率分别为9.5%和14.7%。随访24个月时氯噻酮组发病率较安慰剂组高（17.1%和8.1%， P=0.025），但48个月时发病率无明显增高。多沙唑嗪组发病率最低，且与其他3种降压药一样，与安慰剂组发病率无显著差别。研究结果提示，几乎所有降压药都可能与ED相关的说法值得怀疑，需要更多类似的实验探索药物与ED发病的关系才能获得明确结论。

（五）不良生活方式

一些流行病学研究提示，吸烟是动脉性ED的独立危险因子且可能协同或增强其他危险因子的作用，但吸烟是否直接与ED相关尚不明确。

Condra的调查显示，在ED患者中，81%是吸烟者或曾经吸烟者，19%为从未吸烟者；而一般人群中相应的比例分别是58.3%和41.7%。国内贺占举等对213例ED患者与勃起功能正常者配对分析发现，吸烟者分别占87.8%和71.4%（ P＜0.0001）。Mannino调查4462名越战退伍军人发现，从未吸烟、曾吸烟和吸烟者的ED患病率分别是2.2%、2.0%和3.7%（ P=0.005）。吸烟的相对危险性是1.8，校正心血管疾病、精神心理疾病、激素、药物滥用、婚姻状况、种族和年龄等因素后的相对危险性是1.5，相关强度属中等。吸烟量的大小和吸烟史的长短与ED无关。MMAS结果显示，吸烟者和不吸烟者完全ED的患病率分别为11%和9.3%（ P＞0.20）。MMAS随访结果也显示吸烟者、已戒烟1年以上者和不吸烟者的ED发病率无差异，但MMAS结果提示吸烟对某些危险因子（包括疾病和药物）有放大作用：校正年龄因素后，吸烟和不吸烟的心脏病患者完全ED的患病率分别为56%和21%；相应患病率在高血压患者分别为2096和8.5%；使用心脏病药物、降压药和扩血管药的吸烟和不吸烟的患者，完全ED的患病率分别为41%和14%、21%和7.5%、52%和21%。

Malley报道，54%慢性酒精中毒者存在ED。Cornely报道，嗜酒和非嗜酒的肝病患者ED患病率分别为70%和25%。Lemere报道，17 000个饮酒37年以上者中8%有ED，且戒酒多年后仍有半数未能恢复勃起功能。

坊间传闻大麻、鸦片、海洛因等毒品能增强性能力，实际上长期吸毒发生ED的可能性很高，国内杨良报道吸食海洛因者ED患病率为32.2%。

（六）外伤、手术及其他医源性因素

任何损害阴茎神经支配和血液供应的外伤、手术或其他医源性因素都可能导致ED，如脊髓损伤或手术、骨盆骨折合并尿道外伤、经腹会阴直肠癌根治术、腹膜后淋巴结清扫术、主动脉重建术等。对于此类ED患者，也不能忽视心理因素的作用。

后尿道损伤行延期修复较早期手术发生ED的可能性小。但Elliott分析57例后尿道断裂患者，外伤后6小时内行一期尿道会师术，平均随访10.5年。53例得到长期随访者中42例（79%）无ED，7例勃起功能下降但不需要治疗，4例ED需要治疗。

Quinlan报道600例行根治性耻骨后前列腺切除的前列腺癌患者，503例术前勃起功能正常，术后至少随访18个月，342例（68%）勃起功能正常，与性功能恢复相关的3个因素是：年龄、临床和病理分期、是否保留神经血管束。50岁以下的患者保留一侧或双侧神经血管束术后勃起功能近似；50岁以上患者保留双侧者勃起功能较保留一侧者好。校正年龄因素后，肿瘤穿破包膜和侵犯精囊者或一侧神经血管束切除者发生ED的相对危险性较保留神经血管束的患者高2倍。Stanford统计1291例39～79岁前列腺癌患者行根治性前列腺切除术18个月后60%发生ED。在术前勃起功能正常者，术后发生ED的几率是：不保留神经者65.6%，保留单侧神经者58.6%，保留双侧神经者56.0%。

局限于局部的前列腺癌（localized prostate cancer）患者预期寿命通常大于10年，前列腺根治手术不管是开放手术、腹腔镜手术还是机器人手术，都是该类患者的常用治疗方式。因为前列腺癌的发病越来越趋于年轻化，所以前列腺根治手术引起的ED及其对生活质量的影响越发受到人们重视。新的研究显示，25%～75%男性存在前列腺根治术后的ED。机器人辅助的前列腺根治术（robot-assisted RP，RARP）是近年来涌现的新技术，在术后性功能恢复方面有望成为新的手术范式。一项系统性回顾显示随访1年后，机器人辅助前列腺根治患者的勃起功能明显好于耻骨后前列腺切除术患者，但与腹腔镜前列腺根治术相比没有显著优势，不过这一结论还需要更多随机对照研究证实。

Doll报道388例经尿道前列腺切除术（transurethral resection of prostate，TURP）的患者，术后随访1年，ED患病率为24%，与术前（22%）无差别。Hanbury报道术前勃起功能正常的患者，TURP术后部分或完全ED的可能性是14.6%和2.9%，相关危险因子是前列腺包膜穿孔。Tscholl调查98例术前勃起功能正常的患者，TURP术后第4天34例无夜间勃起，其中26例于3个月内恢复正常，8例未恢复。国内孔良比较耻骨上前列腺摘除和TURP术后ED患病率，分别为10.4%和14.3%，两者无明显差异。Morrow报道131例经尿道膀胱颈切开的患者，8.2%发生永久ED，16.8%出现勃起功能减退。

Zelefsky研究743例TIC～T3期前列腺癌患者，对其行三维适形放疗（3D-CRT），平均随访42个月。在544例放疗前无ED的患者中，211例（39%）放疗后发生ED，放射剂量75.6Gy以上及使用抗雄激素治疗是发生ED的独立危险因素。

总之，与手术及治疗相关的医源性ED并不少见，提示外科医师应不断改进术式、提高手术技巧，从而预防医源性ED的发生。

五、ED的流行病学研究展望

近20年来，有关ED的基础和临床研究有了长足的发展。随着新技术、新方法的不断开发应用，流行病学的研究领域也将不断扩展，内容将越来越深入。ED的流行病学将不再满足于描述性研究，而是应用新技术进一步在ED人群中进行影像学、血流动力学、神经电生理、内分泌等方面的研究和实验，进一步深入研究ED的危险因子，为探讨ED病因提供新线索。

今后ED流行病学研究的趋势将是国家和地区之间联合进行大规模一般人群的患病率及危险因子调查，并严密随访调查对象，了解ED的发病率。因此，统一研究方案显得尤为重要，以便比较不同年代、地区、种族和经济文化背景的人群ED分布的差别，减少偏差。

在我国，随着经济的发展、人民生活水平的提高以及人口素质的改善，人们对性问题不再讳莫如深。越来越多的人乐于了解相关的知识，越来越多的性功能或性心理障碍患者就医求治，这是我们开展ED流行病学研究的良好机会。目前，亟需调查我国一般人群中ED的患病率及其危险因子，研究方案应与国际接轨，便于比较和交流。这是具有重要价值的工作，除具有本章开篇所述的一般意义外，我国的ED流行病学调查将获得具有中国人口特色的资料，从中发现新问题，使ED研究更加深入和扩展。

第三节　勃起功能障碍的病理生理学

ED可起源于多种不同的病理生理学过程，对某一患者而言，在某一时刻可能有多种机制起作用。本节概述ED病理生理学的分子学基础、常见病理生理学过程及病理生理学动物模型。

一、分子基础

自从应用海绵体内药物注射以来，ED这个领域发生了一场革命，Brindley和Virag开拓性的探索，并与基础科学研究结合起来，阐述了阴茎勃起外周调控机制的生理学及病理生理学。已发现许多调节海绵体小梁平滑肌张力及介导阴茎勃起的神经递质、内分泌物质及血管活性因子。另一重大进步是认识到血管疾病影响海绵体小梁平滑肌，由此对男性性功能障碍的诊断出现以下术语：海绵体动脉供血不足（血流灌注障碍），阴茎海绵体结构与组织形态改变（血流贮备障碍），引流阴茎海绵体血液的小静脉发生血管漏（静脉闭塞障碍）。最近，在ED分子病理生理学方面的研究又有了新的进展。

（一）ED与血管疾病的关系

估计2000万～4000万美国男性患有不同程度的ED。美国国立卫生研究院ED研究组于1992年12月断言，尽管很难将心理作用与器质性疾病区别开来，但血管性ED占75%。最近在波士顿地区进行的1709名年龄在40～70岁的随机问卷调查结果显示，各种程度的性功能障碍的总体发病率是52%。经年龄调整后，ED与下述疾病相关：心脏疾病（79%）、糖尿病（28%）、高血压（15%）以及其他心血管疾病危险因子，如吸烟、经过治疗的心脏病（扩管药，36%）、服用心脏病药物（28%）以及降压药。未经治疗的一些疾病如溃疡病（18%）、关节炎（15%）及过敏（12%）也与ED相关。因此可以认为，ED是一种与血管病变有关的原发性器质性疾病。临床上，血管病变导致阴茎勃起血流动力学异常，即血液流进及流出的调节异常，是器质性ED最常见的病因。

阴茎解剖与生理学已详细讲述了此方面的问题。从解剖学角度来看，阴茎海绵体是一个独特的由血窦（小梁间隙）组成的血管床，它的血供来源于带有阻力的螺旋动脉，后者由阴茎海绵体动脉供血。在阴茎处于疲软状态时，其小梁间隙PO ₂为20～40mmHg；而当阴茎勃起时，其PO ₂增至动脉血PO ₂水平（90～100mmHg）。阴茎海绵体氧含量的改变已由实验研究证实。

由于阴茎只有软组织成分，为了在勃起时获得足以插入阴道的硬度，阴茎必须作为一个坚硬的血液贮存器。两条勃起组织体-阴茎海绵体，由富含结缔组织（48%～55%）的特殊的血管组织构成，它们在阴茎勃起时发挥整体作用。阴茎勃起是平滑肌舒张的最终结果，当小梁平滑肌舒张、血流灌注时，阴茎海绵体内压及阴茎体积增加。静脉闭塞机制是由可伸展的小梁平滑肌对白膜下小静脉牵拉和压迫所致。小梁平滑肌细胞也可合成结缔组织，而影响阴茎海绵体结构的整体性。小梁平滑肌在维持结缔组织与平滑肌平衡时发挥双重功能。

（二）功能性阴茎海绵体平滑肌与结缔组织之间的平衡

血管性ED患者阴茎海绵体分子与结构发生了什么改变呢？组织学研究发现阴茎动脉供血不足，胶原沉积与ED有关。在这些实验中，明显的超微结构特征是：平滑肌发育不全和萎缩，细胞外基质沉积主要是由胶原纤维构成。林宗明等发现老年鼠阴茎内含NOS神经和平滑肌纤维量减少。于明波等发现ED患者阴茎海绵体平滑肌细胞超微结构有明显的病理改变，以线粒体退变、微丝减少或消失、内质网损害扩张、糖原缺乏等为主，也可见到微血管腔闭塞的现象，提示局部存在微循环障碍。引起这种病理损害的原因可能与局部组织缺血缺氧有关。另有一项实验发现，ED患者症状与临床检查结果异常的严重程度与阴茎海绵体平滑肌受损的数量有关。所有这些研究经过回顾性分析发现，胶原含量增加（如结缔组织）及代偿性的小梁平滑肌减少与ED有关。

Krane和Hatzichristou等分别报道在以阴茎起勃器植入的患者为受试对象的前瞻性研究中，发现勃起功能与小梁平滑肌在整个勃起组织中所占的比例直接相关。起勃器植入前，用实验规定的参数-动态阴茎海绵体灌注扫描或阴茎海绵体测压来评估勃起功能，包括维持勃起的血流、灌注阻力及阴茎海绵体压力。术后用定量组织形态染色检测活检阴茎标本，包括用Desmin（平滑肌选择性标记物）进行的免疫组织化学染色及Masson三色染色法。来源于阴茎癌、阴茎脚外伤及Peyronie病的勃起功能正常男性的活检组织中，平滑肌的含量为40%～50%，与正常值一致。小梁平滑肌平均含量百分比最高（41%～43%）的患者，维持勃起血流量的正常值范围较窄（＜5ml／min，组1），表示静脉闭塞功能良好；小梁平滑肌平均含量百分比中等（32%～40%）的患者，其维持勃起的血流量（15～30ml／min，组2）在异常值的范围内，提示有一定程度的静脉漏；小梁平滑肌平均含量百分比最低（13%～30%）的患者，其维持勃起血流量（50～120ml／min，组3）异常值的范围最大，表明存在严重静脉漏。当对血液外流阻力与压力衰变进行测定时，也发现类似关系。因此，由于静脉漏而使维持勃起的血流增加，当静脉闭塞机制失效时阻力下降，而静脉闭塞功能下降时，压力衰变增加，后者可评估血液流进及流出两种情况。这些结果清楚显示阴茎海绵体平滑肌与整个勃起组织的合理比例是正常的静脉闭塞机制所必需的。过多的结缔组织与静脉漏发生的可能性高度相关。对ED病理生理学的深入理解，需要掌握阴茎海绵体结缔组织合成与降解的分子及生化调节知识。

（三）血管平滑肌细胞对结缔组织合成与降解的作用

小梁平滑肌细胞是阴茎海绵体主要的间叶细胞，通过调节血管的收缩与舒张而介导阴茎勃起。我们认识较少的是：血管平滑肌细胞能够合成胶原和结缔组织蛋白。在大、中动脉的中层，仅有平滑肌细胞。30年前，Wissler提出血管平滑肌细胞通过从收缩功能向合成功能转变，既可维持平滑肌的张力，又可合成结缔组织。从本质上讲，它是一种多功能的间叶细胞，胶原蛋白超家族包括19种不同的基因及10种相关基因，后者有胶原样结构区。纤维胶原包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ及Ⅺ型，已发现肺动脉中层平滑肌细胞在体内可表达α1（Ⅰ）原胶原mRNA及Ⅰ型胶原。大鼠主动脉形成时，其胶原可结合核素标记的启动子，组织形态学测定法及超声实验也发现胶原与主动脉中层平滑肌细胞有关。体外培养的主动脉中层及平滑肌细胞也表达纤维胶原（Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ及Ⅺ型），这些细胞在各个平滑肌细胞周围合成细胞外基质蛋白（胶原及其他蛋白），使阴茎海绵体结构成为一体。人阴茎海绵体平滑肌细胞在体外培养时表达Ⅰ、Ⅱ及Ⅴ／Ⅺ型纤维胶原。Ⅳ型胶原参与基底膜的形成，Luangklor和Raviv报道在活检组织中，其位于小梁内平滑肌与内皮细胞的分界处，以及平滑肌细胞之间。胶原的沉积可因其周围细胞分泌降解酶而逆转，基质金属蛋白酶是分泌锌蛋白酶的家族成员，可降解胶原及明胶（没有特征性胶原）。这些蛋白质以原酶的形式表达，通过蛋白水解而激活，可引起基质过度沉积，是阴茎海绵体的重要特征。

（四）TGF-β1在ED分子病理学中的可能作用

血管性ED主要组织病理学表现是小梁平滑肌减少、结缔组织增多，然而哪些分子参与此病的分子病理过程呢？通常认为细胞因子及生长因子在调节结缔组织蛋白的合成与沉积中起关键作用。TGF-β1是具有多种促进功能的生长因子，它可诱导细胞外基质的表达，并且抑制血管平滑肌细胞的生长。已发现阴茎海绵体有两种主要组织病理学改变（结缔组织增加及平滑肌细胞萎缩与坏死），TGF-β1通过诱导胶原纤维连接素及蛋白聚糖的表达，抑制胶原酶及其他蛋白酶的活性与表达，而改变细胞外基质的组成。TGF-β1对组织培养的正常大鼠肾细胞的生长抑制，部分是通过纤维胶原的积聚介导的。因此，胶原的增加对平滑肌的生长具有损伤作用，可引起后者的萎缩与死亡。

有实验证实TGF-β1在其他器官软组织纤维化中起作用，在肺、肝及肾纤维化的研究中，疾病的严重程度与TGF-β1的表达增加相关；对血管组织而言，TGF-β1表达增加与冠状动脉内膜弥漫性增厚及狭窄有关。通过对库存阴茎手术标本进行Northern印迹分析、RT-PCR以及对阴茎海绵体活检组织进行免疫组织化学染色，从mRNA水平发现人阴茎海绵体有TGF-β1的表达。TGF-β1可诱导培养人阴茎海绵体平滑肌细胞胶原合成增加2～4倍。为了建立TGF-β1诱导的阴茎海绵体纤维化的体内模型，Moreland和Nehra将装满TGF-β1的缓释小囊置入兔阴茎海绵体，72小时内发现阴茎海绵体有纤维化改变。与未装置TGF-β1缓释小囊的安慰剂对照组及未作任何处理组比较，结缔组织明显增加（平滑肌占整个勃起组织的35%，而安慰剂组及未处理组分别是40%、43%）。这种海绵体纤维化的诱导，相当于16周动脉硬化缺血的诱导。人阴茎海绵体表达TGF-β1 mRNA及蛋白质，而TGF-β1诱导培养细胞胶原合成及动物模型内结缔组织增加，表明TGF-β1在阴茎海绵体结缔组织合成中起一定作用。

TGF-β1的作用依赖于细胞表面3类不同的受体，高亲和力的Ⅰ型及Ⅱ型受体通过苏氨酸／丝氨酸激酶途径进行信号传递，而Ⅲ型受体是低亲和力的不传导信号的细胞表面蛋白聚糖（β-聚糖），它协助TGF-β1固定于细胞表面，并提呈配体给高亲和力的受体。通过 ¹²⁵I-TGF-β1交叉连接实验证实，人阴茎海绵体表达所有3种类型的受体，Ⅱ型受体的表达比Ⅰ型受体多，这与平滑肌的表型一致，Ⅲ型受体很明显是一个大于200kDa的丰富的交叉连接复合体。虽然Ⅰ型受体（诱导细胞外基质与结缔组织的合成）与Ⅱ型受体（促生长作用与视网膜母细胞瘤基因产物的去磷酸化）有不同的作用，但是这两种高亲和性受体均需杂二聚体复合体来进行有效的信号转导，特别有趣的是：所有三组细胞均表达TGF-β1 mRNA，并且TGF-β1自我诱导自身mRNA以及三种类型TGF-β受体的表达，因此TGF-β1能诱导自身及其受体，使纤维化反应永不停止，也就是Border及Ruoslahti所说的“纤维化的黑暗面”。

以往糖尿病性、血管性及神经性动物ED模型研究表明，ED的病理变化主要表现为阴茎海绵体平滑肌和胶原纤维含量和比例的变化、弹力纤维退行性变、血管内皮细胞及阴茎海绵体神经损伤性病理改变、阴茎白膜病理变化等，这些病理变化可能与TGF／SMAD信号通路持续激活有关（图18-14）。

图18-14　TGF／SMAD信号通路在ED分子病理学中可能作用

（五）前列腺素的作用及胶原合成

PGE能舒张阴茎海绵体平滑肌组织条，而PGF2α及血栓素A2与前列环素可诱导阴茎海绵体收缩。但舒张平滑肌并不是PGE的唯一作用，以前的实验发现PGE1及PGE2能抑制原代培养的人肺成纤维细胞合成胶原，PGE1可导致胶原生物合成下降47%，而对其他分泌型蛋白质作用很小或根本没有作用。PGE2可抑制TGF-β1诱导的胶原合成。Wilborn报道取特发性肺纤维化患者的成纤维细胞进行培养，发现其合成PGE2的能力下降。Moreland等证实使人阴茎海绵体平滑肌细胞cAMP升高的PGE1，可抑制TGF-β1诱导胶原合成。体外培养的人与兔阴茎海绵体组织均可合成PGE。对兔而言，低氧张力可抑制此过程，人阴茎海绵体平滑肌细胞也可产生PGE，并被低氧张力抑制。因此，PGE与TGF-β1信号通路的相互作用，可能是保持阴茎海绵体结缔组织与平滑肌之间相互平衡的关键因素。对于上述信号通路进行解释的假设以及小梁平滑肌细胞相关的分子机制见图18-15。图左侧面示在高氧张力和阴茎勃起状态下，在PGE前体合成中，PGHS1／2和PGE的活性变化。PGE与特异性EP2和／或EP4受体结合，通过Gs连接蛋白，激活腺苷酸环化酶，合成cAMP，抑制胶原合成。磷酸二酯酶（PDE）则使cAMP水解为AMP，此过程又可被PDE的抑制剂如milrinone所抑制。图右侧面示在低氧张力和疲软状态下，TGF-β1表达增加，激活并结合高亲和力Ⅰ型和Ⅱ型受体，（TGF-βRⅠ和TGF-βRⅡ），使TGF-β1表达增加和TGF-β受体表达，从而诱导胶原和结缔组织合成。高氧和低氧张力两种途径，使胶原组织和平滑肌保持平衡状态。此平衡可因疾病而被破坏。

图18-15　PGE与TGF-β1信号通路维持阴茎海绵体结缔组织与平滑肌之间的动态平衡

（六）夜间睡眠时阴茎勃起在维持勃起功能中的作用

前列腺素及NO的合成依赖于氧张力，阴茎海绵体作为一个血管床有其独特性，其氧张力的变化依赖于阴茎是处于勃起状态还是疲软状态。与阴茎疲软时相当的氧张力（20～40mmHg）有益于培养的阴茎海绵体平滑肌细胞合成TGF-β1，抑制培养细胞及体外培养的兔阴茎海绵体合成PGE。正常人每晚在快速动眼睡眠时有3～5次阴茎勃起，每次通常持续20～40分钟，所以整个夜间阴茎勃起可达1～3.5小时，其间阴茎海绵体氧张力较高，与清醒状态时（除非进行性活动）人阴茎海绵体持续处于低氧张力下的情况正好相反。阴茎血流不足的患者与睡眠有关的勃起不完全或者缺乏。在夜间阴茎勃起时，阴茎海绵体氧化作用可能调节细胞因子、生长因子及前列腺素的合成。这些物质可通过细胞外基质重新塑形而控制小梁壁的结构。

以下资料支持此假设：在进行耻骨后前列腺根治性切除术时，即使保留阴茎海绵体神经，通常也可导致暂时的或永久性ED。Montorsi等最近报道进行保留神经的根治性前列腺切除的患者，如在术后预防性的注射PGE1，与安慰剂比较，勃起功能更易恢复。糖苷地高辛可用于治疗未能纠正的静脉闭塞性阴茎异常勃起，其可能机制是抑制Na ⁺-K ⁺-ATP酶活性；而高剂量的非类固醇类消炎药如阿司匹林、对乙酰氨基酚及布洛芬均抑制前列腺素的合成，并有发生ED的报道（溃疡病患者为18%中，关节炎患者为15%），这可能是由于内源性PGE生成减少所致，不过心理作用也不能排除。有一项实验用PGE1阴茎海绵体注射，高达28%的人自发性勃起功能改善，以至于之后较少需要阴茎海绵体注射。上述临床前瞻性和回顾性研究以及组织培养实验均表明，PGE和TGF-β1在维持功能性小梁平滑肌与结缔组织的比例时起一定的作用。

总之，ED分子病理学研究仅在10年前才开始起步，仍需基础研究以探讨是否有其他因子调节功能性平滑肌与结缔组织的比例。结缔组织在阴茎海绵体内的改变是如何调节的，可否加速它的改变？保持勃起功能的分子基础是什么？夜间阴茎肿胀是维持勃起功能的关键吗？如何促进和维持勃起功能？ED如果被早期发现，早期治疗能否逆转？如何预防（保持勃起功能）耻骨后前列腺根治性切除术及增龄所致ED？以上问题均有待解答。不断研究与完善ED的早期和非创伤性的诊断方法也是人们期待解决的重要课题。

二、勃起功能障碍的病理生理学机制

ED根据病理生理学机制分类如表18-6所示。

（一）心理性ED

正常性交除了要求配偶双方有健全的生理功能（神经、脉管、内分泌）之外，还要求心理上无异常。如果配偶日常关系不协调、性刺激不适当或不充分、以往有不良的性经历、存在减弱性刺激和性兴奋反应的抑制或分散性心理因素，则可能破坏正常的性活动反应，导致性功能障碍。

心理性ED的分类方法很多，Kaplan将ED的心理性病因区分为“非直接因素”和“直接因素”两大类，前者指既往就存在导致ED的因素，后者指能直接促进ED发展的因素。该分类方法至20世纪80年代由Hawton进一步归纳成三类，即易患因素、促成因素和维持因素（表18-7）。易患因素与Kaplan非直接因素密切相关，促成因素包含可能会被认为是器质性疾病的因素。

表18-6　ED病理生理机制分类

表18-7　心理性ED的病理因素

续表

下面综合讨论与ED有关的心理性因素。

1.日常关系不协调

配偶之间关系不亲密、不和睦、不交流、不忠贞，甚至相互厌恶，必然导致性生活不正常。一方对另一方或双方都不密切配合，就使得性生活的完整性被破坏，以致性交不能顺利地进行。男方可能由于女方的不合作或厌恶而得不到应有的刺激，也可能因不能满足女方对性行为不合理的过高的期望值，造成勃起失败。

来自爱丁堡的性功能障碍诊所的统计资料显示，47%的男性认为造成性障碍的原因是日常关系不和睦，而他们的配偶有68%也认为是日常关系不和睦造成。

Mehler直接研究了性爱和ED的关系，发现长期在无爱的条件下性交，正常性反应过程不能完成，可导致ED。

2.性刺激不适当或不充分

对某个体充分而适当的性刺激意味着他能获得诸如视觉、触觉、幻想以及意识和情感的享受。某个体要求的刺激方式可能与从前爱人做爱的方式或手淫的习惯有关。有些成年男性要求直接强烈的触摸阴茎激发勃起，而一般人依靠思维或幻想便可达到相同效果。有些人习惯于手淫的刺激加速射精，然后体验插入阴道时的早泄感觉。如果男性在性交过程中得不到适当和充分的刺激，便产生不了足够的性兴奋使阴茎勃起。

3.不良的性经历

对性的态度是从文化背景、家庭影响、个人体验以及配偶的性反应各方面积累而来的。宗教信仰、父母性观念的影响，与性有关的书籍和窥见的性事件也构成各种各样的性经历。

早期性体验对个体似乎起异常的作用，对手淫史的负疚感和早期性行为受到嘲弄后的羞辱感，构成创伤性性经历，某些人因此而难以自拔。

儿童在成长过程中所受到的家庭对性的态度，以及人与人之间的关系特别是家庭关系的干扰，可能对以后的性活动带来不利影响。性是一个隐讳的话题，很多家庭从不谈及，并且在孩子的头脑中形成了“性”是一种不健康或是令人羞愧的事情。也有些父母公开地对性欲望持否定态度，这也导致了孩子的否定性观念。

性障碍也在一些有特殊经历的个体中产生。曾经体验过勃起失败的男性，由于心理创伤，即使在温馨的气氛中也不会主动，哪怕是亲吻。

4.抑制因素的影响

研究发现，引起勃起功能障碍的心理因素还包括压力、焦虑和抑郁因素，如工作、家庭、经济压力和继发情感的影响等。

（1）压力：

在工作、社会、家庭压力下，许多人出现生理、情感的症状和ED，对压力的易感性和个体差异决定其症状的轻重，当企图改善这些症状时，又可能增加新的压力。

（2）焦虑和抑郁：

焦虑和抑郁可能是非性原因的反应或性观念的产物，一般认为是心理性性功能障碍的主要因素。焦虑可以从信念、认识、环境中产生，对性功能的影响常与恐惧能否启动和维持勃起有关。对疾病、妊娠、亲密行为、射精的恐惧已证明是常见的抑制原因。其他的原因有厌恶配偶或普通的女性、幼年所受教育形成的耻辱感和对本来正常性行为的罪恶感。抑郁引起心理性ED的机制纷繁复杂。伴有焦虑时，抑郁的存在会导致ED和性危机。焦虑和抑郁同时存在时，更易促发勃起失败，造成失望→抑郁→性回避的恶性循环。有些人则因离婚或丧偶尔发生性冷淡和ED。

（3）器质性ED的心理反应性经历：

完全正常的人可能因外伤、疾病、药物、衰老出现器质性ED，引起继发性心理的异常。轻度生理改变引起心理障碍，尤其易见于情感脆弱且视性生活极端重要的人；反之，心理素质良好者虽然由于年龄、外伤、手术引起明显的性功能减退，但仍可获得性功能的部分满足感。

前叶脉冲性分泌的LH刺激下分泌睾酮，早年有器质性损伤的年轻人常易继发心理障碍，以致拒绝约会和偶尔的性接触，唯恐性无能被发现，导致在关键的青春期脱离了良好的社会环境，造成难以治愈的顽疾。

（二）内分泌性ED

据估计，内分泌性ED发生率为5%～35%，胡礼泉等报道一组492例不同年龄组ED患者血清性激素测定结果，表明性激素异常的内分泌性ED的发生率为16.1%。引起内分泌性ED的常见病因如下。

1.性腺功能减退症

男性性腺（睾丸）分泌的睾酮是阴茎正常生理性勃起的一个重要因素。因此，任何导致血睾酮水平降低的疾病几乎不可避免地使勃起功能受损。

睾丸功能受下丘脑-垂体-性腺轴的调节，下丘脑脉冲性释放促性腺激素（GnRH），刺激腺垂体脉冲性释放促黄体释放激素（LH）和卵泡刺激素（FSH），LH刺激睾丸的间质细胞分泌睾酮，睾酮可反馈作用于丘脑和垂体而抑制LH释放，故该轴系的任何异常，都可引起睾丸功能障碍并导致ED。临床上将性腺功能减退症分为原发性和继发性性腺功能减退症两类。

（1）原发性性腺功能减退：

患者病变部位在睾丸，血清睾酮降低，伴有血清LH和／或FSH升高，故又称高促性腺素性性腺功能减退症。这类患者大多有严重的不可逆转的睾丸功能损害。常见病因如表18-8所示。

表18-8　原发性性腺功能减退

克兰费尔特综合征（Klinefelter syndrome）又称先天性睾丸发育不全，核型是XXY，患者身材瘦高，男性性征不全，呈类阉割型，无精症和男性乳房女性化，促性腺激素特别是FSH明显升高，血睾酮值随年龄增长而降低，血雌二醇水平经常升高，使性激素结合球蛋白（TeBG）升高，结合睾酮水平高于游离睾酮，据此可以解释总的血睾酮水平与男性性征程度间的差异，与睾酮相关的雌激素水平增高引起女性化表现和女子型乳房。

努南综合征（Noonan syndrome）又称男性特纳综合征，是特纳综合征在男性的表现，核型为XO，临床特征与特纳综合征类似，包括身材矮小、蹼颈、低位耳、上睑下垂、肘外翻和心血管异常，大多伴有隐睾或睾丸萎缩和生精功能障碍。

双侧无睾症（睾丸消失综合征）相当罕见，临床表现无睾丸，由于雄激素缺乏，性发育不能成熟，染色体核型正常，但血清LH及FSH值升高，血清睾酮水平极其低下，对HCG刺激无反应。

放疗对癌症患者生精上皮有潜在性的剂量依赖性摧毁作用，并可损伤间质细胞，烷基化合物类化疗药（苯丁酸氮芥、环磷酰胺、氮芥类）对睾丸的毒性特别大，如果间质细胞受损，性欲和勃起功能将下降。其他某些药物可通过抑制睾酮合成，阻断周围雄激素效应，抑制垂体促性腺激素的分泌，或增加雌激素水平引起ED和不育，氯二羟甲基烯黄体酮（cyproterone）、酮康唑（ketocolazole）、螺内酯和酒精均可干扰睾酮的合成，西咪替丁（cimitidine）是最常用的雄激素拮抗剂，男性使用西咪替丁治疗后乳房女性化。违法消遣药（如大麻、海洛因、美沙酮）可引起血清睾酮水平降低，而血LH不上升，提示中枢异常和睾丸受损。某些杀虫剂（如DBCP）也损害睾丸功能。

患流行性腮腺炎的男性有15%～25%发生睾丸炎，常为单侧（双侧仅占10%），在1～6个月内或数年后出现睾丸萎缩。梅毒可累及睾丸和附睾，导致弥散性间质感染。未治愈的淋病和麻风也可引起睾丸炎。

睾丸外伤与睾丸扭转均可导致睾丸萎缩。

男性尿毒症患者常伴有性欲减退、ED、生精障碍和乳房女性化、血睾酮下降，而血LH和FSH升高。引起尿毒症者性腺功能减退的原因可能为多因素，雌激素过多，扰乱下丘脑-垂体-性腺轴平衡可能是其主要原因；另有1／4患者血催乳素值升高，其他非激素的原因如使用抗高血压药或尿毒症的神经病变，也可使尿毒症患者发生ED。

肝硬化的男性大多有睾丸萎缩、ED及乳房女性化，血睾酮水平及代谢清除率下降。由于肝脏对雄激素的摄取减少，周围雄激素向雌激素转化增加，引起血雌二醇升高。血睾酮对hCG刺激的应答减弱，提示病变部位在睾丸。与血睾酮相关的血LH和FSH仅轻度增高，同时缺乏对GnRH的高反应性，这也提示下丘脑-垂体轴功能下降。乙醇的作用是抑制睾丸合成睾酮，使血睾酮值下降，而与其对肝脏的作用无关。

患镰状细胞病的男性常伴有性腺功能减退，血清睾酮低下，但血清LH和FSH值升高、正常或下降不一，这些差异使得难以确定镰状细胞病的性腺功能减退是原发性（睾丸性）、继发性（下丘脑-垂体）或兼而有之。

（2）继发性性腺功能减退：

病变部位在下丘脑或垂体，血清睾酮降低，LH和FSH也降低，故又称为低促性腺素性性腺功能减退，其常见病因见表18-9。

表18-9　下丘脑-垂体功能异常

卡尔曼综合征（Kallman syndrome）是选择性促性腺功能低下型性腺功能减退症，此病可以散发或以家族性形式出现，典型表现是嗅觉缺乏、性成熟障碍，也可伴随其他的先天性异常，如先天性耳聋、唇裂、腭裂、颅面不对称、色盲和肾畸形。

选择性LH缺乏症又称“生育无睾症”，临床表现为男性化不全及部分无睾综合征的特征和乳房女性化，睾丸大小正常，精液中含有少量精子，血FSH正常，但LH和睾酮低于正常，为部分促性腺激素缺乏的表现，即有一定量的LH刺激，产生睾丸内高水平睾酮，促使精子发生，但引起男性化的外周睾酮不足。

先天性低促性腺素综合征为继发性性腺功能减退，其中普拉德-威利综合征（Prader-Willi syndrome）的表现是性腺功能低下、智商低下、无力及肥胖，手、足、身材短小。劳-穆-比综合征（Laurence-Moon-Biedl syndrome）是常染色体隐性遗传疾病，其特征为智力迟钝、肥胖体型、伴有色素沉着性视网膜炎、多指畸形和性腺功能低下。

无论是垂体还是下丘脑的疾病，如肿瘤、外伤、手术创伤、放疗或炎症等，均可导致继发性性腺功能低下症，高泌乳素血症使GnRH释放减少，继而导致性腺功能低下。血红蛋白沉着症者由于铁离子沉着在睾丸或垂体，也可导致性腺功能低下。

睾酮水平降低对于性功能的影响很复杂，而且尚未完全澄清，性腺功能低下的患者并不是必然丧失心理性和反射性勃起，不过他们的性欲望和性兴趣基本消失，而且夜间阴茎勃起功能减弱，包括勃起持续时间和硬度均下降，雄激素治疗能恢复勃起功能。张新华、胡礼泉最近研究发现雄激素对大鼠阴茎勃起组织有影响，大鼠去势1周后，其阴茎组织NOS活性较对照组下降70%，并且出现细胞凋亡，术后立即雄激素替代能阻止NOS活性的下降及凋亡的发生。另外，阉割2周后睾酮替代能诱导阴茎海绵体组织DNA合成。还有学者研究表明雄激素缺乏时，阴茎海绵体平滑肌α-肾上腺能受体敏感性增强而致ED，该学者还发现雄激素可影响静脉闭塞机制，但这些作用有待进一步阐明。

对人类而言，去势后仍保留某种程度的勃起反应，但无阴茎自发勃起，也不能性交，这种勃起反应可能由肾上腺所分泌的性激素来维持。Buena等认为，维持勃起反应及性欲的雄激素阈值低，因此，肾上腺所产生的性激素足够维持这种勃起反应。

2.甲状腺疾患

甲状腺功能亢进与甲状腺功能低下均与勃起功能下降有关。71%甲状腺功能亢进患者性欲下降，40%～83%患者有男性乳房女性化改变，这可能是循环血雌激素和SHBG增加所致，它反映了雄激素在外周转化成雌激素增多。甲亢患者促性腺激素的基础水平是正常的，其LH与FSH对外源性GnRH的反应明显高于经治疗后甲状腺功能变为正常的人，表明甲状腺素直接影响释放促性腺激素的细胞对GnRH的反应。甲亢也可致睾丸体积及精子计数下降，而活力正常。

甲状腺功能减退患者常表现为嗜睡、性欲下降及ED，其血浆SHBG水平正常或下降，总睾酮浓度下降，LH的生物浓度和免疫浓度之比升高，雌二醇水平正常。睾酮代谢转化为初胆烷（aetiocholanolone）而非雄甾酮。众多研究支持Sertoli细胞是甲状腺素作用于睾丸的靶细胞，体内外应用T3，通过作用于RNA水平或蛋白水平，使葡萄糖载体单元、IGF-1及抑制素增加，而芳香转化酶活性、ABP生成减少，后者在局部维持高浓度的雄激素水平，以利于精子的发育。甲状腺功能减退症使氧化能力下降，而增加抑制素水平。最后，某些人的ED也归因于高泌乳素血症，如果ED的原因未找到，应检测甲状腺功能。

3.糖尿病

约50%糖尿病患者并发ED，大多数人在糖尿病的发展过程中形成ED，少数人早先就存在ED。虽然有资料表明通过饮食来控制糖尿病的人较少发生ED，但大多数文献报道ED的发生率在口服降糖药与注射胰岛素的人群之间没有差别，提示ED的发生可能与血糖的控制程度有关。

糖尿病性ED的病理生理过程与多种因素有关，糖尿病神经病变及动脉病变致ED的作用已认识清楚，糖尿病使自主神经病变而致ED，并且它能加速粥样硬化的发生，其作用概述见表18-10。传统观点认为，糖尿病在某种程度上导致性腺功能低下并引起内分泌紊乱，ED发生的原因归咎于此。但现在人们注意力集中于阴茎血管内皮细胞的作用及平滑肌张力的控制，越来越多的证据表明糖尿病导致全身内皮细胞及平滑肌功能障碍，对于阴茎而言，则导致ED。

表18-10　糖尿病性ED可能病理生理机制

（1）糖尿病性ED的神经因素：

现已发现，糖尿病患者有躯体神经及自主神经功能障碍，胫骨后和阴部内神经的躯体感觉支、球海绵体与尿道肛门反射以及刺激阴茎背神经后神经中枢被激活的潜伏期延长。而且，阴茎感觉神经病变的患者由于对维持阴茎勃起所需的持续的触觉刺激或性刺激的感知消失，在性交时很难维持阴茎勃起。另一方面，支配盆腔脏器行程较长的副交感神经是最易受伤的自主神经，这可用来解释为什么ED是糖尿病自主神经病变最早而且最常见的并发症。与阴茎动脉病理学改变一样，阴茎神经的这些形态学改变可能与糖尿病性动脉硬化、高血压及高脂血症有关。神经纤维可因缺血而损伤，并导致血流的调控受损、动静脉瘘、血管收缩与舒张平衡关系破坏。微小神经病变发生在疾病的早期。可直接测量患者神经氧张力来判断神经是否缺血，另外，还发现荧光素标记的血流至神经延缓和不足。γ-亚麻酸（GLA）缺乏与δ-6-去饱和酯酶的减少有关，引起血栓素A2／前列环素的比例增高而失去平衡，导致血管收缩作用增强及神经缺血。

糖尿病神经病变最初影响支配阴茎海绵体的小的无髓神经纤维，在疾病晚期，大的有髓纤维也被累及，导致外周神经“手套和长筒袜”样典型神经病变，在细胞水平可看到阴茎海绵体神经形态改变。大量证据表明，许多神经递质减少，包括血管活性肠肽、乙酰胆碱、去甲肾上腺素以及NOS。王为服、张元芳筛选糖尿病（DM）性ED大鼠模型，测定其阴茎海绵体组织一氧化氮合酶（NOS）的活性。结果显示DM性ED大鼠阴茎海绵体组织NOS活性与对照组相比显著降低，随DM病程延长，NOS活性明显下降，从而得出结论：DM严重影响阴茎勃起功能，阴茎海绵体组织NOS活性降低可能是其发病机制之一。

临床试验评估ED的发病率与神经病变的关系有困难，这是因为缺乏有效的办法来评估自主神经病变。

（2）糖尿病性ED的动脉因素：

糖尿病使大动脉发生粥样硬化及小动脉发生微血管病变，前者更常见，发生年龄比非糖尿病者早；后者特征是血管基底膜增厚，血管造影表明糖尿病性ED患者阴部内动脉狭窄的发生率高于勃起功能正常的糖尿病患者。糖尿病性ED患者阴茎海绵体内注射血管活性药物后，阴茎动脉Duplex超声扫描表明动脉直径与血流速度峰值均低于正常。动物模型实验也发现阴茎动脉变窄。临床研究已清楚证实，糖尿病性ED与糖尿病性血管病变其他表现如视网膜病变、间歇性跛行及截肢等危险病变关系密切。阴茎动脉血流量的减少必然导致阴茎海绵体供血不足，由缺乏对平滑肌舒张控制所致的静脉闭塞障碍（器质性）与阴茎海绵体组织形态的改变（功能性）可同时存在，ED的病因罕为一种。

（3）糖尿病性ED的内皮细胞性及肌源性因素：

海绵窦内皮细胞在控制阴茎海绵体张力方面发挥重要作用，因为NO和内皮素均在此产生并直接作用于平滑肌细胞，从糖尿病性ED患者的阴茎海绵体组织取材进行实验，发现其神经及平滑肌内皮依赖的舒张机制受损，阴茎海绵体平滑肌自主神经依赖的舒张机制也受损，而自主神经介导的收缩功能仍保留，表明支配血管舒张的神经功能障碍。但阴茎海绵体组织体外实验对硝普钠和罂粟碱的舒张反应正常，提示糖尿病患者合成或释放内皮衍生的舒张因子减少，而非平滑肌对其敏感性下降。这些结果表明，糖尿病平滑肌及内皮细胞功能障碍的可能病理生理机制病可使阴茎海绵体小梁的功能完全改变，舒张受损，进而整个勃起过程发生障碍。其确切的发生机制尚不明了，当前对此有以下解释：①高血糖的代谢并发症：当前对高血糖的代谢并发症的大多数认识来源于实验观察，认为糖尿病患者的外周神经从血液中吸收葡萄糖，高血糖诱导醛糖还原酶的表达，并经过醛糖还原酶转化成山梨糖醇，后者使NADPH消耗增多，而NADPH是NO合成必需的辅助因子。山梨糖醇经山梨糖醇脱氢酶催化生成果糖，整个反应与血葡萄糖水平直接相关。果糖的积聚抑制钾依赖肌醇（myoinositol）的吸收，降低神经内肌醇，因而细胞膜磷脂减少，Na ⁺-K ⁺-ATP酶活性也下降，并形成恶性循环，进一步抑制钾依赖肌醇的吸收。在糖尿病的实验研究中，醛糖还原酶抑制剂（ARI）能逆转这些代谢的改变并恢复Na ⁺-K ⁺-ATP酶活性，神经传导的速度也恢复正常。ARI能防止NO的释放减少或作用下降，减少血管壁白蛋白渗透及中心体陷入。Nicolucci等回顾性分析了糖尿病患者外周神经病变中ARI的可能作用，但大规模应用证据不充足，还未见这些药物能改善ED的报道。②糖尿病患者产生过量的氧自由基如超氧化物阴离子，使NO失活而损害阴茎海绵体的舒张反应。③组织糖基化：晚期糖基化终末代谢产物（advanced glycosylation end-products，AGE）是葡萄糖与胶原类半衰期长的组织蛋白中氨基酸通过非酶促反应而形成的化合物，它与白膜及平滑肌的受损有关，继而使血管舒张功能下降，也与糖尿病的神功能异常有关。AGE可与NO起反应，并使之化学失活，导致NO缺乏。NO减少也与血管紧张素Ⅱ及内皮素Ⅰ的作用增强有关，后二者可使血管收缩，引起神经缺血，氧自由基的产生及内皮细胞的破坏。用氨基酸胍抑制晚期糖基化可阻止NO的灭活，并且改善血管舒张功能。④糖尿病ED大鼠模型阴茎海绵体内皮细胞及平滑肌细胞超微结构均有明显的病理改变：线粒体退变，内质网扩张，糖原颗粒、吞饮小泡及微丝减少。此外，还可见大量间质组织增生及微血管腔闭锁。

（4）其他可能的因素：

①局部生化指标及效应神经元异常：糖尿病严重影响阴茎勃起功能，阴茎海绵体组织NOS活性降低可能是其发病机制之一。也有动物实验发现NOS活性增加，但糖尿病大鼠仍然发生ED，说明可能是受体或第二信使的传导受损或者是分解代谢增加而致NO的作用受阻。VIP通过激活腺苷酸环化酶而扩张血管，与ACh一样，它是一个共存递质，在突触前起作用。已发现糖尿病患者阴茎勃起组织VIP免疫反应性降低。最近再次发现，VIP受体或相关G蛋白缺陷与糖尿病大鼠ED有关。已证实局部致阴茎勃起的内源性前列腺素（PG）如PGE-1、PGE-2、PGI-2以及去甲腺上腺素的生成减少。另外，还发现P物质及降钙素基因相关肽（CGRP）参与阴茎的感觉神经支配，而糖尿病患者二者生成减少。阴茎疲软是由α-肾上腺能交感神经介导的，而平滑肌收缩由细胞内第二信使cAMP所致。已发现阴茎海绵体组织内有许多缩血管的肽类物质如血栓素A2、前列腺素F2α及NPY。新近发现内皮素是一种强血管活性肽，它有3种异构体（1型、2型、3型），与2种类型的受体起作用（ETA与ETB），内皮素1与内皮素2均与阴茎海绵体组织ETA受体结合，诱导阴茎疲软。已发现糖尿病大鼠阴茎海绵体组织内皮素1与ETA体结合增加，这对于解释糖尿病ED的发生机制可能有一定的意义。②药物及内分泌因素：某些药物如西咪替丁、抗雄激素药物及一些降压药（β受体阻滞剂、噻嗪类药物、利尿剂、甲基多巴）与ED有关，通常认为这是它们降压的作用使阴茎动脉血流减少所致。但有些降压药所致ED很轻或不致ED［血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂、钙拮抗剂］，这提示药物是直接影响勃起功能及生殖神经反射，激素水平的改变也与糖尿病性ED的形成有关。一些研究人员发现糖尿病并发器质性ED患者尿液LH增加，血液总睾酮及游离睾酮浓度下降，提示为原发性性腺功能障碍。然而，其他大多数研究并未发现此现象。更为重要的是，除非患者患有严重的性腺功能低下症，睾酮替代治疗并无助益。糖尿病性ED患者血浆泌乳素水平与正常人相似。

然而，上述各种解释仅涉及ED发生的部分原因。例如，现在已发现糖尿病兔阴茎内结合的内皮素增加，而且对肾上腺素能受体激动剂的敏感性增加。因此，糖尿病使阴茎海绵体平滑肌的收缩性增强而舒张性减弱，似乎是血管和海绵窦内皮细胞对该过程起主要调节作用。

总之，许多不同的病理生理过程参与糖尿病性ED的形成，不同的人有不同的机制。

4.高泌乳素血症

与其他腺垂体激素不同，人类泌乳素分泌受弓状核内的结节-漏斗神经元产生的下丘脑多巴胺所介导的抑制性调节，而且此调节占主导地位。促甲状腺激素释放激素（TRH）、血管活性肠肽（VIP）及组氨酸异白氨酸肽（PHI）可轻度地促进泌乳素释放。动物的神经多肽泌乳素及垂体腺苷酸环化酶活化肽（PACAP）对泌乳功能有生理性调节作用。两者刺激泌乳素释放到最高水平的效率相似，两种肽均通过磷脂酶C刺激泌乳素的释放，这是最重要的信号传导通路。不论何种原因，如果下丘脑多巴胺不能到达垂体泌乳素细胞，并与其受体结合，就发生高泌乳素血症，多巴胺可抑制泌乳素细胞cAMP的产生及磷酸肌醇信号通路。

泌乳素（及生长素）受体属于细胞因子受体在内的受体超家族，在人类，其基因位于5号染色体短臂。多巴胺的抑制作用成为长效多巴胺受体激动剂-溴隐亭（bromocriptine）治疗高泌乳素血症的基础。然而，溴隐亭有一些不良反应，如恶心、呕吐、直立性低血压。对于口服溴隐亭不能耐受的患者，可用新型多巴胺激动剂卡麦角林，它是一种合成的麦角素，发现与多巴胺D2受体有较高的特异性和亲和性，已证实此药抑制高泌乳素血症患者分泌泌乳素比溴隐亭更有效，而且易耐受，特别是在恶心和呕吐方面。下丘脑病变而致多巴胺能神经元破坏，垂体柄病灶阻碍多巴胺转运到腺垂体，垂体肿瘤压迫垂体门脉阻碍泌乳素的运输又称假性泌乳素瘤均可导致高泌乳素血症。阻滞多巴胺受体的药物也有类似的作用。分泌泌乳素的肿瘤又称泌乳素瘤，是女性最常见的垂体瘤，男性相对少见。

严重的高泌乳素血症（泌乳素＞2000mU／L），可致性腺功能低下，并且不可避免的导致男性性功能障碍以及性行为的改变，性腺功能低下症的作用机制很复杂。Buvat等在一项850例ED患者的队列研究中，对是否患高泌乳素血症进行系统检查，其中10例阳性（泌乳素＞700mU／L，1.2%），他们中6人有垂体腺瘤的表现，另外发现17例有轻度的高泌乳素血症（360～700mU／L）。124例早泄患者中，10%的人有轻度高泌乳素血症。然而，这种相关性不像是偶然现象。Friedman等报道了一项49例的队列研究，患者（年龄为19～69岁）未经挑选，主诉1年的ED病史，有内分泌及肝病者被排除，其中仅1人泌乳素水平升高，而且是轻度的。尽管高泌乳素血症是ED的一个罕见致病因素，但它是可治疗的，因此，对所有ED患者应进行泌乳素测定。

高泌乳素血症的患者通常逐渐发生性功能障碍，除非导致完全性ED，患者的症状很轻微，常把它归因于年老或压力过大。同样，对40～50岁性欲下降的人，医师很容易误认为是心理因素所致，并按经验用睾酮治疗。发现男性高泌乳素血症比女性患者平均晚10岁，这是由于这些患者较多的是因巨腺瘤，视野缺失及垂体功能低下而就医。泌乳素的水平常与主诉症状不一致。

40%的泌乳素瘤患者有不同程度的视野缺失，头痛不常见。高泌乳素血症的男性不仅易发生性欲下降及ED，而且射精量减少，14%～33%的人有溢乳症状。这是一个很重要的体征，对于ED患者应仔细检查是否有此体征，虽然没有溢乳症状，并不能排除高泌乳素血症。高泌乳素血症也是不育原因之一，Segal等对171例男性不育患者进行调查，其中7人（4%）有高泌乳素血症，他们用溴隐亭治愈。

高泌乳素血症可致大鼠结节-漏斗核多巴胺含量增加，干扰GnRH正常的脉冲性释放，继之LH和FSH分泌发生改变。推测高泌乳素血症的男性也可有相似的致病机制，他们的LH和睾酮水平一般比正常人低。由于这些患者LH和FSH对外源性GnRH反应正常或过度，提示垂体促性腺激素储备正常，其病变可能在下丘脑，通常认为GnRH分泌的改变是功能性的，而且是可逆的。

男性下丘脑多巴胺含量的增加可抑制LH和FSH的释放。有些研究发现，高泌乳素血症患者GnRH脉冲性异常。另有一些研究发现，阻断此类患者多巴胺受体，TSH出现过度反应，而用多巴胺拮抗剂会刺激LH和FSH分泌。由此推测，垂体门脉多巴胺含量增加，文献记载男性泌乳素瘤患者LH脉冲性丧失，24小时尿中LH分泌量减少，对4位男性高泌乳素患者周期性补充GnRH，可恢复LH脉冲性及正常睾酮水平。泌乳素可诱导下丘脑阿片类递质增加，这可能归因于GnRH释放的脉冲性及强度下降。

破坏性或浸润性垂体肿瘤不仅阻碍GnRH转运至分泌促性腺激素的细胞，还可压迫或破坏分泌促性腺激素的神经核团，而导致低促性腺激素性性腺功能低下症。在此种情况下，促性腺激素及睾酮水平均下降，LH／FSH对外源性GnRH无反应。

已发现高泌乳素血症患者睾酮代谢方面有一些异常。有2个实验发现高泌乳素血症患者外源性补充HCG后，分泌睾酮的反应不敏感，提示泌乳素对性腺的直接作用。相反，Ambrosi等报道了药物诱导的男性高泌乳素血症患者用HCG刺激后，睾酮反应性增加。Martikainen与Vinko发现高泌乳素血症患者经HCG刺激后，血浆17-β雌二醇分泌反应不明显，提示睾丸芳香化酶活性被抑制。Magrini等没有发现睾酮对HCG的刺激反应发生改变，但发现睾酮代谢产物5α-双氢睾酮上升幅度下降，说明高泌乳素血症对外周组织5α-还原酶的抑制作用。显然，上述不一致的结果提示存在其他因素，例如高泌乳素血症的严重程度及其原因（肿瘤或药物），也可能是中枢和外周机制均可起作用。

睾酮水平在性功能障碍致病机制中本身没有高泌素血症重要，因此，肌内注射睾酮使血浆睾酮水平上升不会改善高泌乳素血症患者的勃起功能；相反，使用多巴胺受体激动剂溴隐亭会使泌乳素水平很快下降，以致勃起功能迅速改善，即使雄激素水平在正常范围以下也是这样。这些发现表明，高泌乳素血症在某种程度上作用中枢神经系统，而使性欲和勃起功能受抑制。

5.其他内分泌疾患

库欣综合征患者血清皮质醇水平升高，抑制LH分泌，并使血清睾酮水平下降，也可造成继发性睾丸功能衰竭。

肢端肥大症者血清生长素水平升高，50%患者性欲和性能力减退，其血LH降低，LH对GnRH的反应减弱，提示下丘脑-垂体功能不全。肢端肥大症患者血清催乳素升高可部分解释其性腺功能障碍的原因。

几种罕见的遗传疾病由于酶的缺乏，使睾酮合成减少，以致出生时生殖器畸形或男性化不足。5α-还原酶异常或缺乏雄激素受体可造成雄激素耐受。雄激素耐受综合征临床表现可从不育到假两性畸形。雄激素活性障碍者可表现完全或不完全的睾丸功能丧失，从而引起ED。

（三）神经性ED

勃起是一种神经血管活动，勃起无力可由大脑、脊髓、阴茎海绵体神经、阴部神经及神经末梢、小动脉以及阴茎海绵体上的感受器病变引起，由于损伤的部位不同，其病理生理学机制也不同（表18-11）。

表18-11　神经性ED的病因

脊髓和中枢神经系统许多疾病常常并发ED，在一些病例中，ED仅是中枢神经系统广泛病变所致多种功能障碍之一，这些功能异常通过多种途径对性功能产生影响。ED的治疗将针对所有这些途径。

脊髓外伤常见于年轻男性且并发ED，ED的发生率及类型由损伤的严重性及损伤部位决定。Bors和Comarr研究发现，上段脊髓完全损伤后，95%的患者都有勃起能力（反射性勃起）；而下段脊髓完全损伤的患者，仅25%的人能保留勃起功能（心理性勃起），但若为不完全损伤，两组90%以上的患者都保存有勃起能力。目前认为胸腰段交感神经通路可能传送心理性勃起的冲动，由于只有25%的下段脊髓完全损伤患者通过交感通路获得勃起，显然骶段副交感神经元是最重要的勃起中枢。以上观察结果还表明，脊髓水平的疾病如脊髓裂、椎间盘突出、脊髓空洞症、肿瘤、脊髓痨、多发性硬化等可影响传入与传出神经通路，导致ED。而大脑水平的疾病如脑血管意外、帕金森病、肿瘤、癫痫、阿尔茨海默病（Alzheimer disease，也称老年性痴呆）、外伤等可能引起下丘脑中枢功能紊乱或脊髓中枢过度抑制而引起ED。

当ED和帕金森综合征的临床表现同时存在时，可能存在潜在的疾病——夏-德综合征（Shy Drager syndrome），该病最近重新命名为“多系统萎缩”，其特征是中枢神经系统细胞广泛死亡及神经胶质增生。在临床上，可能有小脑、锥体系或帕金森病的表现，但ED是其早期主要表现之一。这可能是脊髓中外侧束细胞死亡导致支配盆腔器官的副交感神经功能下降所致。与多系统萎缩相反，ED不是特发性帕金森病的主要表现，除非它发生自主运动功能障碍。颞叶癫痫也与ED有关，虽然其病理过程并不完全清楚，有人推测颞叶皮质参与正常的性功能和生殖功能调节，该区域的神经病变是ED的致病因素，个别病例可能也存在内分泌控制失调，导致高催乳素血症或性腺功能低下症，最终发生ED。

周围神经病变如糖尿病、慢性酒精中毒、维生素缺乏等引起的神经病变，可能影响阴茎海绵体神经末梢，致神经递质缺乏；骨盆骨折、直肠、膀胱、前列腺手术也可能损伤阴茎海绵体神经或阴部神经，破坏神经通路，以上均可导致ED。

躯体感觉神经损害造成的感觉障碍性ED尽管有正常的夜间勃起，且开始时对性刺激反应正常，但不能维持坚硬勃起。而副交感神经通路损害引起的自主性勃起功能障碍则所有类型的勃起均受损。不过当单侧阴茎海绵体神经损伤时，部分患者勃起功能可恢复。

（四）动脉性ED

阴茎处于疲软状态时，只需要小量血流进入阴茎就可满足代谢需要，阴茎海绵体血气分析与静脉血相同。性刺激触发勃起后，阴茎海绵体动脉的血流量则急剧增加。因此，各种影响阴茎内动脉及阴茎外动脉的疾患，只要影响其血液灌注，就可发生ED（表18-12）。

表18-12　动脉性ED的病因

最常见的动脉病变是动脉粥样硬化。1932年Leriche首先报道了一个综合征，包括臀肌性跛行、ED、主动脉-髂动脉粥样硬化病。此后，人们认清了从主动脉到阴茎动脉，任何血管均可发生粥样硬化，并且是40岁以上继发性ED的主要病因之一。粥样硬化最常见的方式是弥漫性病变，大多数动脉性ED是全身性动脉粥样硬化的表现之一，但有时表现为区域性节段性病变。当仅髂外动脉发生严重的粥样硬化时，可导致所谓的“盆腔溢血综合征”，体育运动使髂内动脉的血液分流至大腿部，但该病罕见。

动脉血流减少至动脉性ED机制很复杂，例如：许多有动脉粥样硬化及ED患者的阴茎海绵体血流测定可表现为所谓的“静脉漏”。动脉粥样硬化的动物模型可发生静脉闭合机制失常，表明粥样病变导致动脉血流减少，反过来使动脉相对缺血并且降低阴茎海绵体血氧饱和度，进而使阴茎海绵体平滑肌功能失常及与此有关的静脉闭合功能丧失。缺血最终使阴茎海绵体平滑肌减少、纤维化增多，越来越多的资料表明缺血也使白膜结构发生改变，其弹性硬蛋白和胶原成分增加，这些结构改变可导致功能改变，进而影响静脉的闭合机制。

粥样硬化的危险因素包括高胆固醇血症、吸烟、高血压及糖尿病，目前的体外实验和动物实验表明，高胆固醇血症及吸烟可直接影响内皮细胞和阴茎海绵体平滑肌功能。

杜国顺、胡礼泉观察了长期吸烟对不同大鼠阴茎勃起功能的影响及其与阴茎组织一氧化氮合酶（NOS）活性的关系，结果表明长期吸烟（2个月）使阿片诱导的大鼠阴茎勃起次数及阴茎组织NOS活性呈年龄依赖性下降（ P＜0.01），提示长期吸烟可加速老龄鼠阴茎勃起功能的退化，阴茎组织NOS活性降低为其原因之一。贺占举、薛兆英通过对213例ED患者回顾性配对调查发现，ED患者比对照组吸烟人数多，吸烟量大，开始吸烟年龄早，吸烟年数长。尽管吸烟引起ED的机制不详，但有报道尼古丁可直接刺激交感神经节，间接刺激肾上腺髓质释放肾上腺素，使小动脉收缩，减少阴茎勃起时的动脉血流量。吸烟还能促进动脉硬化，增加血中二氧化碳含量和增加血液的凝固性，美国麻省男性老龄化研究（MMAS）资料显示患心脏病、高血压和关节炎又吸烟者罹患完全性ED的危险性大于不吸烟者，吸烟又服用某些药物也增加了发生ED的危险性（图18-16）。

MMAS资料指出，心脏病与ED在统计学上具有显著的相关性。由于心脏病发病率随年龄增长而增长，在经过年龄调整分析后，心脏病患者患完全性ED的几率为39%，显著高于总男性人群9.6%的发病率，甚至在40岁的男性中，也有2／3心脏病患者患有至少中度的ED（图18-17）。

图18-16　吸烟与ED的关系

图18-17　心脏病与ED的关系

MMAS资料也发现，高血压与ED有显著的相关性。在接受高血压治疗的男性中，经过年龄分析处理后，有15%的人患有完全性ED（图18-18）。虽然接受与未接受治疗的高血压患者之间ED的发病率无差异，但研究者认为，可能与未接受足够的抗高血压治疗有关。另一项对夜间勃起过程中的阴茎搏动性血流速度研究表明，有性交能力的高血压患者的阴茎血流速度比正常对照组低，而有ED的高血压患者最低。糖尿病患者及38岁以上男性阴茎海绵体动脉的组织学观察提示，动脉纤维变性损害的发生率较高，并伴随有内膜增生、钙化和管腔狭窄。

除粥样硬化是动脉性ED最常见的病因之外，继发于骨盆骨折和会阴部闭合伤的阴茎动脉损伤也可致ED。骨盆骨折既可损伤血管，还可损伤阴茎海绵体神经，对某个患者而言，既可是神经性ED为主，也可是动脉性ED为主。

许多外科手术可使阴茎动脉血供减少，最常见的是主动脉-髂动脉手术，提高手术技巧可降低这类ED的发病率。事实上，主动脉-髂动脉重建能有效地治疗在该节段严重动脉血供不足所致的ED。动脉瘤及其手术可使粥样斑块和血栓进入盆腔血管（即所谓的“Trash”骨盆），而导致ED。虽然肾移植常可使慢性肾衰竭患者勃起功能改善，但如果反复利用双侧髂内动脉进行肾移植，也可致ED发生。

图18-18　高血压与阴茎勃起功能障碍

放疗和异常勃起对勃起功能影响可用动脉损伤来解释，前列腺癌或膀胱癌放疗可诱患脉管炎，后者可损伤阴茎海绵体神经。阴茎异常勃起可导致阴茎海绵体缺血及继发性纤维化。

然而动脉性ED的严重程度因人而异，有些有严重动脉疾患的人，只要阴茎动脉的血液灌注量超过静脉回流量，仍具有性交能力；相反，有些动脉疾患不严重的人，由于静脉回流较大，阴茎海绵体功能障碍或者神经递质释放不足，均可能发生勃起功能不全或完全丧失勃起功能。

（五）静脉性ED

静脉闭合是阴茎勃起的基本过程，其功能正常发挥需要充足的动脉血流入阴茎海绵体，阴茎海绵体平滑肌正常舒张以及白膜功能正常。上述任何一个功能异常，静脉闭合机制将失效，大量的血液将从未关闭的静脉漏出阴茎外。在20世纪80年代，已能通过造影发现静脉漏，结扎能够辨认的异常静脉成为热点。然而，随后10年的临床观察表明手术效果不好，同时我们对最终导致静脉闭合失败的病理生理学机制的认识也已提高，静脉性ED实际上很复杂，而且真正病灶往往位于其他的地方（表18-13）。

偶尔有先天性静脉异常导致所谓的原发性静脉性ED，这些患者有导致血液漏出阴茎的异常静脉通道（如阴茎海绵体-尿道-海绵体旁路）。询问病史，发现他们从未有过阴茎勃起，对于这种情况，结扎病变静脉意义较大。有些外科手术如采用分流方法治疗阴茎异常勃起，对尿道狭窄的患者进行多次尿道切开术，皆可使阴茎海绵体和尿道海绵体之间产生异常静脉通道。

表18-13　静脉性ED的病理生理学机制

然而，在多数情况下，静脉性ED原发于平滑肌或白膜异常，平滑肌功能异常可由动脉疾病或缺血所致，实际上从进行静脉结扎的患者中取阴茎海绵体组织进行研究，能见到功能异常的平滑肌，它们对电刺激的舒张反应以及对α肾上腺能受体激动剂的收缩反应均受损。同样，平滑肌舒张功能受损也见于糖尿病及高胆固醇血症患者，静脉闭合障碍也见于高胆固醇血症的动物，心理性ED的患者由于交感神经处于亢进状态，导致阴茎海绵体部分收缩而表现为静脉漏。除功能异常外，组织形态学研究发现静脉闭合不全患者阴茎海绵体内平滑肌数量减少，并且平滑肌含量下降，与静脉闭合障碍的严重程度相关。阴茎内转化生长因子β1（TGF-β1）含量也增加，有人认为这是阴茎缺血的结果，TGF-β1水平升高，它与成纤维细胞活性增加和平滑肌含量减少有关。

并非每个静脉漏患者均可用阴茎海绵体平滑肌异常来解释，对于阴茎海绵体硬结症而言，静脉漏常与组织板样纤维化有关，而且这些患者可能是白膜弹性相对下降导致静脉闭合机制障碍，这是否为这类静脉性ED的常见发生机制，仍不清楚，但是缺血和年老的确使阴茎海绵体白膜弹性硬蛋白减少和胶原含量改变，如果这些结构改变导致白膜顺应性异常，许多人会发生静脉闭塞机制异常。张家华等对16例静脉性ED患者进行研究，发现所有患者的阴茎背深静脉均有病理改变，其中最多见的是管壁增厚或厚薄不匀（13例），呈现为中层平滑肌或纤维组织结节状和／或弥漫性增生；变性10例；5例有外膜纤维组织增生。

总之，所谓静脉性ED实际是静脉闭合机制障碍，后者反映了阴茎动脉阴茎海绵体平滑肌或白膜发生病变。因此，除少数确有异常静脉者外，静脉手术不可能恢复静脉闭合障碍患者的勃起功能。

（六）医源性勃起功能障碍

许多外科手术、药物及其他治疗均有可能导致ED，其发生与上述一种或多种机制有关。

1.手术创伤性ED

外科手术通常因损伤勃起所必需的神经和动脉而致ED（表18-14），大脑和脊髓手术可使正常勃起所依赖的传入和传出神经通路发生障碍，骶髓和脊柱手术引起ED尤为多见。

用于治疗阴茎海绵体硬结症（也称佩伦涅病，Peyronie disease）的斑块切除和皮片修复术，可产生良好的整形效果，但术后ED发生率高达12%～100%。折叠术使ED的发生率低于移植术。阴茎尿道海绵体转流术用以治疗阴茎持续勃起，通常形成暂时的漏而使勃起消退，但如果这种海绵体间漏持续存在，则可造成ED。阴茎起勃器植入术作为一种补救措施，能够使ED患者成功地进行性交，然而一旦手术失败必须取出起勃器时，原有的勃起功能障碍会更加严重。用于治疗阴茎癌、尿道癌及男性变性手术的阴茎全切除术，使勃起失去可能，而部分切除术尚可保留正常性功能。睾丸、甲状腺、肾上腺手术有可能降低这些内分泌腺体的功能，或破坏下丘脑-垂体-性腺轴系，导致ED。后尿道狭窄手术，无论是直接吻合、套入法或皮片移植，都可能在膜部尿道损伤血管神经束，引起ED。经尿道窥视下内切开术，可能因手术损伤和反复瘢痕化，形成异常静脉通道，最终发生静脉性ED。刘南、金锡御收集51例骨盆骨折、后尿道损伤后患者的资料，对其性功能状况进行随访，并对10例ED患者进行了有关阴茎勃起功能的检查。结果表明，伤后ED是初期损伤和／或手术损伤所造成的阴茎神经、动脉损伤所致。因为解剖上的原因，单纯早期损伤所致ED多为神经性ED，而手术损伤多为动脉性ED。此外，损伤程度、伤时年龄及伤后时间等因素与ED的发病也有一定的关系。

表18-14　手术创伤性ED

尿道外括约肌切断术可用于治疗部分截瘫患者的排尿困难，Thomas报道括约肌两侧切断后ED发生率高达49%，显然与外括约肌外侧的阴茎海绵体神经损害有关，若经腹侧或背侧切断则可避免这一并发症。对于前列腺增生症（BPH）手术后ED的发生率，Finrle和Prian早在1966年就有报道：经会阴前列腺摘除术后29%，耻骨上前列腺摘除术后16%，经尿道前列腺切除（TURP）术后4.5%。但TURP术后ED的发生率说法不一，最近一项回顾性研究表明，TURP术后大约13.5%的人发生ED，而膀胱颈切开术后ED的发生率是4.6%，耻骨后前列腺摘除术为15.6%。TURP术后发生ED的比较权威的解释是，热能损伤走行于前列腺外侧的阴茎海绵体神经。然而也有资料证实，发生ED的危险与前列腺包膜的完整性破坏或包膜穿破有关。术前详细解释与安慰患者，似乎可降低ED的发生率，表明心理因素在TURP术后ED的形成中也很重要。

传统的根治性前列腺切除术后ED的发生率达到100%，然而近10年来，随着Donken和Walsh对阴茎海绵体神经走行径路的开拓性研究和保护性神经的根治性前列腺切除术的采用，使30%～70%患者保全了勃起功能，这主要取决于患者的年龄、肿瘤浸润的范围及手术技巧。孙则禹、戴玉田报道多发性或浸润性生长的膀胱肿瘤病例，行保留阴茎勃起神经的根治性全膀胱切除术，6例中有5例术后保持了阴茎勃起功能，取得满意的效果。陈凌武、梅骅对13例膀胱癌患者进行了保留阴茎海绵体神经血管束的根治性膀胱切除术。患者年龄31～72岁，术前性功能正常，术后随访6～56个月，平均19个月，11例阴茎勃起恢复，可以性交，2例有勃起但不能达到性交。手术的关键是：①于精囊三角处切开膀胱直肠筋膜，在该筋膜前钝性分离至前列腺尖部，将阴茎海绵体神经血管束向外侧推开；②紧贴精囊和前列腺，切断精囊门的血管蒂、前列腺上蒂和下蒂。本组13例均有勃起，2例不能达到性交可能与老年有关。

虽然通常认为避免阴茎海绵体神经损伤，可维持勃起功能，但是近年来许多学者对前列腺癌根治术后ED的病理生理学作了进一步研究，如阴茎海绵体测压，证实了前列腺根治术后，某些人血管供血不足及静脉闭合机制不全，推测这可能是神经损伤后，自发勃起丧失，继发阴茎海绵体缺氧，引起平滑肌功能障碍。支持该理论的直接证据是近年来PGE1等血管活性药物阴茎海绵体内注射，能维持一些经历过此类手术患者的勃起功能。

阴茎海绵体神经损伤对阴茎海绵体的结构和功能均有影响。张新华、胡礼泉在放大10倍的外科显微镜下，于大鼠前列腺后外侧叶找到来自盆神经节的阴茎海绵体神经，通过电刺诱发阴茎勃起，阴茎海绵体内压升高，证实了阴茎海绵体神经的解剖学部位与走行，然后离断该神经5mm左右，建立阴茎海绵体神经损伤的动物模型。双侧阴茎海绵体神经损伤后，阴茎NOS神经纤维在3周内基本消失，并出现细胞凋亡，凋亡在神经损伤后迅速上升，2天达到高峰，9天后基本停止，并且是阴茎和龟头全程发生细胞凋亡。NOS催化L-精氨酸生成的NO是介导阴茎勃起的主要神经递质，阴茎中主要存在两种类型的NOS，即nNOS和eNOS，其中nNOS更引人注目，细胞凋亡是调节组织器官大小及形态结构的一个基本生物学过程。因此，阴茎海绵体神经损伤致ED的发生与nNOS神经纤维的消失及细胞凋亡有关。胡礼泉、张新华还研究了单侧阴茎海绵体神经损伤对nNOS神经纤维的影响，并与双侧损伤进行比较，损伤3周后，单侧损伤组损伤侧nNOS神经纤维基本消失，与双侧损伤组类似；但6个月后，损伤侧nNOS神经纤维接近对侧及对照组水平，而双侧损伤组无明显变化，说明单侧损伤组可能发生了nNOS神经纤维的再生，而双侧损伤组无此过程发生。我们推测再生可能由对侧阴茎海绵体神经纤维经不完整的阴茎海绵体间隔爬行到损伤侧而引起，此实验结果可用来解释盆腔手术中一侧阴茎海绵体神经被保护的患者，术后勃起功能恢复的机制。

Tung等还发现，生长因子（TGFP2、IGF-1）等加速这种再生过程。

Donkon和Walsh提供的手术技巧，也适用于治疗膀胱癌的膀胱前列腺全切除术。同样，传统的手术方法几乎使所有患者发生ED，但采用现代的手术方法进行膀胱前列腺切除术，使80%的患者避免了这一并发症，有报道称即使同时切除了尿道，许多患者术后还具有性功能。

Donohue报道双侧腹膜后淋巴结清扫术使70%～100%的患者射精困难，其主要原因是切除了节后交感神经纤维，而改良的单侧手术可使50%～80%患者的射精功能得到保护。直肠、乙状结肠癌手术，特别是经腹会阴联合径路，术后大部分患者性功能特别是勃起功能丧失，这可能是手术损伤了位于直肠前外侧的盆神经丛，最近手术技巧的改进使60%～90%的患者得以免受ED之苦。某些神经外科手术，如采用阴部神经切断术治疗神经源性膀胱，应用交感神经切断术治疗老年男性高血压，术后ED发生率均高达50%。腰椎融合术或脊髓肿瘤、盆腔及骶部肿瘤手术时，干扰或损害了脊髓的勃起中枢或骶部的自主神经纤维，显然也会影响勃起功能。髂血管手术后ED除因动脉灌流减少外，还可能与腹膜后广泛分离有关。肾移植术后，一段时间勃起功能障碍可能为大量应用抗排斥反应、抗高血压药所致，70%～80%的患者日后可恢复性功能，但第二次肾移植术后约1／3的患者发生永久性ED；另有报道用双侧髂内动脉进行双侧肾移植者，ED的发生率高达65%，可能与髂内动脉结扎，后腹膜广泛游离有关。

2.药物性ED

有报道药物引起的ED占25%，许多药物都可能引起ED，有些药物是直接作用，而有的则是中枢作用。不过，老年人常因各种不同疾病而服用多种药物，很难确定其性功能障碍是由某一特定药物引起，还是几种药物的协同作用所致，可能与其基础疾病及相关的心理因素有关（表18-15）。

表18-15　药源性ED

（1）神经精神方面的药物：

具有镇静作用的药物如巴比妥类、噻嗪类，可通过抑制性欲、性唤起，继而影响勃起功能。在动物模型中可观察到神经精神性药物抑制动物的性行为。抗抑郁剂如三环类、单胺氧化酶抑制剂、锂剂，可干扰勃起和射精的自主神经冲动的传导。赵永平等对56名男性海洛因依赖者调查研究，结果表明吸毒前性功能基本正常，吸毒后83.9%出现性欲低下，性交频率明显低于吸毒前（ P＜0.01），94.6%存在阴茎勃起功能障碍，21.4%有射精延迟；血清T、FT、FT／T及LH浓度明显低于对照组，血清PRL浓度则高于对照组。本结果证实了海洛因依赖可导致男性下丘脑-垂体-睾丸轴功能紊乱及男性性功能异常，并阐明了两者之间的内在联系。

（2）抗高血压药：

是引起勃起功能障碍的最常见原因，几乎所有的抗高血压药都可并发ED。尤其是中枢作用的交感神经阻滞剂，可通过抑制中枢神经系统，提高催乳素水平，降低性欲。

交感神经抑制剂常伴发ED和射精障碍，甲基多巴、可乐啶、利血平等作用于中枢，可抑制性冲动，使勃起机制失调；而作用于外周交感神经的胍乙啶则可同时引起射精障碍和ED。

β受体阻滞剂也常用于高血压病的治疗，据统计应用此类药物的患者，10%～15%性功能受损。有研究证实，所有β受体阻滞剂都能引起血睾酮水平降低，尤以普萘洛尔的作用最强。动物实验表明，β受体阻滞剂可通过中枢神经系统5-羟色胺受体路径而影响性行为。

治疗高血压病的一线药物如噻嗪类利尿剂能明显影响勃起能力。Chang等一项对照性研究表明，应用利尿剂组比对照组性功能障碍的发生率高2～6倍。

理论上利尿剂和血管扩张剂不会引起勃起功能障碍，但严重动脉粥样硬化患者需要有较高的血压才能有充分的血流到达阴茎，血管扩张剂和利尿剂使血管扩张、血容量减少、血压下降和并发低钾血症，从而导致勃起功能不全。

（3）抗雄激素活性药物：

如西咪替丁、醋酸环酮、螺旋内酯等能导致性功能低下而影响勃起，地高辛能降低血睾酮水平而使雌激素水平升高，这种作用与其类似于类固醇化学结构有关。β受体阻滞剂也具有抗雄激素作用。此外，BPH患者长期服用雌激素也能拮抗雄激素的效应。

（4）引起高催乳素血症的药物：

如吩噻嗪类、阿片制剂、内啡肽类、利舍平、西咪替丁可通过中枢作用而影响勃起。

（5）其他药物：

抗胆碱能药物阿托品、溴丙胺太林，抗组胺类药物苯海拉明、氯苯那敏等，也可影响勃起。小剂量酒精、大麻、阿片、海洛因可引起性兴奋，但如果剂量大或长期应用，则抑制性欲，造成ED。慢性酒精中毒引起酒精性多神经病变（包括阴茎神经），并可导致肝功能损害、雌激素升高而血睾酮水平降低。

3.放疗及其他医源性ED

盆腔脏器根治性放疗可致ED，该治疗方法的主要适应证是前列腺、膀胱或直肠恶性肿瘤，由于这些病的病因不清楚，放疗可引起脉管炎而致阴茎海绵体神经缺血。在治疗前列腺癌时外照射放疗致ED的危险性明显高于组织间隙内近距离治疗，文献报道的发生率分别为50%和25%。

（七）其他原因

1.年龄与ED

随着年龄的增长，勃起功能发生一系列改变，除性欲下降外，阴茎的敏感性降低，达到勃起的时间延长，勃起更依赖于躯体刺激，心理刺激反应减弱，而且勃起硬度降低，同时伴有性高潮及射精的改变，性快感的强度减弱，射精的力量及精液量减少，性活动的次数也减少。所有男性最终均经历这些改变，但改变的速度不同，判断自己是否存在ED，各人的标准不同，但是很大一部分老年男性的确存在ED，而且除了年龄因素外，未发现其他原因。许多病理生理学因素与年龄有关，例如45岁后血浆游离睾酮水平随SHBG水平升高而逐渐下降。另外，由于垂体分泌LH下降及催乳素增加，血总睾酮水平下降。毫无疑问，部分老年人是由于血管病变致ED。在阴茎内，许多病理生理学过程看起来的确与慢性血管病变相关或继发于慢性血管病变。例如，阴茎海绵体神经支配功能下降，所有神经递质及含NO神经纤维数量减少，老龄动物对电刺激的勃起反应减弱，NOS活性下降，而且神经张力的平衡也可能破坏，交感神经张力高于副交感神经张力；也发现结构的改变，阴茎海绵体小梁糖代谢终末产物及胶原成分增加，平滑肌减少，阴茎海绵体顺应性及平滑肌的舒张功能受损，导致静脉闭合机制障碍，而阴茎海绵体白膜弹性硬蛋白减少将使其进一步恶化。林宗明等研究结果表明，电刺激老年鼠阴茎海绵体神经可取得与年轻和中年鼠相当的勃起压力，但勃起潜伏期较长。注射罂粟碱提示，老年鼠阴茎海绵体平滑肌顺应性较年轻鼠差。检查还提示，老年鼠阴茎内含NOS神经和平滑肌纤维量有一定减少。实验证实衰老对阴茎勃起机制中关键性的组织结构和功能有一定影响，但影响较为缓慢，老年大鼠仍保留完整的勃起机制且能获得较好的勃起水平，但需较长的诱导期以弥补其退化的部分功能。在这些生理因素的协同作用下，心理因素能使任何类型的ED加重，例如：忽视老年人需要较长的时间来激发其性欲，可增加其在性活动时的焦虑，并且可导致恶性循环，最终使勃起功能完全丧失。当一老年男性发现其性功能逐渐下降时，他可能由于害羞而不求医。然而，随着老年人口的增加及妇女激素替代治疗的发展，老年男性渴望保持其性功能，尤其是随着治疗方法的创新和疗效的提高，越来越多的人下定决心去治疗ED。

2.慢性肾衰竭

并发ED慢性肾衰竭同时进行透析治疗的患者ED发生率为50%～80%，许多病理生理过程参与ED的发生，包括高催乳素血症、性腺功能低下症、继发于循环毒素所致的平滑肌功能障碍、神经病变及动脉硬化；另外，导致肾衰竭的疾病如糖尿病和对肾衰竭并发症（如高血压）的治疗，也参与ED的发生。如果在阴茎海绵体发生不可逆的病变前进行肾移植，常能改善患者勃起功能至其患病前水平。

3.阴茎海绵体勃起组织异常

ED的阴茎海绵体以外病因已详尽论述如上，但支配阴茎海绵体平滑肌张力的正常细胞内或细胞间状况的复杂改变，至少可部分解释勃起功能障碍的病因。ED可看作是多因素疾病，而且每一种潜在机制或许与其他机制互相依赖。新近研究认为，阴茎海绵体勃起功能障碍可能存在3种病因：①实质性改变；②神经病变；③阴茎海绵体平滑肌张力改变，包括松弛障碍或收缩性增强。

（1）实质性改变：

阴茎海绵体实质的基本组成成分是平滑肌细胞和胞外胶原基质，其血供丰富，神经纤维稀疏，理论上推测这些成分中任何一种异常，都可导致阴茎海绵体功能失常，如胞外基质胶原相对过多、纤维化或胶原含量增加或勃起组织僵直均可导致器质性ED，这些情况更常见于老年人。有些学者在光镜下看到胶原分布改变，电镜观察到胶原成分增加。然而除了阴茎海绵体硬结症（Peyronie病）和异常勃起导致的纤维化以外，其余研究报道未能证实这些结果。

另一些学者认为勃起异常的主要原因在于阴茎海绵体平滑肌的改变，特别是电镜发现勃起功能正常者的阴茎海绵体平滑肌细胞，含有致密的成束肌丝，胞质内有丰富的线粒体、高尔基复合体和内质网。相反，患有器质性ED的患者的阴茎海绵体平滑肌细胞，其致密小体的量下降，胞质内容物、溶酶体和脂滴增加，收缩性肌丝缺乏。另外，患有静脉漏和动脉病变的患者，其阴茎海绵体平滑肌纤维的量与施行过阴茎下曲矫正术但勃起功能正常者的阴茎海绵体活检组织相比是下降的。

阴茎海绵体平滑肌细胞超微结构的改变对阴茎勃起功能具有重要的意义。以ED患者与对照组对比研究的方法，观察了ED患者阴茎海绵体组织细胞超微结构改变。结果表明，ED患者阴茎海绵体平滑肌细胞超微结构有明显的病理改变，以线粒体退变、微丝减少或消失、内质网损害扩张、糖原缺乏等为主，也可见到微血管腔闭塞的现象，提示局部有微循环障碍的问题。引起这种病理损害的原因可能与局部组织缺血、缺氧有关。阴茎海绵体组织的这种病理改变可能是引起ED的直接因素之一。

但上述阴茎海绵体的变化并非经常可见到，例如Vichers等未发现ED患者的离体阴茎海绵体组织的平滑肌有任何异常。

（2）神经源性变化：

很多学者集中研究了ED患者的阴茎海绵体组织内阴茎海绵体神经的完整性和各种神经递质的浓度。Faerman等首先描述了阴茎海绵体自主神经纤维的形态学改变，电镜观察发现ED患者的阴茎海绵体组织的Schwann细胞和神经轴变性或消失，而且，与非糖尿病性和精神性ED患者相比，胰岛素依赖型糖尿病患者的阴茎海绵体组织中VIP浓度显著降低，Lincon等也证实糖尿病患者的阴茎海绵体中VIP、胆碱能、肾上腺素能神经的量降低，然而这些超微结构的改变并不恒定。例如Melman等报道，糖尿病性ED患者的阴茎海绵体内的有髓和无髓神经纤维并无改变。

ED患者阴茎海绵体实质和神经的组织学改变的不一致性，可能与超微结构异常的分级的主观因素、病程的长短和程度有关，同时也存在活检技术和取材部位及阴茎海绵体病变的局部特征不同。因此，超微结构分析显示阴茎海绵体组织学改变与勃起功能障碍之间关系不一致。事实上，阴茎海绵体组织中任何一种或多种胞内或胞外成分的组成和分布的微妙改变，均可导致勃起功能障碍，这也进一步说明了该疾病的多因素特征。

据此观点推测血管重建与静脉结扎的成功与否，可能更多是与阴茎海绵体组织和功能的完整性有关，而与外科医师的手术技能关系较小。缺乏正常舒缩成分的某个阴茎海绵体区域或平滑肌细胞，即使恢复充足的血供，也很难使其发生收缩或松弛。有必要研究出特征性的病理改变，确定正常勃起所需要的阴茎海绵体的量和组成成分。当得出这些参数后，阴茎海绵体组织活检才有助于血管手术对象的筛选。

（3）阴茎海绵体平滑肌张力的改变：

正常勃起要求阴茎海绵体平滑肌的收缩和松弛达到精确的平衡，临床和实验研究均说明要使疲软状态的阴茎发生勃起，其平滑肌的松弛效应必须达到一定程度（临界值）。因此，有些勃起功能障碍的病因与其他的血管性疾病如雷诺病、冠状动脉痉挛或原发性高血压具有同源性，即由于平滑肌收缩性增加和／或松弛效应下降。

显然阴茎海绵体内血管活性药物注射疗法的成功，进一步表明阴茎海绵体平滑肌松弛在阴茎勃起中起着关键作用，很多ED患者这种松弛效应可能受损。

兔的完整阴茎海绵体的离体研究证实，阴茎海绵体张力对调节阴茎海绵体内压和静脉回流起着重要作用。对ED患者的离体阴茎海绵体组织的观察则发现，其神经源性和内皮介导的松弛效应显著受损，而且近来发现一氧化氮参与非肾上腺素非胆碱能神经介导的人阴茎海绵体平滑肌的松弛过程，推测该途径受损可能导致某些ED的发生。因此，基准的松弛效应受损或正常阴茎海绵体平滑肌张力改变，足以解释某些ED的发生机制。

另有证据表明，某些ED患者的阴茎海绵体平滑肌存在收缩性增强。前已述及阴茎海绵体平滑肌细胞上的突触后α1-肾上腺素受体的激活，对阴茎疲软和软化起着重要作用。近来有人用去氧肾上腺素评价年龄和疾病对于α1-肾上腺素能受体活性的影响，证实用去氧肾上腺素诱发的离体阴茎海绵体组织的收缩频率、敏感性、最大振幅值和效能，与患者的年龄和病理变化具有相关性。而ED患者的离体阴茎海绵体组织的收缩频率和强度又均明显高于对照组，这种体外观察到的随年龄和病理改变而增强的肾上腺素能的收缩效应可能与活体阴茎海绵体张力增加一致，因为血管组织松弛效应的敏感性与其收缩程度相关联。阴茎海绵体组织的张力升高，通常可导致勃起组织的血管平滑肌对外源性血管松弛因子的敏感性下降，这些改变可以解释某些ED患者的病因。

除肾上腺素能神经介质外，已知培养的阴茎海绵体内皮细胞，可合成和释放内皮素肽，后者对离体阴茎海绵体组织显示强有力的收缩效应，这使得内皮素的合成、释放和效能的改变，可能导致某些患者阴茎海绵体张力改变的原因的理论更为合理。只要内皮素的释放和效能正常，就可进一步增强肾上腺素能成分的作用。

所以无论病因机制如何，当阴茎海绵体组织张力过高时，即使以最大限度的阴茎海绵体松弛，也不足以获得正常勃起所需的血流量，这时静脉闭合的机制将发生不适当的功能性改变，并导致勃起功能障碍。

总之，阴茎海绵体平滑肌处于多因素的不断改变的激素环境中，平滑肌张力的状态在任何时候都可能是多种受体系统相互作用的结果。事实上，收缩效应总是占优势的，若阴茎海绵体平滑肌的松弛效应达不到一定程度（松弛临界值）就会发生ED。因此，如果将来有一天我们能够精确地判断每个患者的阴茎海绵体异常（包括神经调节因子的水平异常和勃起组织的组成成分、生物生化活性等方面的异常），就可以针对特定的病理变化进行治疗，而废弃目前这种不论病因一律采用增加阴茎硬度的方法。此外，平滑肌细胞间是通过复杂和微小的胞间通道相联系的观点，揭示了一种新的重要的生理和／或病理生理学机制，为寻找新的治疗方法指明方向。

三、勃起功能障碍的病理生理学动物模型

阴茎勃起是阴茎血管闭塞组织对机体系列复杂的生理学过程的反应。这种性行为还协助生殖行为，使人类得以繁衍。勃起最终依赖于勃起组织和血管组织中平滑肌纤维的张力，并依赖于神经与激素在多种水平上的协调合作。虽然对阴茎勃起的神经生理学的研究始于19世纪，但对其协调控制勃起的认识仍较肤浅。用离体组织或器官进行研究，使我们对勃起过程某些现象有了一些独立的见解，但要使这些发现进一步完善与深入，必须建立动物模型进行动物实验来证实其相对作用。

（一）勃起过程的实验动物模型

对勃起过程的基础神经生理学的认识很大程度上应归功于Langley、Anderson、Echhard、Gaskell及Goltz等人用麻醉动物进行的开拓性研究，对某几个物种而言，电刺激骶神经、骶髓前角或腰骶段脊髓，发现阴茎部分区域血液漏出增多，这被认为是勃起反应终止的象征。这些实验也证实拮抗勃起反应的神经纤维包含在脊髓旁交感神经链中，通过阴部内神经到达阴茎。另外还表明，在勃起早期，躯体神经与自主神经产生协同作用。

Sjostrand和Klinge利用阴茎体积描记新技术来测量阴茎体积，证实阴部内神经的交感纤维支配阴茎的血管收缩及阴茎的疲软。交感神经系统的作用在阴茎勃起时进一步加强，此反应在相应交感神经节段或阴部内神经被麻醉时可观察到。特别是在最近，测量阴茎海绵体内压力的改变并把ICP作为阴茎勃起的指标，很大程度上增加了我们对勃起神经通路及系统的理解。处于麻醉状态下的狗（犬）和猴的勃起反应常伴随阴茎内压力升高，可达到收缩压的水平。阴茎海绵体内给药结合选择性的电刺激神经或去神经，进一步提高了我们对勃起的神经生理学及神经药理学的理解。

采用清醒和麻醉状态下的动物进行研究，对探讨脊髓和脊髓以上的勃起神经中枢起很重要的作用，在这些实验的基础上，结合观察脊髓病变患者及颅脑病灶切除后发生ED的患者，发现阴茎勃起可始于两个不同的途径，即反射性和心理性。然而，尽管反射性途径和中枢激活的途径可能存在，但它们之间有许多协同作用，把它们用为两个独立的系统有点过于简单化。显然，对勃起反应的总体调控，应基于局部的、脊髓的和脊髓以上的神经活动的协同作用。

动物实验也有助于阐明局部血管病变与ED之间的内在联系。早期实验用阴茎海绵体内注射药物和选择性电刺激神经干的方法对几个物种进行研究，据此得出了一些关于阴茎海绵体局部血流动力学变化与阴茎勃起相关性的结论。实验狗（犬）阴茎动脉血流量增加，足以解释其阴茎海绵体膨胀的机制。电刺激盆神经可诱导狗（犬）与猴的阴茎动脉血流量增加10倍，但它是非胆碱能机制所致。Lue及其同事证实刺激处于麻醉状态下的狗（犬）及猴的阴茎海绵体神经，可使阴部内动脉的血流一过性增加，继而引起阴茎海绵体内压持续性升高。

这些实验及其他研究清楚地表明，支配阴茎的动脉血流一过性急剧增加，在产生阴茎勃起反应中起着不可缺少的作用。类似的研究正用来探讨血管病变对ED形成的影响，如动脉粥样硬化可使阴茎的血流量减少。我们也可以建立动物模型，用于筛选治疗动脉粥样硬化所致ED的新方法。

（二）药理学实验

尽管我们从体外离体组织实验掌握了许多关于调控阴茎勃起的知识，但必须经动物实验来证实这些观察结果的作用机制及可能应用的治疗措施。实验分类如下：在相当简单的实验条件下，可用免疫组织化学定位或核素结合技术，对可能的神经递质或神经调节因子进行常规分离鉴定；其次，可用几类物种（包括人）的离体阴茎海绵体组织，通过其对药物反应，来证实其功能作用。最后是整个生理状态的内稳定的维持，可用麻醉动物或清醒动物来研究。通过体内与体外实验相结合的技术，人们最早发现了主要神经递质去甲肾上腺素与乙酰胆碱的重要作用。以后用相同的技术探讨他神经调节因子的作用，如血管活性肠肽（VIP）、钙基因相关肽（CGRP）、血管紧张素Ⅱ（AgⅡ）、前列腺素及内皮素。现今，此类型的研究主要集中于一氧化氮（NO）的突触动力学上。基因失活的研究，如动物NO相关基因已被分离出来，成为目前最前沿的探索，并可望最终确定其生理学功能。

越来越多的药物标签上列出医源性ED这一注意事项。确定药物在性功能方面的不良反应、作用机制以及其特征的动物实验，成为寻求治疗性功能障碍方法的基础，就此方面的意义而言，动物实验是制药工业基础研究的至关重要的组成部分。一些药物如LY17155、LY163502、RDS-127、氟西汀和D1／D2或D2受体激动剂，可诱导某些动物的阴茎勃起。对这些能产生勃起反应的物质进行更全面分析，可能有助于发现新的治疗药物。

（三）ED的动物模型

ED由多种因素引起，因此已建立了多种动物模型，现主要讨论与ED危险因素相关的模型，特别是老化、糖尿病、动脉粥样硬化及血管病模型。

1.糖尿病模型

ED是成年糖尿病患者常见的致残并发症，已建立8种模型来了解糖尿病产生的病变，最常用的是用链脲佐菌素诱导（高血糖依赖）的大鼠和兔糖尿病模型，分析其神经、血管及生化改变。多种迹象表明神经功能发生了改变：在糖尿病模型组，阴茎背神经激活所引起反射性阴茎海绵体内压力上升值低于对照组，而且侧脑室注射VIP诱导的勃起反应也有类似现象。组织形态学分析发现特定的神经通路发生选择性改变，如链脲佐菌素处理的大鼠背神经，也观察到其他的改变，如去甲肾上腺能神经递质含量及一氧化氮合酶等变化。

与形态结构病变不一样，啮齿类动物和兔类动物经链脲佐菌素诱导成糖尿病后，没有证据表明cGMP或cAMP水平下降，这些第二信使主要参加阴茎海绵体平滑肌的舒张，这可能是一种适应性改变，以弥补神经性勃起反应功能的降低。另外，还发现糖尿病大鼠局部应用VIP后勃起反应增强，与上述假设一致。

BB／WOR大鼠模型是1型糖尿病模型，此鼠胰岛β细胞因自发性免疫反应而被破坏，继而发生糖尿病。其生存依赖胰岛素，并且易于发生酮症酸中毒，但没有微血管病变。然而，由于糖尿病神经病变的存在，可以在没有血管病变干扰的条件下，研究糖尿病神经病变，所以它是一个非常实用的模型。在链脲佐菌素诱导的糖尿病动物中，许多电生理学、组织形态学及生物化学方面资料表明糖尿病导致勃起功能的改变，但不知这些改变是选择性神经元病变，还是高血压所致代谢并发症。

除了神经病变外，糖尿病诱导的阴茎血管反应性病变，在ED的整个病理学中也起一定的作用。同时，内分泌因子的作用也不能排除，循环血中的睾酮对性行为和勃起反射发挥重要作用，但在糖尿病动物中其水平下降。

王为服、张元芳应用SD大鼠腹腔内注射链脲佐菌素（STZ）制造糖尿病（DM）动物模型。根据临床表现，尿糖、血糖及糖化血红蛋白来综合诊断DM。注射阿扑吗啡（APO）后观察6周（Ⅰ组）、8周（Ⅱ组）、12周（Ⅲ组）时，DM组、空白对照组（NDM）及STZ药物对照组（STZ）阴茎勃起及打呵欠的情况。结果显示，3组中DM组与NDM或STZ相比，阴茎勃起率、阴茎勃起次数及打呵欠次数明显降低（ P＜0.001、 P＜0.01及 P＜0.01）；而NDM与STZ组相比无显著性差异（ P＞0.05）。DM组中3亚组阴茎勃起率两两相比有显著性差异（ P＜0.05），即随DM病程延长，阴茎勃起率明显下降。结果提示DM严重影响阴茎勃起功能，且与其病程明显相关。

王为服、张元芳还进行了糖尿病性阴茎ED大鼠模型阴茎海绵体超微结构的研究，SD大鼠注射链脲佐菌素制造DM动物模型后，注射阿扑吗啡观察6周、8周及12周大鼠阴茎勃起情况，筛选DM性ED大鼠模型，观察其阴茎海绵体组织超微结构的改变。结果示，DM性大鼠模型阴茎海绵体内皮细胞及平滑肌细胞超微结构均有明显的病理改变：线粒体退变，内质网扩张，糖原颗粒、吞饮小泡及微丝减少。此外，还可见大量间质组织增生及微血管腔闭塞。随DM病程不同，其改变程度不同，8周时以内皮细胞损害为明显，12周时以平滑肌细胞损害为明显。因此得出结论，DM严重影响阴茎勃起功能，阴茎海绵体组织超微结构的病理改变可能是DM性ED发病机制之一。

总之，动物实验资料表明糖尿病性ED起源于遍及全身的选择性神经病变，它可能累及脊髓传导、传入-传出反射神经活动以及自主传出神经系统的神经活动。

2.动脉硬化模型

一般认为阴茎海绵体小梁平滑肌受血管病变的影响，学者们为观察此变化建立了相关的动物模型。特别是为诱导阴茎海绵体组织结构和形态学的变化，建立动脉硬化模型并进行证实。本质上，此模型基于给兔子喂养富含胆固醇及其他添加剂的食物，最后产生功能性高胆固醇血症。与其他血管病变发生的改变类比，此模型可诱导胶原的合成并沉积于阴茎血管，使动脉灌注减少、勃起组织供氧降低及产生其他代谢物质，最终损害内皮细胞依赖性舒张功能及整个平滑肌的收缩能力。将来此模型可用于鉴别那些潜在的致病因子，而不仅是探索缓解病症的药物。

3.增龄模型

流行病学研究表明，ED与增龄之间存在密切联系，增龄会使阴茎对功能性受体激活的反应发生改变，使阴茎背神经传导速度下降。在麻醉状态下，老年大鼠（20个月）对电刺激阴茎海绵体神经的反应比青年大鼠（5个月）小；长期用雄激素治疗，可逆转此反应。随着年龄的增加，主要改变发生于NO-cGMP通路，这提示增龄不仅直接影响肌肉，降低其对诱发勃起的神经递质或神经调节因子的反应性和敏感性。这与老年大鼠（27个月）在体外或阴茎海绵体内对罂粟碱的反应下降，阴茎海绵体灌注及膨胀速度降低的观察结果一致。对这些结果的解释是很复杂的，因为年龄诱导的病变强度及方式依赖于动物的年龄，其复杂性的另一原因是对整个动物而言，病变可继发于年龄所诱导的其他组织器官的损害，而不仅反映其对阴茎海绵体组织的直接作用。

高冰、薛兆英、郭应禄进行了不同月龄大鼠阴茎组织一氧化氮合酶活性测定及生理意义的研究，应用离子交换层析法测定正常大鼠小脑、心脏及阴茎海绵体组织中NOS活性，同法比较了2、12和24个月龄大鼠阴茎海绵体组织的NOS活性。结果显示，大鼠阴茎海绵体组织中NOS活性水平达到小脑组织的71.4%，是心脏组织的2.2倍，提示NOS活性与阴茎勃起有密切关系。老龄大鼠与低月龄大鼠相比，阴茎组织中NOS活性明显降低（2个月vs 12个月， P＜0.05；12个月vs 24个月， P＜0.01），提示NOS活性降低可能是ED发病的年龄依赖性的原因之一。林宗明、张永康、王国民为探讨衰老对阴茎勃起机制的影响程度，以不同月龄的雄性大鼠分别观察阴茎海绵体平滑肌的舒张功能以及阴茎含NOS神经和平滑肌量。结果表明，电刺激老年鼠阴茎海绵体神经可取得与年轻和中年鼠相当的勃起压力，但勃起潜伏期较长。注射罂粟碱提示，老年鼠阴茎海绵体平滑肌顺应性较年轻鼠差。另外，检查还提示老年鼠阴茎内含NOS神经和平滑肌纤维量有一定减少。实验证实增龄对阴茎勃起机制中关键性的组织结构和功能有一定影响，但影响较为缓慢，老年大鼠仍保留完整的勃起机制且能获得较好的勃起水平，但需较长的诱导期以弥补其退化的部分功能。吴晓军、张家华、金锡御为探讨大鼠阴茎组织中一氧化氮合酶（NOS）分布及增龄对其的影响。采用NADPH-d法对不同月龄大鼠（2、8、16、24个月）阴茎组织进行组织化学染色，结果显示NOS主要分布于大鼠阴茎组织平滑肌细胞，而内皮细胞和神经纤维含量较少；随年龄增加，阴茎组织中NOS表达逐渐减弱，各月龄组间差别明显。结论认为大鼠阴茎组织中NOS主要存在于平滑肌细胞，增龄使NOS明显减少，表明NOS减少可能与勃起功能障碍的年龄依赖性相关。

4.脊髓外伤及其他外伤模型

动物处于麻醉状态与清醒状态时的比较研究，对探讨勃起功能的脊髓控制和脊髓上控制具有重要意义，特别是它使我们对反射性勃起和心理性勃起调控的独立性和协同性有所认识。另外，可证明脊髓及其上神经中枢对勃起既有抑制作用又有促进作用。

有几项研究特别是脊髓损伤的实验研究发现，外伤后不到4周、轻度麻醉的大鼠对阴茎海绵体内注射罂粟碱、米诺地尔和硝化甘油所致的勃起反应增强，其中罂粟碱最强。啮齿类动物实验进一步证实了脊髓抑制作用，当T8平面被损伤时，反射性勃起功能增强。另外也发现，当脊髓横断时，其他泌尿生殖系神经反射活动增强。将处于清醒状态下的狗（犬）和大鼠颈髓横断，发现脊髓上神经中枢对阴茎勃起有抑制作用。马尾损伤后，电刺激下丘脑视前区，可诱发处于清醒状态下大鼠的阴茎勃起，这与胸腰段交感传出神经冲动所形成的代偿通路是一致的。类似的适应现象或代偿现象也发生于周围神经损伤之后。单侧盆神经切断后几天，电刺激损伤侧的腹下神经使阴茎海绵体内压升高；当刺激未损伤侧的腹下神经时，对侧阴茎海绵体内压不受影响；切断L4～L5水平的脊髓旁交感链时，电刺激下丘脑视前核同样也使阴茎海绵体内压升高，提示在脊髓以上水平，脊髓旁交感神经冲动对阴茎勃起过程起调节作用。

张新华、胡礼泉建立了阴茎海绵体神经（CN）所致大鼠ED模型。对20只成年雄性大鼠进行解剖，在外科显微镜下找到CN并经电刺激试验证实。随后将42只实验大鼠随机分为假手术对照组、单侧CN损伤组及双侧CN损伤组，术后3周用阿扑吗啡试验来评估所建动物模型。结果显示术后3周，阿扑吗啡均能诱发对照组大鼠阴茎勃起，30分钟内平均勃起次数为（2.57±1.40）次，实验组大鼠无论单侧损伤还是双侧损伤，均丧失勃起功能。该实验在大鼠模型中成功寻找到CN，并证实CN的损伤是ED的一个直接原因。更令人感兴趣的是，单侧阴茎海绵体神经切断后几个月，发现损伤侧阴茎海绵体组织内有神经纤维的再生。

放疗对勃起功能影响的资料有限，Carrier等对此进行了系列大鼠实验。当放射剂量在100～2000cGy时，勃起功能的几个指标发生了改变，清醒大鼠对阿扑吗啡诱导的勃起反应下降，处于麻醉状态的动物，对阴茎海绵体内注射罂粟碱或电刺激阴茎海绵体神经所引起的阴茎海绵体内压升高的幅度下降。因此，阴茎放疗可能影响阴茎的神经支配、平滑肌功能以及阴茎的血管供应。

5.雄激素依赖动物模型

雄激素在性功能的发展与维持中所起的作用已众所周知，但雄激素在ED形成中的确切作用还未阐明，20世纪90年代以来进一步掀起了对雄激素作用的研究热点。张新华、胡礼泉为此探讨了雄激素对大鼠阴茎海绵体结构和功能的影响，将30只成年SD雄性大白鼠随机分为对照组、去势组和睾酮替代组。于1周后取阴茎海绵体，用ISEL法及DNA片段分析检测其细胞凋亡情况。结果发现，DNA片段分析去势组出现凋亡特征性“梯带”；阴茎海绵体NOS活性下降70%，各组凋亡率分别是4.19%（去势组）、0.20%（替代组）及0.14（对照组），去势组与对照组差异有显著性（ P＜0.01），对照组与替代组差异无显著性（ P＞0.05）。以上结果表明，去势可诱导阴茎海绵体发生细胞凋亡，睾酮替代能阻止凋亡的发生。随之作者又进行了雄激素诱导大鼠阴茎细胞增殖的研究，睾酮替代组术后2周肌内注射十一酸睾酮（13.7mg／kg），并分别于替代治疗后24、48、72、96小时处死，最后处死另2组动物，取中段阴茎海绵体，用免疫组织化学技术（SP法）检测细胞增殖情况，发现正常情况下阴茎组织中存在中等强度的细胞增殖，去势2周后几乎无细胞新生（ P＜0.01），睾酮补充48小时后即诱导DNA合成，96小时后增殖细胞显著增多（ P＜0.01），增殖细胞包括平滑肌细胞、成纤维细胞及内皮细胞等。这一结果表明，雄激素能诱导去势大鼠阴茎勃起组织多种细胞类型增殖。此前，Chamness等检测了去势对阴茎海绵体内压及NOS活性的影响，发现去势使阴茎海绵体内压及酶的活性下降。然而矛盾的是，成年大鼠阴茎海绵体雄激素受体很少；另外，去势对离体兔阴茎海绵体组织舒张反应无影响。据此推测，雄激素的作用部位不是肌肉，而在自主神经系统。与此假设一致的是，Schirar等发现阴茎副交感神经节后神经元存在雄激素受体。总而言之，雄激素对阴茎勃起功能的影响还有待进一步阐明。如果以后能证实其起重要作用，那雄激素依赖的动物模型就有其优点，因为外科手术制作此模型相对简单。

（四）动物模型的前景

目前，已进入分子生物学时代，且正将转基因或基因灭活技术应用于动物实验，尽管此类研究距最终目的实现可能很遥远，比如用基因治疗来纠正异常的基因，但它对各种疾病的病理生理学过程的认识起重要作用。与ED特别相关的是，应用转基因技术将增加我们对NO-cGMP依赖系统的认识。然而，对一些实验结果的解释很复杂，如缺乏神经型NOS（nNOS）的小鼠仍能产生和维持阴茎勃起。但是，药理学和生物化学将NOS的这种同工酶与阴茎海绵体平滑肌不可争辩的联系起来，这样就产生了分歧。如认为阴茎血管和窦内皮细胞代偿性产生NOS其他同工酶，在此基础上，上述分歧可望解决。

虽然动物模型很大程度提高了我们对勃起的神经生理学的认识，但动物常处于麻醉状态下，对实验结果的解释常常不得不折中。

过去仅有性行为方面的资料，近来应用遥感技术，可获得群落中或单个清醒动物的确切信息。就后者而言，测量啮齿类动物清醒状态下的阴茎海绵体内压和尿道海绵体内压是可行的。

过去10余年中，我们对于阴茎勃起的整体神经生理学及ED的病理生理学认识的进步是巨大的。虽然主要贡献归功于药理学家和分子生物学家，但将这些错综复杂的结果协调起来，最终还得经动物实验予以证实。而且，随着转基因技术的出现，它对阴茎勃起基础研究的贡献将更加重要。

第四节　勃起功能障碍的诊断

与其他疾病的诊断一样，详细的病史搜集（包括性生活史、医学系统回顾和精神心理及社交经历等情况）、全面而有针对性的体格检查和基本的实验室检查是诊断勃起功能障碍（ED）、分析勃起功能障碍病因，以及与患者及其配偶商讨治疗方法的基本条件。需要进行有创治疗（如起勃器植入、血管外科手术）或需进一步明确详细病因的少数勃起功能障碍患者，可选择必要的特殊检查，但必须考虑到经济因素和对患者的心理影响，力求简便、无创地解决患者的实际需要。表18-16是勃起功能障碍患者评估内容。

表18-16　勃起功能障碍的诊断步骤

一、病史

收集完整的病史，包括内外科疾病史、社交史、婚姻史及性生活史等，是诊断过程中最重要的步骤之一。对患者性生活史及目前主诉的了解是必需的，可以正确地指出患者的问题所在，并将勃起功能障碍与性欲改变、性高潮或射精功能障碍等疾病区别开来。医师必须问及阴茎勃起的性质、频率、持续时间、夜间或早晨是否出现勃起，以及患者对性生活满意程度等问题。询问忧虑、恐惧、罪恶感、疲倦、焦虑和沮丧等状态，也有助于找出相关的精神因素。上述这些问题往往在医师和患者之间很难展开讨论，但这些信息非常重要，不只是为诊断患者的勃起功能障碍，同时也可明确患者本人和其配偶接受和要求治疗的态度。理想的情况是患者的配偶也接受面谈，可不与患者同时进行。

（一）现病史和性生活史

现病史和性生活史是诊断勃起功能障碍的重要依据，其对勃起功能障碍的诊断尤为重要。但是，由于受传统观念的影响，勃起功能障碍患者往往难以启齿，故首先要设法给患者创造一个安静、合适的就诊环境，建立患者对医师的信任，以便患者客观、详细地反映其勃起功能障碍的发生发展过程及其严重程度、既往的诊治经过与结果等。现病史中应设法搞清下列3个问题。

1.除勃起功能障碍外，有无合并其他性功能障碍？如早泄、性欲减退、射精异常、无性高潮等。临床上往往2种性功能障碍可同时存在，如主诉有早泄，又有勃起不坚和不能维持勃起。

2.勃起功能障碍程度？是不能勃起，还是勃起不坚或勃起维持时间太短难以达到满意的性生活。依据勃起功能国际问卷（IIEF-5），可初步评估其勃起功能障碍程度。轻度指既往3～6个月间性生活中有少数几次发生勃起功能障碍，IIEF-5评分在12～21分；中度指既往3～6个月间性生活中有一半时间发生勃起功能障碍，IIEF-5评分在8～11分；重度指性生活时多数时候不能勃起或维持勃起，IIEF-5评分为5～7分，也称为完全性勃起功能障碍。

3.是心理性还是器质性勃起功能障碍？

（1）心理性勃起功能障碍的病史特点：勃起功能障碍起病比较突然，往往在特定的情景及场合下发生，而在另外场合或情景下却能正常勃起（如手淫等），有明显夫妻关系、情绪和社会等精神心理诱发因素，患者仍保持有良好的晨间和夜间勃起。

（2）器质性勃起功能障碍的病史特点：勃起功能障碍在不知不觉中发生且逐渐加重，或在手术、外伤或服用某种药物后发生，在任何情景和场合均不能达到满意勃起和维持足够时间，患者无晨间和夜间勃起或明显减弱，患者的性欲及夫妻关系正常，亦无明确社会等精神心理致病因素。

器质性勃起功能障碍的患者常常由于得不到及时、有效的治疗而使心理负担加重。在临床实践工作中，许多勃起功能障碍的患者既有明显的器质性病因，亦继发有不同程度的心理障碍（表18-17）。

表18-17　心理性与器质性勃起功能障碍的区别

十余年来，随着勃起功能障碍治疗的进展以及有效的口服药枸橼酸西地那非和尿道内给药（medicated urethral system for erection，MUSE）上市，许多患者宁愿选择无创、简便的治疗方法，再加上心理性勃起功能障碍与器质性勃起功能障碍分类鉴别亦并非绝对，所以目前西方国家在勃起功能障碍诊治实践中有淡化上述绝对分类的倾向。

（二）系统回顾

系统回顾精神心理、神经系统、心血管系统、消化系统、内分泌及泌尿生殖系统病史，对发现勃起功能障碍的高危因素至关重要。往往能发现1个以上与勃起功能障碍有关的系统疾病，如勃起功能障碍伴有糖尿病的患者，可能同时还有心血管系统及神经系统问题，或伴有精神心理障碍。

在诸多勃起功能障碍的相关疾病中，心血管系统疾病和糖尿病最为重要。由于勃起主要靠血管机制来维持，影响正常血液循环的心血管疾病与勃起功能障碍的相关性可想而知。Feldman等调查数据表明，排除年龄相关因素，39%心脏病患者和15%的高血压患者发生完全性勃起功能障碍，而相应人群中完全性勃起功能障碍的发病率仅为9.6%。另外，发生过心肌梗死的心脏病患者因为怕再次引起心肌梗死而避开性活动。糖尿病可引起血管及神经损害，28%糖尿病男性发生完全性勃起功能障碍。在非胰岛素依赖型糖尿病患者中，由于血管和神经损害通常发生在诊断之前，故勃起功能障碍与糖尿病症状可同时出现。

许多药物可引起勃起功能障碍这一不良反应，据不完全统计，1／4勃起功能障碍的发生可能与应用某些药物有关，故对勃起功能障碍患者应详细询问用药情况。可引起勃起功能障碍的常见药物有：①抗高血压药：利尿剂、β受体阻滞剂及某些作用于中枢神经系统的药物；②强心药：洋地黄等；③激素类药：雌激素、LHRH抑制剂及雄激素拮抗剂等；④H ₂受体阻滞剂：西咪替丁等；⑤抗精神病药：三环抗抑郁药及许多传统抗精神病药物；⑥抗胆碱药：阿托品、溴丙胺太林等；⑦免疫抑制剂；⑧其他：可卡因及阿片制剂等。

当然，药物与勃起功能障碍的相关性是一个仍有争议的课题。美国麻省男性增龄研究（MMAS）并没有区分是患者服用的药物与勃起功能障碍有关，还是疾病本身与勃起功能障碍有关。因此，真正的高危因子也可能是疾病本身而不是用以治疗疾病的药物。

脊髓损伤常发生在年轻人，并可导致勃起功能障碍，其损伤程度和损伤平面不同可导致不同程度的勃起功能障碍。高位脊髓损伤的患者心理性勃起虽已丧失，但外生殖器局部对刺激仍可产生反射性勃起；相反，低位脊髓损伤的患者由于腰骶部脊束缺血，反射性勃起完全消失，而心理性勃起仍可保留。骨盆骨折和会阴部损伤均可损害勃起的血供和神经传导。盆腔会阴部手术可损伤骶神经丛、支配阴茎的勃起神经及其血供而产生勃起功能障碍，如前列腺癌根治切除术、腹会阴直肠癌根治术、膀胱前列腺全切除术，既往多数或100%术后合并有勃起功能障碍，而近年来由于手术技术改进，术后并发勃起功能障碍比例有明显下降。术前勃起功能正常的BPH患者在TURP术后有13.5%并发勃起功能障碍，而TUIP术后发生勃起功能障碍者只有4.6%，耻骨后前列腺摘除术后勃起功能障碍的发生率可达15.6%。大脑及脊髓手术后常发生勃起功能障碍，腹主动脉以下大血管手术也可导致勃起功能障碍，双侧肾移植术后由于髂内动脉损伤，约有65%的患者术后发生勃起功能障碍。另外，后尿道成形术、阴茎海绵体硬结症切除术以及阴茎异常勃起手术治疗后均可发生勃起功能障碍。输精管结扎术后，由于睾丸疼痛可使少数人在性生活时不太舒服，但目前尚无输精管结扎术与发生勃起功能障碍直接有关的证据。

吸烟可促进动脉粥样硬化、引起血管收缩、减少阴茎血流和增加血液黏滞度，同时吸烟可增加血液中CO ₂含量、减少阴茎氧供。饮酒也可增加勃起功能障碍的发生，这与酒精的多种作用如对中枢神经系统的抑制、有碍睾酮合成和对心理的影响有关。因此，在病史中应注意吸烟与饮酒的量和持续时间。

（三）llEF等勃起功能障碍症状评分

如同前列腺增生症国际症状评分表（IPSS）设计目的一样，为了较客观地量化勃起功能障碍症状，自1991年Fineman和Rettinger设计勃起功能障碍问卷表以来，已有许多问卷表可供临床医师参考使用。目前常用的有O’Leary设计的男性性功能问卷（brief male sexual function inventory for urology，表18-18）和1997年rosen设计的勃起功能国际指数（international index of erectile function，IIEF）问卷（表18-19）。为了便于门诊患者陈述其勃起功能障碍有无及其严重程度，便于患者与医师间的沟通及提高门诊工作效率，1998年Rosen按勃起功能障碍定义，将IIEF的15个问题简化成只有5个问题的勃起功能国际问卷表（IIEF-5，表18-20），它涉及阴茎勃起功能的3个问题、性生活总体满意度和患者对阴茎勃起及维持勃起的自信心各1个问题。Rosen等用IIEF-5评估1152名男性（其中1036例有不同程度勃起功能障碍，116例无勃起功能障碍），若以评分≤21分诊断勃起功能障碍，＞21分诊断无勃起功能障碍，其敏感度为98%，特异性为88%。

表18-18　男性性功能问卷（根据最近30天内的状况评估）

表18-19　勃起功能国际指数问卷（每个问题均指在过去4周内的性活动情况）

续表

附：勃起功能国际指数主要积分评价（问题1～5和问题15积分和）

表18-20　勃起功能国际问卷-5（llEF-5）（请根据过去6个月内的情况评估）

附：勃起功能国际问卷（llEF-5）积分评价

二、勃起功能障碍的危险因素

多种疾病、药物及其他因素都与勃起功能障碍相关，文献上统称为病因或危险因素，但称它们为勃起功能障碍相关的危险因素更准确。这些因素一般包括疾病、生活方式、药物、手术、创伤、阴茎局部病变、激素和心理因素等。

（一）疾病和生活方式

表18-21列举了某些被称为勃起功能障碍危险因素的疾病和生活方式，包括心脏病、糖尿病、抑郁和高密度脂蛋白（HDL）水平降低，治疗糖尿病、高血压、心血管疾病的某些药物，盆腔或低位脊髓病变，抑郁、生气、失业或其他生活变化所致的紧张等。

表18-21　ED危险因素：疾病和生活方式

因为勃起系统依靠阴茎动脉-阴茎海绵体充盈维系，故心血管疾病与勃起功能障碍关系最为密切。马萨诸塞州男性增龄研究（MMAS）于1987—1989年随机抽样调查了1290名年龄为40～70岁男性的勃起功能状况和相关因素，结果显示心脏病与勃起功能障碍在统计学上有显著的相关性；因心脏病本身的患病率也随年龄增长，故校正年龄因素后发现以上相关性仍显著。校正年龄因素后，完全勃起功能障碍的患病率在心脏病患者为39%，而在一般人群为9.6%，甚至在40岁的心脏病男性患者中，也有2／3存在至少中度的勃起功能障碍。MMAS同时发现另一心血管疾病——高血压与勃起功能障碍也有显著性的相关性，在接受高血压治疗的男性中，校正年龄因素后，完全勃起功能障碍的患病率为15%，一般人群为9.6%。

普林斯顿专家共识会议（Princeton Consensus Conferences）对勃起功能障碍和心血管疾病之间的关系进行了长期研究探讨。经过3次普林斯顿共识会议探讨，专家团制定了治疗ED和保护心血管健康的优化治疗方案。根据这一优化方案，当ED患者初次就诊时，建议询问心血管疾病相关的病史。根据心血管疾病的风险和心脏功能，把患者分为低危、中危、高危3个组，依据这一分组评估患者进行性活动的风险，并且指导对ED的治疗。

糖尿病损害血管与神经，故与勃起功能障碍有很强的相关性。在胰岛素依赖性糖尿病患者，勃起功能障碍通常发生在诊断糖尿病很久，出现血管或神经并发症以后；在非胰岛素依赖性糖尿病患者，由于血管或神经损害通常发生在获得糖尿病诊断之前，故勃起功能障碍常成为最初的症状。MMAS研究显示，校正年龄因素后，28%糖尿病患者发生完全勃起功能障碍，一般人群为9.6%。

影响神经功能的疾病均与勃起功能障碍相关。例如，研究指出约71%多发性硬化患者和85%脑卒中患者有勃起功能障碍，脑和脊髓肿瘤、老年性痴呆和颞叶癫痫患者的勃起功能障碍患病率也较高。此外，慢性肝肾功能不全、高密度脂蛋白水平降低、抑郁症等均与勃起功能障碍有关。

在生活方式中，吸烟的影响较大。因为吸烟不仅放大其他危险因素如血管疾病、高血压和某些药物对勃起功能的不良影响，其本身也是勃起功能障碍的独立危险因素。MMAS的资料显示，心脏病和关节炎患者中，吸烟者较不吸烟者发生完全勃起功能障碍的可能性增大。MMAS还发现，饮酒增加勃起功能障碍的患病率，可能由酒精的多种作用引起，包括对中枢神经系统的抑制、干扰雄激素的生物合成及精神作用等。

（二）处方药和非处方药的应用

与勃起功能障碍有关的常用药物包括抗高血压药物、抗心律失常药物和抗抑郁药物（表18-22）。抗高血压药物中，最常引起勃起功能障碍的药物包括利尿噻嗪化合物和β受体阻滞剂，而钙通道阻滞剂和ACE抑制剂则较少引起勃起功能障碍，α-肾上腺能阻滞剂引起勃起功能障碍的可能性更小。抗心律失常药物中，地高辛是典型的与勃起功能障碍有关的药物，其机制为抑制Na ⁺-K ^--ATP酶。在抗抑郁药物和抗精神病药物中，神经安定剂、三环类药物和选择性5-羟色胺再吸收抑制剂尤其与勃起功能、射精、性高潮和性欲方面的障碍有关。用于治疗晚期前列腺癌的抗雄激素药物明显可以造成勃起功能障碍以及完全丧失性欲。此外，不应该忽略兴奋类药物滥用造成勃起功能障碍的可能。

表18-22　常见与ED相关药物

（三）手术与外伤

许多勃起功能障碍的危险因素如手术通过破坏血管、神经和阴茎结构等一种或多种途径而导致勃起功能障碍，某些腹部、胸腔和生殖器的手术都与勃起功能障碍的发生相关。

1.前列腺和尿道手术

由于支配勃起与射精的神经末梢终止于阴茎与尿道，因此前列腺及尿道手术的勃起功能障碍并发症发生率较高。前列腺增生患者中，约20%的患者需手术治疗，常用的手术方式为经尿道前列腺切除术、耻骨上前列腺切除术及耻骨后前列腺切除术。国外报道耻骨上前列腺切除术后勃起功能障碍发生率为10%～20%，国内统计了近百例年龄在55～85岁的患者，其中30%有性功能减退，17%有性功能丧失。除心理性因素外，手术往往可以损伤阴茎海绵体动脉和神经。Finkle和Prian报道，经尿道手术勃起功能障碍发生率仅为5%，但也有统计显示高达20%以上。电切导致勃起功能障碍的原因可能是由于电流损伤神经、血管等。解剖观察阴茎海绵体神经位于前列腺尖部5、7点钟方向，膜尿道在3、9点钟方向，球尿道在11、13点钟方向，因此在经尿道电切时要避开上述部位。手术切开尿道括约肌时应避免在3、9点钟处切开，以12点钟处为宜。另外，前列腺切除常因破坏膀胱内括约肌而发生逆向射精。

2.根治性前列腺切除术

该手术常可导致90%的患者丧失性功能，近年来Walsh等提出保留神经的根治性切除术。一般盆腔丛是由发自T11～L2的交感神经和发自S2～S4的副交感神经纤维共同构成，位于肛门线以上15cm处，走行到精囊的侧后方。该神经丛被厚厚的被膜包裹，精囊的顶端正对着神经丛的中点，其阴茎海绵体神经分支伴随着前列腺动脉和静脉走行于前列腺的后方，紧贴于前列腺被膜。在手术中，采用分离并认清该血管神经束，仔细将其与前列腺包膜分开，保留该神经血管束而切除前列腺，该种手术使患者术后保持正常的性功能比率最高可达70%。另外，手术中要尽量减少出血和血管的破坏。

3.盆腔脏器手术

膀胱癌、直肠癌手术需要彻底清扫盆腔淋巴结，这常使支配勃起的血管、神经遭到破坏，并导致勃起功能障碍，发生率在15%～100%。此外，由于尿流或粪便改道，也给患者增加了心理压力，产生情绪波动，影响性生活。Skinner报道，回肠膀胱术后患者性欲下降率为56%，仅22%能维持正常性生活。因此，充分了解盆腔神经解剖是有效保留性功能的关键因素。

4.创伤

生殖器和骨盆的创伤，特别是骨盆骨折、自行车骑跨伤和脊髓损伤等因其破坏分布到阴茎的神经及血管，故都是勃起功能障碍的危险因素。脊髓损伤导致的勃起功能障碍的严重程度，取决于损伤的节段、是否出现脊髓休克和创伤程度。脊髓损伤后，阴茎勃起功能被全部阻断。创伤后如出现勃起，则表示已度过脊髓休克期。至于脊髓损伤后多久才能有勃起功能则因人而异，从24小时至18个月不等。

脊髓损伤者的勃起存在率为64%～94%，但持续拥有成功勃起者仅为23%～33%。

（四）其他危险因素

勃起功能障碍的其他危险因素见表18-23。心理性因素可以单独构成勃起功能障碍病因，也可以与其他疾病共同构成勃起功能障碍的病因，因此对所有勃起功能障碍患者都应该了解是否有心理性致病因素。过去认为内分泌疾病尤其是睾酮水平过低是造成勃起功能障碍的关键因素，但越来越多的研究证实激素水平与勃起功能无密切关系。MMAS研究发现睾酮水平和勃起功能障碍无关，但硫酸去氢表雄酮水平下降和勃起功能障碍相关。虽然勃起功能障碍与衰老有关，但并不意味勃起功能障碍是衰老的必然结果，而且衰老所致性欲低下的发病率不足5%，这一点对了解勃起功能障碍病因非常重要。MMAS发现，抑郁发怒、人格自主性者有较高的勃起功能障碍患病率。

表18-23　ED的其他危险因素

三、体格检查

全面的体格检查也是诊断勃起功能障碍所必需的，其目的在于发现与勃起功能障碍有关的神经系统、内分泌系统、心血管系统及生殖器官的缺陷及异常。

（一）一般情况

应注意体型、毛发及皮下脂肪分布、肌肉力量、第二性征及有无男乳女化等。这对提示有无皮质醇症、甲状腺疾病、高泌乳素症、睾丸和肾上腺肿瘤有关。

（二）心血管系统

必须测定血压和检查四肢脉搏。股动脉、动脉及足背动脉搏动消失或减弱，提示可能有腹主动脉、髂动脉栓塞或狭窄。阴茎血供情况，除有专门检查手段外，查体时可用手指轻柔地按压和放松阴茎体部，观察阴茎头的血液充盈和回流情况亦可作为参考。

（三）神经系统

着重注意下腰、下肢、会阴及阴茎痛觉、触觉和温差感觉、阴茎及脚趾的振动觉、球海绵体反射（当刺激阴茎头时，插入肛门内手指应感到肛门括约肌收缩）等神经系统变化情况。

（四）腹部情况

有无肝、脾大，有无腹水征。

（五）外生殖器

1.阴茎

注意阴茎的大小、外形及包皮有无异常，应仔细触摸阴茎海绵体。若有纤维斑块，提示有阴茎海绵体硬结症（Peyronie病）。包茎、包皮龟头炎、包皮粘连或包皮系带过短，均可影响正常勃起功能。

2.睾丸

检查睾丸的大小、质地，以及有无鞘膜积液、附睾囊肿和精索静脉曲张等，正常睾丸约15～25ml（用睾丸计测量）。巨大鞘膜积液和疝气也会影响正常性交。

3.肛门指诊

应检查前列腺大小、质地、有无结节和触痛，以及肛门括约肌张力等，对50岁以上的勃起功能障碍患者更应重视肛门指诊。

四、实验室检查

（一）常规检查

血常规、尿常规、空腹血糖、胆固醇、高低密度脂蛋白及肝肾功能检查对发现糖尿病、血脂代谢异常和慢性肝肾疾病是必要的。

（二）激素水平测定

1.睾酮

男性体内睾酮水平有24小时节律变化，一般晨间最高，下午可下降30%。若怀疑有睾酮分泌低下，应测定睾酮水平2次，因为再次测定时可能有40%在正常范围内。60岁以后睾酮水平在12nmol／L者约占40%，＜10.4nmol／L者占20%。只有2%～20%的勃起功能障碍患者伴有睾酮水平降低。但睾酮水平与勃起功能的关系仍不明确，因为小孩和各种原因的去势者，在视觉刺激下仍可引起勃起。Govier曾报道42例低睾酮水平者，有57%性欲仍正常。中年男性出现乏力、出汗、疲劳、萎靡不振，即所谓男性更年期，与睾酮水平低下有一定关系，但对睾酮替代治疗的价值仍有争议。凡低睾酮水平伴有低LH水平者，即所谓继发性低睾酮患者，应作垂体影像学检查。Citron检查164例低睾酮水平勃起功能障碍患者，发现11例（6.7%）有垂体或下丘脑异常。

2.泌乳素

因为泌乳素升高可抑制睾酮分泌，所以凡性欲与勃起功能同时下降者尤其是年轻人，应怀疑高泌乳素症，常由垂体瘤所致。服用雌激素、西咪替丁、克罗咪酚、甲基多巴、吩噻嗪等也可引起泌乳素升高。勃起功能障碍患者中，有泌乳素升高者占1%～16%，但真正发现有垂体腺瘤者仅占0.3%。当泌乳素≥20ng／ml时，应怀疑有泌乳素瘤。

3.甲状腺素

甲状腺功能异常可引起勃起功能障碍。凡怀疑甲状腺功能亢进或低下者，均应作甲状腺素水平测定。由于甲状腺功能低下不但可伴有垂体功能低下，而且也可有高泌乳素血症，这给长期黏液性水肿同时伴有垂体窝扩大的患者的诊断带来困难。

4.儿茶酚胺及其代谢物测定

血、尿儿茶酚胺及其代谢物测定有助于诊断肾上腺功能异常，结合体征、影像学检查往往可以明确诊断。

Burat和Lemaire等研究发现，勃起功能障碍患者睾酮替代治疗的有效率只有2.6%，高泌乳素发生率为0.7%，但只有0.32%发现有垂体瘤，加之激素水平测定费用较高，所以他们指出勃起功能障碍患者不需要常规作激素过筛测定，只有当患者有明显性欲减退和有关体征时，才作相应激素测定。

五、特殊检查

上述诊断手段可以为医师提供患者勃起功能障碍的病因线索。患者有明显的精神问题时，则需作进一步的精神科评估；而患者合并内分泌异常时，通常被转给内分泌医师。对于使用非侵袭性治疗（如真空缩窄装置和口服药物）的患者，则不需要使用进一步的诊断方法。服用可能导致勃起功能障碍药物的患者可暂停使用该药，观察勃起功能障碍是否改善。但对少数勃起功能障碍患者（约占15%），由于对非创伤性治疗无效，为进一步了解勃起功能障碍确切发病原因或机制，以便商讨进一步行其他有效但有创的治疗，就需要针对治疗方法，有选择地作下列项目中某些检查。

（一）夜间阴茎涨大试验（nocturnal penile tumescence and rigidity test，NPT）

健康男性自婴孩时期至年迈老人，夜间做梦时常伴快速眼球运动而出现夜间阴茎勃起，每晚平均有3次以上，其总共时间约100分钟，这是由中枢神经系统传导冲动至骶神经丛引起勃起所致。其生理意义除可把较多氧气带入阴茎外，临床上可帮助区分心理性勃起功能障碍还是器质性勃起功能障碍。因为可影响勃起功能的情绪紧张、焦虑等精神心理因素在熟睡时并不存在，故凡由心理性原因引起的勃起功能障碍患者，仍会有正常夜间勃起（NPT）；相反，因血管性、神经性和内分泌性勃起功能障碍患者夜间勃起次数减少，硬度也明显减弱。然而，器质性勃起功能障碍患者早期也许仍然会有NPT，另外因焦虑、抑郁引起心理性勃起功能障碍同时也影响睡眠质量而出现不正常NPT，故临床解释夜间阴茎勃起试验结果时也应综合分析。

夜间阴茎勃起检测方法有：

1.在睡眠实验中测试2～3个晚上，观察患者夜间脑电图出现深睡眠时有无阴茎胀大或勃起现象，因操作繁琐，目前已很少应用。

2.纸带或Snap-Gauge试验　将含有3种不同拉力条带（分别为283、425和566g）的测试环于夜间临睡前固定在阴茎上，第二天早晨观察是否有拉力带因夜间阴茎膨胀而断裂，借此来判断夜间有无阴茎勃起。该方法简便、成本低廉、易重复，但精确性较差，也无法记录勃起次数。

3.硬度测试仪（Rigiscan）夜间入睡前将两个测试环分别安置于阴茎前端和根部，分别同步记录阴茎粗细和硬度于捆绑在患者大腿的小型记录仪上（图18-19），次日可经电子计算机打印出实测结果（图18-20）。该法是目前国际上公认的唯一可测定阴茎夜间膨胀度的同时又能反映阴茎硬度的无创检查。本试验可在患者家中较自然睡眠状态下进行。Rigiscan也可用于任何场合下阴茎勃起硬度的客观量化测定。正常男性的夜间勃起参数：每夜勃起频率3～6次，每次勃起时间持续10～15分钟，硬度超过70%，膨胀大于2～3cm。

图18-19　硬度计

4.VISER勃起功能障碍分析仪　一种能监测阴茎粗细、硬度、阴茎海绵体内压曲线和血流的多参数手携式电脑大小的综合分析仪，但尚未在国内应用。

图18-20　正常与异常的夜间阴茎勃起（Roger Kirby，1999）

5.NEVA阴茎勃起生物电测定系统　可连续测定阴茎勃起次数、长度、粗细和血容量变化，是一种无创监测系统，目前国内有几家医院正在应用观察。关于如何正确使用和分析测试结果，有待进一步认识和总结。

（二）阴茎肱动脉血压指数

采用袖珍多普勒超声监听仪的探头置于阴茎背侧皮肤表面，调整位置和角度，听到扑动声音后，将围绕阴茎根部小型血压测量充气袖带，按测肱动脉血压方法分别测出两侧阴茎海绵体内动脉血压。

阴茎肱动脉血压指数（penile brachial index，PBI）=阴茎动脉血压／肱动脉血压

若PBI＞0.75，表明阴茎动脉血流正常；若PBI＜0.6，提示阴茎动脉血流异常。

（三）阴茎海绵体注射血管活性药物试验

1978年，Domer等给猫阴茎海绵体注射酚妥拉明诱发阴茎勃起。1981年，Virag偶然发现将罂粟碱注入阴茎背动脉可诱发阴茎勃起。为了证实阴茎海绵体注射血管活性药物治疗男性勃起功能障碍的有效性，1983年英国医师Brindley在美国泌尿外科年会上当众自我注射。1984年阴茎海绵体内注射罂粟碱首次被用于诊断血管性勃起功能障碍。以后又陆续发现阴茎海绵体内注射酚妥拉明及酚苄明也可诱发人阴茎勃起。1985年开始用前列腺素E1等混合药物注射阴茎海绵体治疗勃起功能障碍。

不同药物的作用机制不同，但最终均导致阴茎海绵体动脉及海绵窦平滑肌松弛，血流阻力减低，使阴茎海绵体动脉灌注增加，海绵窦膨大，压迫回流静脉，使阴茎海绵体静脉回流降低，导致勃起。

图18-21　阴茎海绵体注射示意图

A和B示注射部位；C示注射角度

目前常用的药物有罂粟碱、酚妥拉明、前列腺素E1及血管活性肠肽等。剂量根据不同病因调整，且因人而异。药物的效果亦受剂量及周围环境的影响。单剂用量罂粟碱在10～30mg，前列腺素E1为5～40μg。三联混合制剂罂粟碱30mg／ml、酚妥拉明0.5mg／ml及前列腺素E1 10μg／ml，两联混合制剂罂粟碱30mg／ml及酚妥拉明0.5mg／ml或酚妥拉明0.5mg／ml及前列腺素E1 10μg／ml。混合制剂的用量为0.1～2ml，从小剂量开始，逐渐加大调节至最佳剂量，常用剂量在0.25～1ml。

选择一个安静舒适的环境，配合性刺激效果会更好。翻起包皮，用拇指和示指牵住阴茎贴在一侧大腿上。选择一侧阴茎海绵体近耻骨处阴茎海绵体侧方中段作为注射部位（图18-21）。注射部位消毒后，避开浅表血管，选用结核菌素试验注射器或胰岛素注射器。示指及中指夹住注射器，拇指顶住针栓，前臂倚在对侧大腿上，针垂直皮肤进入阴茎海绵体，待针完全进入后，缓慢将药物注入。如遇阻力或注射部位疼痛，应停止注射，去针后局部压迫3～5分钟后进行观察。分别测量注药前后的阴茎长度、周径以及站立位阴茎与大腿的夹角（勃起角）。勃起角＞90°、收缩盆底肌肉有阴茎运动者，说明硬度好，无血管病变；勃起角在60°以下，提示血管性勃起功能障碍；勃起角在60°～90°为可疑血管病变，需作其他检查。Porst将注射后的勃起状况分为4级：0级指没有反应，1级为轻微勃起，2级指不完全勃起，3级为完全勃起。

理论上，阴茎海绵体注射能诱导精神性、神经性、激素性及轻度血管性勃起功能障碍患者的阴茎勃起，特别是神经性勃起功能障碍患者；但对镰状细胞病、未控制的心脑血管病（如发作性低血压、短暂性脑缺血发作）患者、有严重精神心理障碍者及凝血功能障碍者不宜作此项检查。由于神经质或紧张焦虑，患者可能因交感神经反射而不能充分勃起，因此，该试验有假阳性。若勃起不完全而又怀疑有血管病变，可进一步作双功能超声或阴茎海绵体灌注测压及造影检查。

阴茎海绵体注射血管活性药物试验，可能会出现一些并发症。全身并发症有低血压、头晕、头痛及恶心等；局部并发症有异常勃起、血肿、海绵体炎、麻木及药物误注入尿道等。

（四）彩色双功能超声检查（Duplex ultrasound of the penis）

早在1970年人们企图用多普勒来测定阴茎动脉血流，但难以确认其分支来源，直到1985年Lue等用高频（7.5MHz）超声探头实时图像来确认阴茎动脉位置，加上多普勒技术测定血流。

之后Lue等又将彩色技术融于上述过程，发展为当今彩色双功能超声技术（colour duplex ultrasonography，CDU）。该检查无创伤，可在门诊进行。高频探头显示阴茎海绵体、尿道海绵体及白膜，提供实时图像，观察阴茎有无病理性改变如阴茎纤维斑块及血管钙化等。正常阴茎海绵体回声应均匀一致，阴茎海绵体或白膜有回声致密或钙化区提示海绵窦疾病、纤维化或痛性纤维结节病。同时可获得高分辨率的阴茎血管图像，测定血管的内径，记录疲软状态下阴茎动脉的管径及任何血管壁的钙化，4.5MHz脉冲测距探头进行血流分析，测定血流流率，结合阴茎海绵体内注射血管活性物质（如PGE1），观察注射前后阴茎血流情况，对了解阴茎动脉血供和静脉闭合机制均有帮助。

评价阴茎内血管功能的常用参数有收缩期阴茎动脉最大血流流率（PSV）、舒张末期血流流率（EDV）、阻力指数（RI），图18-22为彩色双功能超声阴茎动脉波形示意图。

PSV是评估阴茎动脉血供功能的主要指标。Lue、Mueller及Quan等把PSV＞25cm／s视为阴茎动脉血供正常，Gilbert等人设定的正常值标准是PSV＞28cm／s。Beson和Bassiouny等将临界值定为35cm／s，认为低于此值时存在阴茎海绵体动脉异常。Beson还发现，阴茎海绵体动脉功能不全的程度随着PSV的减小而相应增大，两者间有相关性。PSV＜25cm／s的所有患者存在阴茎海绵体动脉异常，其中82%为严重功能不全。图18-23为正常阴茎动脉彩色双功能超声影像，图18-24为阴茎动脉供血不全的彩色双功能超声影像。

图18-22　彩色双功能超声记录的阴茎动脉波形示意图

PSV：收缩期最大流率；SRT：收缩期最大流率时间；EDV：舒张末期流率

图18-23　正常阴茎动脉双功能超声影像

图18-24　阴茎动脉供血不全双功能超声影像

EDV是评估阴茎背静脉闭合功能的重要指标。EDV临床正常值研究的结果较为一致。Quan等认为，正常状态下EDV应＜5cm／s，EDV＞5cm／s时提示阴茎背静脉阻断功能不全。Bassiouny的研究结果示，正常状态下EDV＜4.5cm／s，超过此值提示阴茎背静脉闭合机制异常。

RI即（PSV-EDV）／PSV的比值。Bassiouny最先将RI用于勃起功能障碍患者的检测。正常人RI的平均值为0.99，单纯动脉功能不全的RI平均值为0.96，较正常略低，但无统计学意义；而静脉功能不全的RI平均值为0.71，明显低于正常；动静脉异常同时存在时，RI平均值更低，为0.63。Bassiouny因此认为，RI明显降低（＜0.8）时，应考虑静脉漏的存在。

疲软期阴茎海绵体动脉的管径差别较大，0.3mm到1mm不等。Leu等测定注药后非动脉性勃起功能障碍患者，阴茎海绵体动脉管径平均增大75%或超过0.7mm。双功能超声检查除能通过EDV及RI评估静脉功能外，还能通过排除动脉性勃起功能障碍而提供间接静脉性勃起功能障碍的资料。阴茎海绵体内注射PGE1后勃起不满意，而CDU示阴茎海绵体动脉功能正常，则提示静脉性勃起功能障碍。因此，有人提出双功能超声检查在诊断静脉性勃起功能障碍时，首先要除外动脉性勃起功能障碍。双功能超声检查也能直接显示静脉漏的部位，如药物诱导勃起后，阴茎背静脉出现血流提示静脉漏。经直肠B超发现前列腺周静脉丛血流增加，提示阴茎海绵窦和阴茎脚静脉功能不全。

国内鲁树坤等采用双功能彩色多普勒超声研究正常人及血管性勃起功能障碍患者。发现注药后，血管正常者阴茎海绵体血管内径增大80%以上，增大血流流率≥29cm／s，阻力指数≥0.93；而动脉性勃起功能障碍患者的阴茎海绵体动脉内径扩张比正常小，最大血流流率低，阻力指数正常；静脉性勃起功能障碍患者注药后，阴茎海绵体动脉内径增大，最大血流流率正常，阻力指数明显低于正常。姚德鸿等人研究发现，静脉性勃起功能障碍患者的阻力指数＜1，舒张末期血流流率＞10ml／s。

双功能彩色多普勒超声检查的局限性：目前临床上还没有统一的超声检查标准，影响其推广应用。造成这种现象的原因可以归纳为以下几点：①不同操作者操作技术的不同，如对取样点和声束-血流夹角过大可造成误差。②不同超声设备、不同频率的探头及不同的计算机软件可能造成微小的差别。③各研究者选择样本数量的不同，得出的结果可能不一致。④各研究者测量的时间间隔不同即测量的勃起阶段的不同，也是造成结果不一致的原因。⑤阴茎动脉解剖的变异也可能影响检查结果。⑥检查结果还与检查时患者的精神状态及检查时的环境有关。患者害怕注射或非性行为的环境下检查的紧张、焦虑，可能产生交感神经反射而抑制注射后的勃起反应，导致收缩期最大流速及动脉管径增大的幅度值减小而引起误诊。此时，需鼓励患者手淫刺激勃起后再进行检查，必要时可行第二次注射或作阴茎海绵体灌注测压及造影检查。

（五）阴茎海绵体测压

Newman等1964年首先报道阴茎海绵体灌注测压法（cavernosometry，CM）。到1978年，Virag及Michal将该法用于诊断勃起功能障碍，认为该法是诊断静脉性勃起功能障碍的有效方法。1981年开始使用血管活性药物（如罂粟碱）诱发勃起后测压，Wespes等发现阴茎海绵体注射罂粟碱后平均灌注流率从未注射药物的120ml／min左右减至35ml／min左右，而注药后维持勃起的平均灌注流率也有相应的减少。Kromann-Andersen等比较了普通动态阴茎海绵体测压及药物性动态阴茎海绵体测压的差异，发现普通动态阴茎海绵体测压有6%的假阳性和16%的假阴性。

方法如图18-25所示，阴茎皮肤消毒局麻后，于阴茎冠状沟两侧以19号蝶形针穿刺两侧阴茎海绵体；固定于阴茎皮肤后，通过一侧穿刺针注射血管活性药物后连接阴茎海绵体压力传感器，另一侧穿刺针连接水泵；传感器定标后，按计算机测定程序自动测定。

图18-25　阴茎海绵体测压

阴茎海绵体压力测定的诊断指标有诱导勃起的灌注流率（IF）、维持勃起的灌注流率（MF）、IF／MF及压力跌差（PLC）等，早期有人以IF进行诊断，目前多采用MF及PLC作为诊断指标。

研究发现，MF与静脉漏的程度直接相关。正常状态下，平滑肌完全松弛时，维持完全勃起的灌注流率在10ml／min以下，通常低于5ml／min。正常状态下，停止灌注后30秒内，阴茎海绵体内压力从150mmHg降至45mmHg以下。若灌注时阴茎海绵体内压不能达到平均收缩压、MF超过10ml／min或停止灌注后阴茎海绵体内压很快下降，均提示静脉闭合不全。MF超过40ml／min，应考虑显著静脉闭合不全。Payau等认为，如IF＞120ml／min、MF＞50ml／min，可诊断为静脉漏。

国内廖利民等人研究了阴茎海绵体灌注测压的测定条件及影响因素，认为初始诱导灌注流率、阴茎海绵体平滑肌扩张程度及阴茎海绵体内压设定值等多种因素影响阴茎海绵体压力测定结果。诊断静脉性勃起功能障碍，应采用药物灌注阴茎海绵体测压，并且血管扩张剂用量应充分，海绵体内压设定应高于系统舒张压。

技术因素对阴茎海绵体测压检查的结果有显著的影响，如由于检查环境干扰也会引起患者紧张、害羞而对其勃起反应产生负面影响，因为在阴茎海绵体平滑肌不能完全松弛时，无法实现静脉闭合机制。

（六）阴茎海绵体造影

1981年，Wespes等首次将阴茎海绵体灌注造影术（cavernosography）用于临床，提高对静脉性勃起功能障碍的认识，同时也为静脉性勃起功能障碍的治疗提供依据。对阴茎海绵体注射血管活性药物试验提示，静脉漏的患者可通过阴茎海绵体造影进一步明确静脉漏的部位。

具体方法：患者仰卧位，阴茎根部扎弹力带中部外侧消毒后，注入血管活性药物罂粟碱或前列腺素E1；3～5分钟后去除弹力带，用9号针头从阴茎海绵体外侧穿刺阴茎海绵体，以80～100ml／min的流率快速注入30%泛影葡胺40～100ml，通过监视器观察阴茎海绵体形态、阴茎海绵体血管回流流率以及阴部、骨盆内血管显示的范围；于注射造影剂后30秒、60秒、90秒、120秒及900秒时分别摄片。图18-26显示正常勃起阴茎的海绵体造影图。

1998年，Eardley等在阴茎海绵体造影检查中发现存在静脉漏静脉漏的X线表现为：①背深静脉和前列腺周静脉丛显影或背浅静脉显影；②阴部内外静脉系统显影；③阴茎浅静脉显影；④尿道海绵体显影；⑤少数患者表现为会阴丛显影。Lue及Rajfer等人研究发现，阴茎海绵体造影可见多数患者有2处以上存在静脉漏，图18-26示有静脉漏。

如果适应证选择不当，外科手术治疗静脉漏的远期疗效不佳，所以阴茎海绵体造影检查也较少进行。只有存在明显阴茎海绵体静脉漏或阴茎弯曲，需要手术干预时，才推荐进行阴茎海绵体造影检查。

图18-26　阴茎海绵体造影

（七）选择性阴茎动脉造影

动脉造影仍然是评估阴茎血供异常的定性和定位的主要方法。一般对骨盆骨折后出现勃起功能障碍、青年人原发性勃起功能障碍疑有阴部动脉血管畸形、主动脉或髂动脉有狭窄或阻塞病变，以及经NPT、多普勒超声等检查提示或证实有阴茎供血不全，经药物治疗无效拟行血管重建术者，术前可进行阴茎动脉造影。

Eardley等行阴茎海绵体造影检查的具体操作：需在血管造影检查台上进行操作，经一侧股动脉逆行穿刺插入导丝，再插入动脉导管，在荧光屏监视下先将导管插入对侧髂内动脉，同时在阴茎海绵体内注射血管活性药物PGE1 10μg，令患者倾斜30°，阴茎偏向非造影侧，注射造影剂，连续快速摄片；然后将导管退至穿刺侧髂动脉，再进入穿刺侧髂内动脉，同法注射造影剂摄片。若造影满意，可清晰观察阴部动脉、阴茎背动脉、阴茎海绵体动脉及其分支。患有髂血管广泛硬化者，则造影困难或失败。本检查可能有穿刺点血肿、动脉内膜剥脱及造影剂过敏等并发症。由于动脉造影为有创性检查，在临床应用时应严格掌握其适应证和禁忌证，对患有严重高血压病、糖尿病，以及有心肌梗死、脉管炎者禁忌采用。

（八）勃起功能障碍的神经检测

支配阴茎勃起的大脑皮层、脊髓和／或周围神经疾病均可引起勃起功能障碍，常见的有髂内动脉狭窄和阴部内动脉远端堵塞，常见的大脑疾病有脑卒中、癫痫、帕金森病和阿尔茨海默病和损伤等；脊髓疾病有损伤、多发性硬化、脊柱裂、脊髓痨、脊髓空洞症、椎间盘突出症和肿瘤等；周围神经疾病有外科手术和外伤损坏盆神经丛、阴部神经和阴茎海绵体神经等。糖尿病、尿毒症、酒精中毒和某些维生素缺乏也可导致周围神经病变发生。

近十几年来，随着人们对阴茎勃起机制的进一步认识，用于检查阴茎勃起功能的方法也有了较大的发展。但是，针对在勃起过程中起重要作用的自主神经系统检查方法极少，临床上只能通过检查与阴茎勃起有关的躯体神经和涉及自主神经的器官和系统的功能来推断参与阴茎勃起的神经系统状况。病史和体检仍是神经性勃起功能障碍诊断的主要手段。

1.体神经检查

（1）阴茎生物感觉阈值测定（penile biothesiometry）：

通常认为，阴茎生物感觉阈值测定是一种简单、可定量和重复性好的阴茎背神经传入通路筛选方法。用固定频率而振幅可调的电磁振动装置，刺激阴茎干两侧和阴茎头，检测患者对特定振动频率和不同振幅振动产生的知觉敏感阈值。Padma-Nathan等对137例器质性勃起功能障碍患者实施阴茎生物感觉阈值测定，并与背神经躯体感觉诱发电位试验进行比较。在38例阴茎生物感觉阈值测定正常的患者中，背神经躯体感觉诱发电位试验正常者占80%，年龄＜60岁者增至93%。99例阴茎生物感觉阈值测定异常者，46例背神经躯体感觉诱发电位也异常。Bemelmans等比较经临床诊断为勃起功能障碍患者的阴茎生物感觉阈值测定和神经生理研究结果，发现阴茎头的生物阈值感觉测定检查重复性较好，但与阴茎背神经的神经生理检测无相关性，其原因可能与阴茎头只有游离的神经末梢而几乎没有振动感受器有关。这表明阴茎头神经分布的生物感觉阈值测定不能评估阴茎的神经分布，更不能代替其他神经生理学检测。

（2）球海绵体肌反射（bulbocavernosus reflex，BCR）和坐骨海绵体肌反射（ischiocavernosus reflex，ICR）：

球海绵体肌反射和坐骨海绵体肌反射是通过测定阴茎感觉传入神经至脊髓，再从运动传出神经到球海绵体肌和坐骨海绵体肌的传导速度，能够较客观地评估骶髓、马尾神经和周围神经功能完整性。用2个环状电极缚于阴茎上，阴极置于阳极近端2cm处，将同心针电极分别插入双侧的球海绵体肌和坐骨海绵体肌，记录受检肌在放松状态下的电位变化，包括感觉阈、反射阈、反射潜伏期和波形。用环状电极刺激阴茎背神经，强度为感觉阈的4～6倍，频率为1Hz。李佩华等报道我国正常人球海绵体肌反射和坐骨海绵体肌反射测定值与国外结果相近，正常值为2 4～45ms，平均为（34.6±4.7）ms。潜伏期延长或波形未引出为异常，因波幅差异太大，故一般不选作指标。

在阴茎勃起机制的研究中发现，单独刺激阴部神经时，阴茎海绵体压力无明显变化，而在刺激副交感神经诱发勃起的同时刺激阴部神经，可引起围绕在阴茎海绵体脚的坐骨海绵体肌收缩，使血流受阻，阴茎海绵体内压力上升，阴茎达到充分勃起。停止刺激阴部神经或横纹肌疲劳时勃起硬度下降，从而肯定了阴部神经在维持勃起硬度的作用。因此，有人提出检测坐骨海绵体肌反射比检测球海绵体肌更能够反映阴茎神经的受损情况。但是，我们的检测结果未发现两者有明显差异。

理论上，球海绵体肌反射和坐骨海绵体肌反射能够确定阴部神经和马尾神经病变，但其不能评估自主神经系统的完整性。因此，在勃起功能障碍的病因诊断上应予以注意。

（3）阴部诱发电位（pudendal evoked potential，PEP）：

阴部诱发电位是通过电刺激阴茎背神经在皮层记录的体感诱发电位，检测神经冲动从阴茎刺激点，经感觉轴索传导至大脑皮层的时间，其形态特征、峰潜伏时间、周围和中枢传导时间与刺激胫神经、腓神经在皮层记录的诱发反应相似。一般认为，阴部诱发电位可以对神经检查有微小异常患者的阴茎传入感受障碍的存在、定位和性质做出客观的评估。按国际脑电图学会制定的方法，将针记录电极刺入Cz点，参考电极放在Fz点，用两个环状电极缚于阴茎干，阴极置于阳极近端2cm处，电刺激阴茎背神经，极间阻抗＜2kΩ，强度为感觉阈的3倍，频率3Hz，叠加200次。检测P1波是否消失，并测量P1波峰潜伏期、波幅和波形情况。李佩华等测定的国人值与国外报道结果相近，正常范围为36～47ms。潜伏期延长或波形未引出为异常。

近来文献报道，因多发硬化症所致的勃起功能障碍患者，异常阴部诱发电位检出率高，但对脊髓疾病评估的敏感性较差，临床上已有明确的脊髓病变表现，检测时也可出现假阴性。Bemelsman等对123例临床上未发现神经性疾病的勃起功能障碍患者进行研究，阴部诱发电位异常检出率为17%（21／123），其中只有4例伴有刺激胫神经大脑皮层记录诱发反应异常。他们认为对于勃起功能障碍的病因学诊断，发现亚临床周围神经性疾病是非常重要的。但是，对无明显临床表现的感觉传入神经和脊髓病变的患者，有意义的阴部诱发电位检出率也低。

（4）背神经传导速度试验（dorsal nerve conduction velocity test）：

背神经传导速度试验能够较好地反映阴茎干背神经传入通路的完整性。在阴茎根部和阴茎头部安放2个电极，将同心针电极插入球海绵体肌，记录阴茎根和头部的2个球海绵体肌反射潜伏时间，用2个电极之间的距离除以根部和头部潜伏时间之差。Gerstenherg等检测正常男性阴茎背神经传导速度为21.4～29.1m／s，平均为23.8m／s。顾慎为等应用国产仪器测得的正常值为18～25m／s，平均为（20.05±1.93）m／s。

（5）肛门或尿道括约肌肌电图（anal or urethral sphincter EMG）：

肛门或尿道括约肌肌电图检测也可用于评估骶髓、马尾神经或盆神经丛功能，发生病变后尿道和／或肛门括约肌肌电图异常。当马尾神经部分损伤时，由于其仅造成非常小的感觉丧失，括约肌张力也只有轻微减低，尽管临床上已出现勃起功能障碍症状，但也不易确诊病因，这时尿道括约肌肌电图检测的敏感性优于球海绵体反射检测。括约肌肌电图检测也用于诊断盆腔手术后阴部神经损伤导致的勃起和排尿功能障碍。

2.自主神经检测

（1）心血管反射试验（cardiovascular reflex test）：

该试验是通过检测心率和血压对深呼吸、直立或倾斜身体和Valsalve试验等活动的反应来评估自主神经完整性，如果对这些活动不能做出相应地反应，提示有自主神经疾病。心率变化主要反映副交感神经功能，正常参数：①在静息状态下，平均心电图（RR）变化率在40岁以下的成人＜2.52，41～60岁＜1.88；②在3次完整的呼吸周期中，最慢的吸气心率和最快的呼气心率平均差异的最大值：40岁以下的成人＞15次／min，41～60岁＞9次／min；③心率慢时的最长RR间期与心率快时最短RR间期之比＞1.11。测量血压主要是了解交感神经功能，站立时收缩期血压降低应＜13mmHg。心血管反射试验能够发现自主神经疾病，但不能准确判断异常是否发生在盆腔和阴茎海绵体神经通路局部，临床上心血管检查异常的患者并不见得全部伴有勃起功能障碍。心动过缓、尼古丁、咖啡因、抗高血压药物和血容量过高或过低均可影响检测结果。

（2）交感神经皮肤反应（sympathetic skin response，SSR）：

交感神经皮肤反应是用2个表面电极记录深呼吸、惊吓、疼痛和周围神经电刺激等诱发的皮肤电位变化，临床上用于评估自主神经功能。Ertekin等于1987年首先检测了生殖器皮肤交感神经反应，记录电极放在耻骨前和阴茎背侧，刺激腕部的正中神经、膝部的腓神经或阴茎背神经诱发反应。正常对照者生殖器交感神经皮肤反应正常，而一些伴有勃起功能障碍的糖尿病患者则无反应。Dettmers等检测了60名正常人和30例勃起功能障碍患者的交感神经皮肤反应，60例正常对照的反应均存在，而患者则无反应。Daffertshofer等对50例勃起功能障碍进行了研究，在30例神经性勃起功能障碍中，11例无交感神经皮肤反应，其他病因所致的勃起功能障碍患者反应正常。Zgur等研究了30例伴有多发性神经病的中度糖尿病患者，66.7%患者有自主神经症状，60%伴有勃起功能障碍，交感神经皮肤反应振幅明显低于正常对照组。一般认为，通过阴茎皮肤交感神经反应检测可以了解支配阴茎的自主神经功能，肢体交感神经皮肤反应能够用于检测混合性神经轴突疾病。

（3）膀胱内压研究（cystometrographic studies）：

膀胱内压研究是用膀胱内压描记法和氯贝胆碱（拟胆碱药）超敏感性试验评估骶髓膀胱自主神经通路的完整性。膀胱内压描记法是患者取平卧位，经尿道将Foley管插入膀胱，用CO ₂或水充入膀胱，同时记录膀胱内压力曲线。CO ₂注入速度为120ml／min（最高可达300ml／min），充水速度要慢于CO ₂。如充入足够量后仍无膀胱收缩，提示副交感神经病变导致膀胱压力反射消失；氯贝胆碱超敏感性试验能够排除因心理抑制所致的膀胱压力反射消失，皮下注射氯贝胆碱2.5～5mg后膀胱内压增加20cm水柱表明副交感神经异常。由于上述方法不能检查较远的阴茎海绵体神经，尽管膀胱内压测量图正常，但也不能完全排除因自主神经疾病引起的勃起功能障碍，如糖尿病、尿道手术和骨盆骨折患者可能有较远的阴茎海绵体神经损伤而不伴有排尿困难。

（4）阴茎海绵体肌电图（corpus cavernoum EMG，CC-EMG）：

阴茎海绵体肌电图是通过测量阴茎海绵体平滑肌的电活动直接评估自主神经功能。早在1988年，Wagner等报道阴茎在疲软状态下阴茎海绵体肌纤维活动消失。3年之后，Stieff等报道应用针电极记录阴茎海绵体电活动单电位分析法（single potential analysis of cavernous electrical activity，SPACE）检测与勃起有关的自主神经系统。正常男性的电位相似，带通频率在0.5～500Hz时，持续时间8～18s［平均（12.8±2.8）s］，振幅2 50～750mV［平均（444±109）mV］，多相性8～22（平均1 3.8±3.3）。Jung等对39名正常人和54例勃起功能障碍患者进行研究，带通频率为0.3～32Hz，纸速0.5cm／s，振幅范围为500mV。在39名正常人中，35名疲软状态下记录的电位形态相似，频率为（0.85±0.52）Hz，振幅（193.4±99.19）mV，持续时间（7.00±1.69）s，多相性4.88±1.30。在视听性刺激时，随着阴茎胀大到完全勃起，电位也经历了从高频低振幅到电静止状态过程，此时支配阴茎的副交感神经兴奋性增强，阴茎海绵体平滑肌完全松弛。当阴茎勃起消退时，电位则重新出现。对患有自主神经疾病的患者，可记录到较高频率的非同步性和不规则形状电位。长期依赖胰岛素的糖尿病患者，SPACE电位振幅低而不规则，去极化缓慢，常无同步电活动。

1992年Stief等使用放置在阴茎皮肤上的表面电极记录阴茎海绵体电活动，8例患者中的7例表面电活动与针电极同步发生，波形、振幅和持续时间相似。之后，Merckx等也证实了这一结果，认为针电极记录的电活动也不是单一阴茎海绵体平滑肌电位，并在1993年首次国际CC-EMG研讨会上抛弃SPACE这一术语。然而，也有报道用表面电极记录的电活动始终不能与同时用针电极获得的结果相匹配，甚至用表面电极可以在患者的肢体上记录到与CC-EMG相似的电位。表面电极在阴茎记录的电活动时间、振幅及形态和自会阴、阴茎及肢体记录的交感神经皮肤反应也非常接近。这些结果提示，CCEMG在勃起功能障碍诊断的意义仍需进一步研究。

综上所述，在现有的神经生理检测方法中，没有一种能够单独用于鉴别神经性和心理性勃起功能障碍。躯体神经的功能可以通过诱发电位检测，而自主神经功能检测较为困难，对在阴茎记录阴茎海绵体电活动的CC-EMG临床上仍有争论。

（九）阴茎海绵体活检

阴茎勃起过程中，阴茎静脉的阻断具有重要的作用，一旦静脉阻断不完全，将会造成勃起不坚和持续时间过短。研究表明，阴茎静脉的阻断主要依靠足够的海绵窦内压力，而阴茎海绵体平滑肌细胞和阴茎海绵体腔隙的病理改变如平滑肌数量减少、细胞超微结构改变及大量纤维组织增生，可降低平滑肌细胞和海绵窦的顺应性和弹性，从而造成动脉充盈不足和静脉阻断不全，进而导致勃起不坚。Mersdorf和Sathananthan研究证明，阴茎勃起组织细胞超微结构的病理改变对阴茎勃起功能具有显著影响。国内于明波等研究也证实ED患者阴茎海绵体组织中疏松结构消失，大量胶原纤维增生，并建议对那些阴茎海绵体病理结构严重异常患者应采用起勃器植入。因此，阴茎海绵体活检可以直接评价阴茎海绵体功能，在某些ED患者的病因诊断中非常必要。

阴茎海绵体平滑肌活检常采用穿刺法。局麻下用Tru-cut针从龟头进针，活检针与阴茎同方向通过白膜至阴茎海绵体，一只手牵扯阴茎保持平直，另一只手控制板机使活检针从前向后弹出。取出穿刺针，将活检组织放在Bouin液中，通过固定、包埋、切片、染色（以Masson三色染色，也可用苏木精-伊红染色）等，最后将切片进行显微镜和计算机图像分析，重点分析平滑肌密度，如发现阴茎海绵体平滑肌密度降低则可诊断ED。阴茎海绵体活检应以不损害阴茎海绵体结构为前提，且取出组织能具有代表性，可反映阴茎海绵体整个结构。对一些拟采用外科手术治疗静脉关闭不全的ED患者，术前行阴茎海绵体活检有助于判定预后。Wespes等发现阴茎海绵体平滑肌纤维含量与外科手术效果之间有相关性，阴茎平滑肌含量＞29%则手术后效果好。由于阴茎海绵体活检为有创性，易造成血肿、感染、瘢痕等并发症，所以临床应用中应慎重。

六、基于患者目标导向的勃起功能障碍诊断

虽然目前有很多可供使用的诊断方法，其中有些方法在技术上相当复杂或费用昂贵，有些单一检查方法难以得到令人满意的结果，还有些造成患者的不适和痛苦，基于此，大多数患者倾向于选择侵袭性最小的方法。此外，由于勃起功能障碍的治疗有其一定的特殊性，多数患者宁可选择无创或侵入性最小的治疗，而不愿选择创伤大、易出现并发症的治疗方法如起勃器植入、血管重建、静脉结扎及阴茎海绵体注射血管活性药物等。而且近10年来，随着勃起机制研究不断进展，新的无创或侵入性小的治疗方法的推出，使上述患者的愿望得以实现，故勃起功能障碍的诊断也应从侵入性最小、花费最省的检测方法开始。表18-24是最基本的诊断步骤。

表18-24　基于患者目标导向的勃起功能障碍的基本诊断

在完成基本诊断后，就可告知患者治疗方法的各种选择。然后依据患者对治疗选择的倾向性以及上述基本诊断中阳性发现结果，若有必要可推荐下列相应检查项目：

1.口服药、真空缩窄装置（VCD）或MUSE

除非患者要求想知道勃起功能障碍的确切病因，否则没有必要做进一步昂贵、痛苦的检查。

2.性心理治疗

必要时，可配以NPT或阴茎海绵体血管活性药物注射加视觉性刺激联合试验（CIS），以证实无明显器质性病变。

3.阴茎海绵体内注射（ICI）疗法

CIS试验或多普勒超声。

4.阴茎起勃器植入

NPT、CIS。

5.阴茎静脉手术

NPT、CIS、多普勒超声、阴茎海绵体测压和造影。

6.阴茎动脉手术

NPT、CIS、多普勒超声、阴茎动脉造影。

七、患者教育、咨询

在患者的咨询过程中，应该包括讨论患者及其性伴侣对性生活的需求和期望。条件许可的情况下，应该全面了解患者及其性伴侣对ED的认识，全面评估检查结果，然后制订合理的治疗方案。对患者及其性伴侣的教育是ED治疗的重要组成部分。

第五节　勃起功能障碍的治疗

一、勃起功能障碍的处理原则

针对勃起功能障碍治疗方法的不断发展和勃起功能障碍发病率的逐年增加，一个多学科的专家组共同制订了一个有关勃起功能障碍定义、分类和治疗等问题的应对原则。这一原则（表18-25）重点强调了勃起功能障碍的鉴别和评估，以及心理性因素和相关疾病的确定。它强调要全面询问病史，这是进一步诊治勃起功能障碍的基础。该原则还列出正确实施治疗的步骤，并提出针对少数患者的一些特殊的诊断性检查。此外，原则中还提到尽可能安排夫妇双方共同参与治疗。

二、性心理治疗

由于多数勃起功能障碍患者存在心理性因素，所以心理治疗十分必要，随着对影响勃起的性心理因素的认识不断深入，针对性的性心理治疗在勃起功能障碍治疗中所占分量也越来越大。各种药物及其他辅助治疗也必须和心理治疗相结合，才能发挥更好的效果。因此，医师在与患者接触中应有同情心，询问病史要细致、深入，尽量探寻可能造成勃起功能障碍的精神心理或社会家庭因素，检查要轻巧、全面，以便获得患者的信任，使其更好地配合治疗。

表18-25　勃起功能障碍的应对原则

焦虑是导致心理性勃起功能障碍的重要病因，常常由于担心性交失败，思想上背了包袱，当准备性交时，思想上的顾虑立即出现，以致阴茎不能满意勃起，如此恶性循环，病情加重。对于这类患者，治疗时应着重于性知识教育和心理咨询，耐心开导，逐渐使患者消除顾虑，树立战胜疾病的信心，最终改善病情或治愈。注意应多谈论患者的发病，而不要轻易下结论，尤其“勃起功能障碍”之类的诊断，一旦患者背上思想负担，不仅无助于治疗，而且还可能加重病情。

性心理治疗最好夫妻双方共同参与进行，因为：①性活动是夫妻双方共同参与的行为，性生活不协调是双方的问题，不应该责怪任何一方，双方共同参加治疗可使患者减轻心理压力，更好、更快地康复；②不能认为性生活仅是性交，还包括双方的语言交流、爱抚、亲吻、拥抱等非性交的情感交流，过分注意勃起功能就会失去性生活的自然性和乐趣；③出现性功能障碍是常见的，决不意味着治愈无望，更不能产生埋怨、焦虑与不满情绪。

在20世纪60年代以前，普遍认为性功能障碍是由潜意识里的心理冲突所造成的，往往是童年经历的反映，所以常采用精神分析法，通过心理分析暴露内心冲突，进而解决这些矛盾以达到治愈；到20世纪60年代末期，Masters和Johnson提出行为和心理教育相结合的行为疗法，取得满意效果；20世纪70年代，Kaplan又将上述疗法补充、更新和完善，逐渐发展至今。

性感集中训练是目前心理性勃起功能障碍最重要的治疗方法，适用于几乎所有性功能障碍的治疗，其目的在于解除焦虑、增进夫妻间沟通与交流、提高从语言交流到非语言交流的技巧、逐步改善夫妻关系和性功能。该训练应在安静舒适条件下进行，双方应创造一种相互理解和温馨的氛围，不要谈论与治疗无关的话题。主要分如下3个阶段：

（1）非生殖器官性感集中训练：

双方裸体，相互触摸、爱抚、亲吻，但不要触及生殖器官，尽量做到放松，消除紧张与恐惧心理，鼓励双方多交流，特别是非语言的交流，让对方了解自己躯体的性敏感区，力求通过相互爱抚激发性感，逐渐过渡到激发性欲。训练一般持续20～30分钟，最后夫妻双方搂抱在一起结束。如此反复训练，每周2～3次。

（2）生殖器官性感集中训练：

经过1～2周的非生殖器官性感集中训练，患者可以开始生殖器官性感集中训练，此时以触摸和爱抚性器官为主，但不要急于插入阴道，如在每次训练中出现阴茎勃起，则立即停止刺激，待勃起消退后再次爱抚和按摩性器官，如此1～2周训练可使患者进一步消除恐惧感、唤起性反应，最终树立正常勃起的信心。

（3）阴茎插入训练：

本阶段训练目的是使阴茎插入阴道并维持勃起。在阴茎插入阴道后，夫妻双方不做任何抽动，保持阴茎勃起状态，尽量感受插入的快感，待阴茎疲软时可稍事活动，如此训练至有满意勃起，最后过渡到阴道内抽动阶段，直至射精达到性高潮。由于阴茎成功插入阴道是心理性勃起功能障碍患者最难完成的，此时医师应不断支持和鼓励患者，同时最好采用女方在上位的姿势，由女方用手帮助将阴茎插入，这样更易使性交成功。往往经过1～2次性交成功后，心理性勃起功能障碍即可获得痊愈。

该法治疗勃起功能障碍的改善率为20%～81%。Hauton在1983年采用此法治疗154例非选择性患者，治愈率达67%，该方法对性欲低下、夫妻关系不好及双方对治疗愿望不强烈者心理治疗效果不佳。

三、激素治疗

如果发现ED患者有内分泌疾病的话，寻求内分泌专业医师咨询是非常有益的。性腺功能低下是常见的ED病因。激素类药物治疗也称雄激素替代疗法，主要用于内分泌性勃起功能障碍的治疗，包括原发和继发性性腺功能低下所引起的勃起功能障碍。

1.原发性性腺功能低下

睾丸肿瘤、克兰费尔特综合征、外伤、手术等病变可导致体内睾酮水平下降，FSH和LH水平增高，此类患者采用外源性睾酮替代疗法效果最好。可使用庚酸睾酮300mg肌内注射，每3周1次；长效油剂睾酮酯（内含丙酸睾酮）250mg肌内注射，每3～4周1次。

2.继发性性腺功能低下

继发于下丘脑及垂体病变，由于缺乏促性腺激素造成性腺发育停滞，体内睾酮、FSH和LH水平均降低。可用HCG 1000～2000IU皮下注射，每周3次，经过一段治疗后，可出现睾丸增大、精子产生、性欲提高及勃起功能改善；也可用GnRH皮下微量泵治疗，可使体内产生大量LHRH，并促使LH和FSH分泌水平增高，进一步出现睾丸间质细胞和生精上皮发育，从而提高性欲、改善勃起，该种治疗效果好但价格昂贵。

虽然勃起并不完全依赖于血清睾酮水平，如一些严重性腺功能低下患者及25%前列腺癌去势后患者仍有正常勃起，但已证实夜间勃起为睾酮依赖性，而且雄激素替代治疗确实可以改善性腺功能低下患者的勃起功能。Shakkebaek等证实睾酮水平降低可导致性欲低下、射精障碍、性兴趣减低，给予外源性睾酮14天后上述行为均可逆转；Arver等研究也表明，去势可使阴茎夜间勃起由7.5次／周减少为2.3次／周，同时伴有勃起硬度、持续时间、性交频率、性欲和性满意度减低，外源性雄激素替代可改善上述现象，类似研究还有很多。

激素替代疗法主要采用针剂，但定期注射给患者造成一定的不便，而且在一个注射周期中随着药物的代谢患者可出现周期性情绪、性欲变化；口服药如甲基睾酮的肝脏毒性较大，目前较多使用的经淋巴吸收的十一酸睾酮（安雄），因其不首先通过门脉系统，肝脏毒性小，效果尚可；也可使用外用贴片，一般应用2～3小时后即可出现体内睾酮水平迅速上升，但也有一些问题，如无法控制其激素释放量常可造成体内睾酮水平高于正常值5～6倍、每日都要粘贴而同房时需要摘下以及皮疹、水疱等皮肤过敏现象。

雄激素替代疗法的不良反应：血红蛋白升高、水钠潴留、氯离子水平降低、肝脏损害，对老年人还可能造成BPH症状加重、PSA水平增高等。故在开始雄激素替代治疗前，应该评估前列腺情况、PSA、血细胞比容、肝功能、血脂等指标。在治疗过程中，也要持续检测血压、血红蛋白、肝功能、前列腺情况。如果患者有前列腺癌病史，应该把雄激素替代治疗作为禁忌。

因为关于雄激素与心血管疾病之间的关系方面，学者之间存在争议，所以就合并心血管疾病的患者使用雄激素替代治疗的利弊问题，学界还无定论。目前一般认为，合并心血管疾病尚不稳定者，禁忌雄激素替代治疗。

有关雄激素替代疗法目前尚有一些争论，如虽对性腺功能低下引起的性功能障碍治疗效果好，但真正属于这类的患者在勃起功能障碍中所占比例很低（一般＜5%）；很难确定给予多大剂量的睾酮才能获得最佳疗效；存在一定不良反应。

激素替代疗法对性腺功能低下所造成的勃起功能障碍治疗有效，它可以改善勃起功能，根据患者需要可经皮外用、定期肌内注射、皮下埋植和口服。但激素类药物治疗勃起功能障碍毕竟占少数，非激素类药物治疗仍然占主导地位。

四、非激素类口服药物治疗

虽然自我注射、VCD及手术治疗取得了很大进展，但口服药物仍然是勃起功能障碍治疗中最简单、最容易接受的一线治疗方法。依据Hannsh在1997年的调查统计，79%勃起功能障碍患者意向中的首选治疗是口服药物。治疗勃起功能障碍的药物很多，但因勃起功能障碍病因复杂及临床上准确判定病因有一定困难，所以药物治疗效果难以肯定。根据药物作用的部位，大致可将其分为以下几类。

（一）作用于中枢口服药物

1.肾上腺受体拮抗剂（adrenoceptor antagonists）育亨宾（Yohimbine）

是可逆性的α ₂-肾上腺受体拮抗剂，自20世纪60年代广泛应用至今，是现有治疗勃起功能障碍药物中应用时间较长的口服药。过去15年研究表明，育亨宾治疗心理性勃起功能障碍有效率为46%，而对器质性勃起功能障碍无效，这是因为人阴茎海绵体组织中所含α ₂受体甚少。常用剂量为20～30mg／d，不良反应包括恶心、头痛、消化不良、一过性血压升高等。

2.多巴胺类（dopaminergic agents）

（1）阿扑吗啡（apomorphine）：

为多巴胺激动剂，最先用于治疗帕金森病，后来发现该药可以使性功能正常者产生勃起，经研究证实它可刺激中枢神经系统与性有关的多巴胺受体，也可通过骶副交感神经丛扩张阴茎海绵体血管。Heaton等应用阿扑吗啡3～4mg治疗心理性勃起功能障碍，70%有效；美国一组457例心理性勃起功能障碍的随机对照双盲试验显示，安慰剂组、4mg组和6mg组有效率分别为32%、52%和60%。但是，打哈欠、低血压、恶心、头晕等不良反应限制了其应用。

（2）溴隐亭（bromocryptine）：

另一种多巴胺类口服药，作用于垂体，抑制泌乳素分泌，故可用于治疗高泌乳素血症引起的勃起功能障碍。这类患者一般由于垂体肿瘤、慢性肾衰及服用药物抑制下丘脑中枢，使睾酮水平下降，性欲减低。起始剂量1.2mg，每日2次，每3～7天增加1.25mg，可逐渐增大到10mg／d。需定期检测血泌乳素水平，有些患者还需要外源性睾酮联合治疗。临床证实其作用有限，常伴有恶心、呕吐和低血压。

3.5-羟色胺受体拮抗剂（serotonin receptor antagonists）

曲唑酮（trazodone）是一种非三环类的三唑吡啶类抗抑郁药，既可以作用中枢5-羟色胺受体，抑制5-羟色胺重吸收，也有抗胆碱活性和肾上腺受体阻断作用，故该药引起勃起的机制是复杂、多方面的。该药最早用于治疗抑郁症，在应用中发现正常性功能者出现异常勃起，遂开始关注其诱发勃起机制，并逐渐应用于临床。

早期研究表明，曲唑酮50mg、每日3次治疗心理性勃起功能障碍有效率为65%。Kurt于1994年、Lance于1995年均报道，本药50mg、每日3次能改善阴茎勃起功能障碍。国内唐涌志等报道曲唑酮治疗勃起功能障碍的有效率为59.4%，口服最大剂量可达200mg／d；马晓年等报道总有效率为51.6%，最大剂量为150mg／d。但新近Meinhardt报道指出，该药效果不明显且不良反应大，其中异常勃起发生率可达0.1%。也有人提出，与育亨宾联合使用效果更好些。但总而言之，该药用于治疗勃起功能障碍的前景不佳。

（二）作用外周口服药物

1.西地那非（sildenafil）

虽然阴茎海绵体平滑肌张力的调控十分复杂，但NO无疑是最重要的物质，它在性刺激下由内皮细胞和副交感神经末梢释放，刺激鸟苷酸环化酶，使鸟苷酸（guanosine triphosphate，GTP）变为环鸟苷酸（cyclic guanosine monophosphate，cGMP），后者为第二信使，可松弛平滑肌。磷酸二酯酶（PDE）可使cGMP分解为GMP。根据结构和作用特性，将PDE分为1 ～7，其中2 、3、4、5在阴茎中被发现，研究证实PDE5与cGMP亲和性最高，也是阴茎中影响勃起最重要的同工酶。最新研究表明有2种PDE5，但作用等尚不清楚。而抑制PDE则可提高NO的作用强度。已发现有3种PDE5抑制剂：①双嘧啶醇胺：抑制PDE5、PDE6的强度相同，临床曾用于血管扩张、抗血小板，但对阴茎作用未见报道；②扎普司特：对PDE5的抑制率是PDE6的5倍，猫尿道内使用可诱发勃起；③西地那非：作用强度高于上述二者100多倍，是PDE5特异性抑制剂，对阴茎中PDE2、PDE3作用极小，这也是西地那非用于治疗勃起功能障碍的基础。

（1）西地那非（Viagra）的问世：

勃起功能障碍治疗史上最重要的事情也许要算美国FDA于1998年3月批准Viagra上市。西地那非因其有效性和不良反应低，使得年龄在40～60岁以及更年长的勃起功能障碍患者在初诊时就可以尽早接受这种更有效、无侵袭性的治疗，而不需要过多价格昂贵的临床检查。

（2）作用机制和药代动力学：

西地那非是一种有效的PDE5抑制剂，是在人类阴茎中发现的主要同工异构酶。西地那非对PDE5的选择性要比对PDE3（与心脏收缩性能有关的异构酶）的选择性高4000倍，比对PDE2（主要在肾上腺皮质）和PDE4（主要在脑和肺部淋巴细胞）选择性高1000倍，同时也是对PDE1（主要在脑、肾和平滑肌组织中）亲和性的80倍，是对PDE6（主要在人视网膜视觉受体）亲和性的10倍。对PDE6相对高的亲和性，也是西地那非常导致患者视觉异常的原因。

阴茎勃起由阴茎组织中的cGMP介导，cGMP活性的增高可导致阴茎平滑肌松弛和勃起。正常男性在性刺激时副交感神经兴奋，刺激非肾上腺素能非胆碱能神经元释放一氧化氮（NO），后者激活鸟苷酸环化酶使环鸟苷酸合成增加。勃起功能障碍的患者由于器质性（神经或血管损害）或心理性的原因导致产生cGMP的能力降低。西地那非是PDE5的选择性强抑制剂，可抑制cGMP降解，提高阴茎海绵体平滑肌细胞内cGMP浓度，起到治疗勃起功能障碍的效果。人与兔试验表明，西地那非可增强阴茎对电刺激、氮化物刺激的反应；麻醉下狗（犬）应用西地那非后，电刺激盆腔神经及外源性硝酸化物可产生更高的阴茎海绵体内压，此时全身血压无改变，表明西地那非仅作用阴茎，可降低平滑肌对性刺激反应的阈值，使平滑肌更易于对性刺激产生反应。在人类阴茎中主要存在PDE5，负责cGMP的降解。西地那非正是通过抑制PDE5的作用来提高cGMP的活性和作用时间，从而改善勃起。因该作用机制需要NO的存在，故西地那非只在有性刺激的情况下才能发挥作用。

西地那非抑制PDE5而使cGMP的活性和作用时间增加，达到增强性刺激的作用。口服西地那非后在体内可迅速被吸收，其生物利用度为40%左右，达峰浓度的平均时间为60分钟，终末半衰期为3～5小时。虽然高脂饮食可使达峰时间延长60分钟，并使血浆峰浓度降低29%，但总的来说，想通过提高药物剂量来补偿高脂饮食所造成的药效降低是不必要的。

西地那非在组织中分布较广。健康志愿者在服用100mg西地那非90分钟后，其精液中药物浓度不到0.001%。如此看来，不必考虑药物对配偶的影响。

（3）效果、剂量和给药：

有关西地那非的疗效，在国外已经进行了多项临床观察，Goldstein等观察了861例器质性、心理性和混合性勃起功能障碍患者使用西地那非的效果和安全性。在12周的可变剂量试验中，患者对IIEF问题3和4回答的平均得分较基线时分别增加了95%和140%，明显高于安慰剂组（10%和13%， P＜0.001）；在治疗的最后4周中，患者记事表数据表明，西地那非组有69%的患者能完成性交，安慰剂组仅为22%（ P＜0.001），同时西地那非组勃起的改善率为74%，而安慰剂组为19%。Hultling等则报道脊髓损伤性勃起功能障碍组（B组，n=178）和非脊髓损伤性勃起功能障碍组（A组，n=329）的患者接受西地那非治疗后勃起功能的改善率分别为83%和74%，而安慰剂组为12%和16%（ P＜0.001）。新近Steers等总结了3361例严重勃起功能障碍患者口服西地那非的双盲、安慰剂对照固定剂量和可变剂量研究结果，50～100mg的有效率为46%～73%。

在中国进行了多中心、随机、双盲、安慰剂对照、剂量可调节的628名患者的前瞻性研究，起始剂量为50mg，根据每个患者对治疗的反应和耐受性可将剂量增至100mg或降低至25mg。研究采用患者自己报道药物效果的方式，即以IIEF来做评价参数；记事表则记录每次性生活情况。考虑到勃起功能障碍是多因素问题，所以筛选患者时包括了各种原因引起的勃起功能障碍，当然阴茎结构异常除外。研究表明，西地那非总有效率为81%（安慰剂为40%），即81%服用西地那非的患者在治疗结束时，IIEF中间题3和4的总分提高2分或2分以上。心理性、器质性和混合性勃起功能障碍患者的有效率分别为81%、84%和79%，表明该药对不同病因勃起功能障碍的改善作用相似。服用西地那非的患者问题3（达到勃起的能力）的得分从基线的2.3分提高到4.1分，问题4（维持勃起的能力）从1.94分提高到3.9分。该结果说明，西地那非将患者达到和维持勃起的频度从“少数几次”改善到“多数时候”，显示西地那非明显改善勃起，使其接近正常人的水平。89.2%的患者报道西地那非治疗改善了勃起（安慰剂为37.4%）。在所有的性交尝试中，服用西地那非的患者平均69%的性交尝试是成功的，而安慰剂组只有27.5%。西地那非组的IIEF中反映性功能其他方面问题积分的升高，提示西地那非可以改善性功能的各个方面，使其接近正常，但不是超常。在性功能的各个方面中，对性欲的影响最小。总结以上各个疗效指标的结果，均与国外的结果十分相近。

西地那非对各种原因、各年龄段、严重程度不同的勃起功能障碍患者均有显著效果（57%～90%），推荐剂量为50mg，于性活动前1小时服用，但也可在性活动前30分钟至小时内服用。可根据作用效果和耐受性增减药物剂量。最大推荐剂量为100mg，但不管服用哪种剂量的药片，每天只能服药1次。

美国一项剂量可调节的研究发现，75%患者选择100mg，23%选择50mg，2%选择25mg。在中国，治疗结束时服用50mg的患者为150人（41.1%），服用100mg的患者为199人（54.5%），说明仍有很多患者服用50mg或100mg西地那非即可成功改善勃起功能和性生活质量。实际上，口服西地那非有效的患者，只需作少量的诊断性检查，包括仔细地询问病史、体格检查和筛选性血液化验检测。

65岁以上患者中有严重肝硬化、肾功能不全或正在服用抑制细胞色素P450同工酶3A4药物者，推荐的初始剂量为25mg，因为这些疾病可以提高西地那非在血浆中的浓度，并造成较高的不良反应发生率。

（4）安全性和不良反应：

国外临床试验中最常见的不良反应包括头疼（16%）、潮红（10%）和鼻塞（4%）等与血管扩张有关的症状；此外，7%的患者出现消化不良，可能与贲门括约肌的松弛有关；3%的服药者可出现视觉异常（通常为一过性的蓝绿色盲）、恶心或泌尿系感染；2%的服药者有头晕现象。

在中国研究中，西地那非组与药物有关的终止试验者有3例（0.6%），均因临床效果不佳而终止，无一例因不良反应而终止，表明西地那非有很好的耐受性。主要不良作用有血管扩张（潮红）、头晕、视觉异常、鼻炎（鼻塞）及头痛。绝大多数不良反应均为轻度和短暂的，且不需任何处理即恢复，表明该药有良好的安全性和可接受性，并且无异常勃起发生。常见的不良反应均是西地那非药理特性的反应，即PDE5的抑制（头痛和潮红）和PDE6的轻度抑制（视觉异常）。

国外西地那非剂量可调节、安慰剂对照研究中，因药物不良反应的终止率为2.5%（安慰剂为2.3%），对无性刺激者，西地那非不发挥作用。迄今为止的所有临床试验中，均未发现西地那非能够改变性欲，也无异常勃起发生（勃起持续时间＞6小时）。但国外上市后有西地那非引起延长勃起和异常勃起的个别病例报道，故应告知服用西地那非的患者，若服用药物后出现维持时间超过4小时以上的阴茎勃起，应到医院诊断并作相应治疗，以免引起异常勃起等不良反应。

1998年3月FDA批准该药上市以来至1999年11月，在美国已有600万患者服用此药，共开处方1600万张。

在这一阶段中，FDA共收到130个服药者死亡的报道，但没有一例证明与单独服用西地那非有直接相关。16例死亡者生前混合使用硝酸酯类和西地那非，而这种混合用法是被绝对禁止的。

由于西地那非影响NO-cGMP系统，它可以增强硝酸酯类药物的降低血压作用，故西地那非绝对禁用于服用硝酸酯类和其他NO供体药物患者，这些药物包括舌下、经鼻、经皮和口服的硝酸酯类药物等。

饮食中的硝酸盐和麻醉药如氧化亚氮，则影响不大。西地那非也禁用于某些罕见的先天疾病，如色素性视网膜炎。

（5）与心血管疾病有关的问题：

本身存在一种或多种可造成心血管和脑血管疾病的危险因子的死亡患者共有90位，这些危险因子包括高血压、高胆固醇、吸烟、肥胖以及既往有心脏病病史。这90例死亡者的确切病因虽尚不明了，但无证据表明其死亡系由西地那非所致。来自美国疾病控制和预防中心等的研究资料表明，FDA所收到的同类可比人群中的死亡报道接近130人。50岁以上男性和服用西地那非死亡者本身发生心脏病的危险性增高，在性活动中发生心肌梗死的危险性也增高，而且死亡患者数相对于所开处方患者的比例很少，正是考虑到这些因素FDA并未撤回对该药的批准。

冠状动脉疾病和心肌梗死患者中常出现性功能障碍。一项有关冠状动脉外科手术后患者的调查证实，57%患者出现与勃起有关的症状。有些患者勃起功能障碍的发生是由于担心性活动能够诱发心脏病的再次发生，但在许多冠状动脉疾病患者中，勃起功能障碍是由器质性原因引起的。此外，这些患者正在服用治疗心脏病的药物，而这些药物也可导致勃起功能障碍，如许多抗高血压药物与勃起功能障碍发生有关，包括交感神经阻滞药、β-肾上腺受体阻滞剂、血管扩张药和利尿药。

虽然西地那非有轻微的全身性血管扩张作用，但未报道西地那非与哪类抗高血压药物有特异的相互作用。研究表明，服用100mg西地那非可出现轻微的、一过性的舒张压和收缩压降低（分别为5～6mmHg和8～10mmHg）。一项西地那非的试验表明，100多名同时服用抗高血压药物患者的不良事件发生率与未服用抗高血压药物者的不良事件发生率相同。此外，虽然美国心脏病学院反对那些正在服用多种抗高血压药物的患者使用西地那非来治疗他们的勃起功能障碍，但这类患者的临床观察表明，同时服用1种、2种或3种高血压药物的西地那非使用者，其不良反应的发生率与单独使用西地那非患者的不良反应率相同，且高血压病控制基本稳定。安慰剂对照的18项临床研究表明，西地那非在心血管方面的不良反应发生率为3%（安慰剂为3.5%）。总的说来，西地那非中79%的心血管不良反应为轻度，16%为中度，6%为重度，与安慰剂相似。西地那非与安慰剂组的终止率大约在0.9%左右。在双盲试验、开放试验中，西地那非组的严重心血管不良反应（包括心肌梗死）发生率低，且与安慰剂组相似。

（6）PDE5i的持续用药方案：

有诸多动物实验研究显示，PDE5i能明显改善或者减缓老龄、糖尿病、创伤等因素导致的阴茎海绵体内病变。在人体的临床试验中发现，每日服用5mg他达拉非治疗不同严重程度的ED是安全有效的。2007年EMA证实在根据患者需求和医师合理判断的情况下，每日服用2.5mg或5mg他达拉非治疗ED安全可行。对于一些性交时间较为随意而且频率高的患者，选择每日服用5mg他达拉非确实比按需服用方便。持续用药方案需要定期调整剂量，对于合并LUTS的ED患者也是适用的。

2.酚妥拉明（phentolamine）

作为α-肾上腺受体拮抗剂，已用于阴茎海绵体注射治疗。1988年Gwinup首先应用酚妥拉明50mg口服治疗勃起功能障碍。1994年丹麦Wagner等报道安慰剂平行对照试验结果示，血管性勃起功能障碍患者口服酚妥拉明30%～40%有效（安慰剂组15%～20%）。一个大规模多中心双盲对照试验证实，40mg和80mg酚妥拉明治疗勃起功能障碍患者，有效率分别为51%和53%，安慰剂组为38%。最近美国学者提出，对轻、中度勃起功能障碍患者性交前服用酚妥拉明可起到一定效果。笔者认为，正如外国学者用大剂量特拉唑嗪治疗BPH获得较好效果而在国人却无法耐受一样，酚妥拉明治疗勃起功能障碍的剂量选择应因人而异。

（三）其他药物

中医中药治疗勃起功能障碍有着悠久历史，中医的辨证施治对勃起功能障碍的治疗有一定的疗效，主要机制是壮阳补肾达到治疗的目的，常用的有五子衍宗丸、金匮补肾丸、男宝、龟甲养阳片等。由于中药多数为复方制剂，难以明确其有效成分和作用机制，也无多中心、随机双盲研究，只能属经验治疗，有待于进一步研究开发。

左旋精氨酸（L-arginine）为NO前体，大鼠试验证实可改善勃起。1994年Zorgniotti报道左旋精氨酸口服150mg，每日3次，治疗勃起功能障碍，40%的患者性功能有所改善，但其确切临床效果有待进一步研究。

对心理性勃起功能障碍，可用小量镇静、安定类药物，也可用维生素B ₁、维生素E等；对器质性勃起功能障碍，可用维生素B ₁、维生素B ₁₂、维生素E、ATP和微循环改善剂。

总之，药物治疗仍是勃起功能障碍治疗的一线方法，随着一些新药不断问世和药物治疗效果的不断提高，药物治疗越来越受到重视，也将为勃起功能障碍的治疗带来新的前景。

五、外用药物

霜剂和膏剂是勃起功能障碍治疗中最古老的方法，其作用机制主要是平滑肌松弛和血管扩张。一般好的霜剂和膏剂具有以下2个特性：必须是脂溶性，保证药物可以穿透皮肤进入血液；能够穿透Buck筋膜和白膜进入阴茎海绵体。

常见药物有：

1.硝酸甘油

为氧化氮（NO）供体，膏剂为2%浓度，贴片一般24小时可释放5～10mg硝酸甘油。该药可产生阴茎充盈，但很少出现完全勃起，不良反应有头痛、头晕和低血压，如用药后不戴避孕套性交，则可干扰女方使其产生头晕和头痛。一组62例患者研究表明，63%患者有完全勃起，13%有间断勃起。由于该药不良反应存在、效果不佳，故应用不多。

2.米诺地尔

效果不理想，宜混合其他药物共同使用为好。

3.前列腺素E1乳膏

PGE1乳膏是一种经特殊研制能够经皮快速吸收的药物，它可涂抹于龟头，大约30分钟起效，目前已在我国完成了Ⅱ期临床研究。研究表明，PGE1乳膏的总有效率为67%左右，不良事件发生率为25.64%左右。该药使用简便、无侵袭性、效果肯定，有望成为勃起功能障碍治疗的另一种手段。

由于效果不佳、不良反应存在，外用霜剂、膏剂和贴片剂未广泛应用。随着对阴茎勃起生理和药理学特性的深入了解，局部用药将进一步开发，使其更加有效。另外，不同作用机制药物的协同作用将使药物效果更好、不良作用更小。从实用角度看，未来着眼点应在效果好、易吸收、不良作用小的经皮给药制剂，也是勃起功能障碍一线治疗中另一最佳途径。

六、负压吸引缩窄装置

随着勃起功能障碍诊断技术的发展，许多勃起功能障碍得到了准确的病因诊断及针对性治疗，效果良好，但仍有一些器质性勃起功能障碍或难治的心理性勃起功能障碍目前尚无法根本解决。因此，寻找一种有效的机械装置就成为众多学者研究的目标。

早在1917年美国人Lederer就设计出一种真空助勃装置，但未引起重视；直到1960年Geddings Osbon设计开发了负压吸引缩窄装置（vacuum constriction device，VCD）并于1982年获FDA批准；从那以后的十余年来，各种负压吸引装置相继问世，并在全世界范围广泛应用。

VCD引起勃起的血流动力学与正常勃起的血流动力学不同，它无阴茎海绵体和平滑肌主动松弛。动物实验表明，使用VCD后动脉血流未增加，但静脉回流明显减少，阴茎海绵体和阴茎皮肤血液充盈导致阴茎膨大，其阴茎海绵体内压可达到注射罂粟碱后水平。

各个厂家的负压吸引缩窄装置可能有不同设计，但都包含3个基本部件：①一端有开口的圆筒，用来容纳阴茎；②真空泵；③收缩环（或称张力带、闭锁带）。VCD的圆筒一般用透明材料制成，自开口向一端逐渐变细，有一条细管与抽气泵连接。有些VCD一端为开口，另一端直接与泵连接。原来的VCD需手动作调整压力，目前已制造出由电池带动的抽气泵，以方便患者使用。图18-27描绘了VCD的使用操作方法。

目前常用的负压吸引缩窄装置类型有：

1.Osbon助勃装置

VCD即属此种，它由透明的塑料真空筒、真空泵、连接管和缩窄环组成。将适当大小的真空筒套于阴茎上，可刮掉阴毛，以避免其影响密闭效果，按动真空泵使其产生负压吸引，阴茎胀大并逐渐达到勃起状态后，将缩窄环套于阴茎根部，从而阻断静脉的回流，维持勃起状态，最后去掉真空筒，一般缩窄环最长放置时间为30分钟。

2.Synergist助勃装置

真空阴茎套（vacuum entrapment）属此类，是一种似阴茎套的外支撑装置，由软的透明硅橡胶制成，特点是阴茎胀大后不需缩窄环，性交时外支撑物仍固定在阴茎上。

图18-27　负压缩窄装置使用示意图

3.康乐助阳器

利用负压助勃原理生产出的男性性功能康复装置，具有负压温控水按摩、电磁振荡和离子导入等功效，帮助阴茎勃起。

VCD现已广泛用于临床治疗，效果也较肯定。Witherington观察1517例患者，92%能够产生勃起，72%可完成性交；Cookson和Nadig随访216例患者，满意率为84%，对方满意率为89%；另有研究指出，患者刚开始使用VCD的满意度为64%，长期（1～3.5年）使用时为55%；首选VCD治疗的勃起功能障碍患者约有75%会继续使用，其他25%的患者一般在前3个月内终止使用；Althof报道VCD使用率为每周3.5次；许多使用VCD的患者增强了自尊心和幸福感。主要缺点：患者必须中断性活动来操作VCD装置、缺乏性生活的自然性、需要一定的灵巧性等，少数患者有麻木、疼痛、射精困难、皮肤瘀斑及个别人有阴茎皮肤擦伤等，但这些均属轻微的不良反应，一般在4小时内可消失。

负压吸引缩窄装置具有无创性、并发症少、使用不受限制和可接受等优点，适用于各种原因引起的勃起功能障碍，对手术治疗失败如起勃器取出者也可应用，但对阴茎海绵体纤维化、阴茎海绵体硬结症患者效果不好，一些凝血机制障碍和服用抗凝药物患者使用时应谨慎。

使用VCD装置产生的勃起和自然发生或药物诱导的勃起并不相同，当阴茎远端变硬胀大时，就妨碍了阴茎近端收缩环附近的圆筒空间形成真空，阴茎便无法完全上举或垂直于腹壁。如此，患者性交时需要设法保持阴茎的稳定。此外，阴茎环对阴茎血流的限制远大于自然勃起状态，所以阴茎皮肤温度降低、静脉扩张、发绀、阴茎周长也会增加，这也是许多患者最终停止使用VCD的主要原因。

七、血管活性药物阴茎海绵体内注射

20世纪80年代初，Virag和Brindley两位医师相继发现阴茎海绵体注射罂粟碱（papaverine）或酚苄明（phenoxybenzamine）数分钟后，可引起阴茎勃起。该方法很快被世界各地泌尿外科医师所引用，为相当数量的患者找到了一种新的、有效的、安全的治疗方法，是勃起功能障碍治疗历史上的革命。1985年Zorgniotti和Lefleur报道将上述两种药物联合应用其效果更佳。1986年发现前列腺素E1（PGE1）效果更好，不良反应更少。到1990年证实PGE1加罂粟碱和酚妥拉明即所谓三联用药更符合临床需要。目前，新的血管活性药物如血管肠肽（vasoactive intestinal polypeptide，VIP）等不断推出，但临床上最常用于阴茎海绵体注射治疗勃起功能障碍的药物是罂粟碱、酚妥拉明和前列腺素E1。

这些血管活性药物均能松弛阴茎海绵窦平滑肌和／或阴茎动脉平滑肌而达到阴茎勃起的目的。当然这些血管活性药物也可对全身平滑肌产生药理作用，但由于应用阴茎海绵体注射时剂量小，局部药物浓度较高，而只有极少量药物进入全身血液循环，故无明显全身血管扩张不良反应。

（一）常用药物及其作用机制

1.罂粟碱

是应用最早、也曾是应用最多的ICI药物，但目前已很少单独应用，这是因为其效果不如PGE1，而其不良反应如延长勃起、阴茎海绵体纤维化等发生率比其他新药高。罂粟碱是非特异性磷酸二酯酶抑制剂，阴茎内主要有2、3、5型磷酸二酯酶，通过阻断cGMP和cAMP降解，使细胞内钙离子浓度下降，导致阴茎海绵体平滑肌松弛。

2.酚妥拉明（phentolamine）

单独应用无明显改善阴茎勃起功能的效果。由于它是α受体阻滞剂，故与罂粟碱或VIP合用或与罂粟碱加PGE1三联用药，可降低引起平滑肌收缩的交感神经张力，使阴茎动脉平滑肌松弛，增加阴茎动脉血流，有利于勃起，酚妥拉明对5-羟色胺也有一定影响。

3.前列腺素E1（PGE1）

是目前单独应用于阴茎海绵体注射治疗最多的药物，因为比较而言，单独应用时其改善勃起功能效果最佳，不良反应最少。其作用机制是通过平滑肌细胞表面受体刺激产生腺苷酸环化酶，该酶使ATP转化为cAMP，从而使细胞内钙离子浓度下降，导致平滑肌松弛。

4.莫西赛利

是一种选择性α受体阻滞剂，最早在法国应用，目前已在英国上市，由于其不良反应小而受患者欢迎。

5.酚苄明

非选择性α受体阻滞剂，是Brndley医师最早用于阴茎海绵体注射治疗勃起功能障碍的血管活性药物，由于其半衰期长，超过24小时易产生延长勃起和异常勃起，加之疼痛和纤维化等不良反应，目前已很少应用。

6.硝普盐

是NO供体。众所周知，NO是引起阴茎平滑肌松弛的重要神经介质。上述药物进入体内可代谢为NO，从而起到促进阴茎勃起的作用。

7.血管肠肽（VIP）

阴茎海绵体单独注射VIP只引起阴茎膨胀而不能产生勃起，但若与酚妥拉明联合应用能产生很好的阴茎勃起，其作用机制类同PGE1。将PGE1和VIP两种药物混合后制成的商品成药Invicorp，将在英国上市。表18-26汇总了常用的阴茎海绵体内注射的血管活性药物。

表18-26　常用于阴茎海绵体内注射的血管活性药物

其他一些可引起平滑肌松弛的药如阿托品、氯丙嗪、降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP），虽其作用机制不一，单独应用于阴茎海绵体注射难以引起阴茎勃起，但若与上述其他血管活性药物联合应用，有待进一步研究证实。

（二）阴茎海绵体注射方法

如图18-28所示注射部位和方向，可以避免因损伤阴茎浅静脉而引起的阴茎皮下血肿，切忌从阴茎背侧正中神经、动静脉沿途进针，也应防止误入尿道海绵体。注射针头可用30G的TB针头，以减少注射局部疼痛和出血，药液推注完毕后，拔出注射针头，轻压局部约30秒，然后让患者站立，慢慢行走数分钟，也可用手轻轻刺激阴茎头或观看一些带有性刺激的图片和录像，更有利于产生阴茎勃起。

图18-28　阴茎海绵体内血管活性药物注射示意图

注射时一般不需要在阴茎根部系扎止血带，PGE1类血管活性药物应保存于冰箱内，使用前用随药配带的稀释液将药物粉剂充分溶化。目前我国市场上有PGE1脂肪乳剂，临用前不需要稀释溶化，应用较方便，生物利用度与PGE1相当。

自我注射：阴茎海绵体注射治疗勃起功能障碍一旦有效，也无延长勃起等不良反应，应教会患者或其配偶如何进行阴茎海绵体注射治疗。医师应亲自观看患者自我注射一次后，才能让患者带药回家进行自我注射治疗。注射剂量应个体而定，力求用最小剂量达到满意性生活。应告知患者每周阴茎海绵体注射治疗不能超过3次，若注射后阴茎勃起时间超过4小时应马上到医院找有关医师处理。医师应定期与这类患者交流，了解患者自我注射治疗情况并对用药剂量等作相应调整和指导，以尽可能减少不良反应。

为了方便患者自我注射，与胰岛素依赖性糖尿病患者所用注射笔一样，也可借助自动注射笔作阴茎海绵体血管活性药物注射。

（三）剂量

1.PGE1

一般患者，主要是血管性勃起功能障碍患者，开始估计剂量可以是10μg，若无效，每次应以5～10μg递增。如剂量增加至40μg仍无效，应改用与罂粟碱或酚妥拉明联合用药，一般对25%的严重血管性勃起功能障碍患者有效。由于神经性勃起功能障碍患者对血管活性药物比较敏感，为防止延长勃起不良反应的发生，剂量应从2.5μg开始，以后每次以2.5μg逐步递增。而心理性勃起功能障碍患者，一方面对血管活性药物也比较敏感，易产生注射后异常勃起；另一方面个体由于精神情绪影响严重度不一，其交感神经张力也各不相同，剂量难以统一，建议首剂从5μg开始，以后每次以5μg递增。

2.罂粟碱

一般患者首次剂量为30mg，必要时以每次30mg递增。若90mg仍无效，应改用联合用药。罂粟碱+PGE1、罂粟碱+酚妥拉明或三药联用。神经性勃起功能障碍者首剂7.5mg，每次增加7.5mg。心理性勃起功能障碍者首剂15mg，每次增加15mg。

3.莫西赛利（moxisylyte）

由于不易引起异常勃起，其剂量是10～20mg。

4.VIP+酚妥拉明

有25μg VIP+1mg酚妥拉明和25μg VIP+2mg酚妥拉明两种制剂，临床效果无明显差异。

（四）效果

综合分析全球已发表的518篇有关ICI论著，其中有25 000名患者应用ICI共240 000次。统计资料显示，单独应用罂粟碱有效率约45%，与酚妥拉明联合用药效率达70%，PGE1有效率可达75%，其与罂粟碱和酚妥拉明三联用药效果可高达80%。莫西赛利为10%～50%。有人报道，VIP+酚妥拉明治疗器质性勃起功能障碍的有效率可达80%。

血管活性物质阴茎海绵体注射后产生阴茎勃起多发生于注射后15分钟内，可维持勃起15分钟到2～3小时不等，射精性高潮后即自然消退。对于严重的动脉性勃起功能障碍和静脉闭合机制障碍者，由于阴茎动脉血流不足或阴茎海绵体平滑肌减少，阴茎海绵体注射血管活性药物治疗勃起功能障碍的效果不佳。

（五）自愿终止率

虽然阴茎海绵体内注射疗法有效率较高，但自愿终止（脱落）率也高，实际上大多数随访6个月以上的研究证明，其脱落率至少为30%。勃起功能障碍治疗的前瞻性研究表明，即使达到80%的有效率，其长期使用的脱落率也较高，随访12个月和43个月的脱落率分别为40%和73%，自愿终止阴茎海绵体内注射治疗的患者包括使用无效和掌握不好操作技术者。脱落的主要原因有费用高、患者和配偶不满意、性活动缺乏自然性和自主性以及自主性勃起功能恢复等。此外，有些患者因无法耐受如阴茎疼痛等不良反应而自愿终止注射；还有一些其他原因，包括害怕打针／注射、对人工勃起方法不满意、配偶不支持和注射后有全身反应等。

研究表明，在诊断性治疗／教授操作方法阶段脱落率最高。例如，一组资料显示在药物试验阶段后脱落率为66.67%，一旦患者进入自我注射阶段，脱落率明显降低，进入自我注射阶段患者终止治疗的主要原因是效果不佳和费用高。随着西地那非的问世以后，已有更多的勃起功能障碍患者难以坚持阴茎海绵体注射治疗。

（六）不良反应

因为是局部用药且很快代谢，所以阴茎海绵体内注射治疗几乎没有全身并发症，但可存在局部并发症。

1.延长勃起

凡阴茎海绵体注射血管活性药物后勃起持续超过4小时，可视为延长勃起，应紧急处理，否则阴茎海绵体淤血、低氧状态将永久性损伤阴茎海绵体平滑肌功能。罂粟碱、罂粟碱+酚妥拉明、PGE1、莫西赛利、罂粟碱+酚妥拉明+PGE1和PGE1+酚妥拉明异常勃起发生率分别为5.1%，7.7%、1.1%、1.3%、1.8%和0.2%。

为了防止延长勃起，尤其在午夜发生者，可让患者带上5～10mg特普他林（terbutaline），这是一种β受体激动剂。一旦发生延长勃起，可先口服该药。若无效，应到医院急诊处理：①用18～20G针头作一侧阴茎海绵体穿刺，回抽阴茎海绵体窦内淤血50ml后，轻轻压迫阴茎数分钟，必要时对侧阴茎海绵体也可抽血50ml。②上述措施无效时，可用30～40ml温肝素溶液（肝素浓度5000U／L）反复灌洗，同时阴茎海绵体加压。③少数患者若仍无效，可在阴茎海绵体内注射去氧肾上腺素（phenylephrine）200μg，同时监测外周血压，可能会有暂时血压升高。5～10分钟后，必要时可重复注射200μg去氧肾上腺素。如果500μg去氧肾上腺素仍然不能使阴茎疲软，则必须通过外科手段引流阴茎海绵体，其中最简单的方法是用前列腺活检针，经龟头向每侧阴茎海绵体做穿刺内引流术。

2.阴茎注射部位疼痛

ICI最常见的并发症为阴茎疼痛，应用PGE1作阴茎海绵体注射比其他药物更易引起疼痛，这种疼痛为广泛性的阴茎疼痛，而不单是注射部位的疼痛，其发生率为30%～40%。据报道，前列地尔注射液的阴茎疼痛发生率为37%，Edex在阴茎勃起过程中和勃起以后疼痛发生率分别为35%和30%，而注射过程中疼痛发生率则为29%。若与罂粟碱、酚妥拉明三联用药，该疼痛不良反应可降至20%左右。必要时，于注射前30分钟口服镇静止痛药或用1%的普鲁卡因溶液稀释PGE1结晶粉剂可减轻疼痛。PGE1脂肪乳剂疼痛不良反应可能少些。罂粟碱、酚妥拉明和莫西赛利少有疼痛不良反应。

3.纤维化

长期应用阴茎海绵体注射血管活性药物治疗勃起功能障碍，常可导致阴茎海绵体纤维化。以前认为只有罂粟碱阴茎海绵体注射可引起阴茎纤维化，后来发现PGE1、莫西赛利长期阴茎海绵体注射也可引起阴茎纤维化。发生阴茎纤维化的机制尚不清楚，但往往与注射次数有关，故医师必须告诫患者，阴茎海绵体注射治疗每周不能超过3次。一旦发生阴茎海绵体纤维化，应停止阴茎海绵体注射治疗，约50%的患者纤维化会慢慢自动消退。

有关各种血管活性药物治疗勃起功能障碍后发生阴茎海绵体纤维化样改变的多组临床观察资料见表18-27。

表18-27　阴茎海绵体注射后纤维化发生率

4.其他不良反应

包括局部血肿、尿道出血、脸红及低血压等，但只要操作正确，一般不易发生。

（七）禁忌证

少数勃起功能障碍患者不适合用阴茎海绵体注射治疗。使用PGE1阴茎海绵体内注射治疗应特别禁忌下列情况：已知患者对前列地尔或者其他前列腺素过敏者；患有某些易出现阴茎异常勃起的疾病，如镰刀型贫血、多发性骨髓瘤及白血病者；阴茎解剖结构异常；不宜进行性活动或性活动禁忌者。

近3个月内有心脑血管病变者也列为禁忌。有出、凝血功能障碍者应慎用。表18-28综合了以上所介绍过的阴茎海绵体内注射疗法的优缺点。

表18-28　阴茎海绵体内注射治疗的优缺点

八、经尿道给药

由于尿道黏膜近外口一端是复层鳞状上皮而近尿道中段是复层或假复层柱状上皮，接近尿道内口处是变移上皮，这使得经尿道给药比阴茎头皮肤外涂药更易吸收，因为后者是由角化复层鳞状上皮所组成，药物不易吸收。另外，经尿道上皮吸收时，药物可经尿道海绵体静脉与阴茎海绵体静脉沟通，使药物经尿道黏膜而最终被阴茎海绵体平滑肌所吸收，当然其剂量要比阴茎海绵体注射用药大得多。

（一）尿道内给药治疗方法

尿道内给药治疗（MUSE）方法是指将血管活性药物直接放于尿道内，通过尿道黏膜直接吸收并刺激阴茎而产生阴茎勃起反应的方法。血管活性药物被尿道黏膜吸收后首先弥散至尿道周围的尿道海绵体，然后通过尿道海绵体与阴茎海绵体之间的通道到达阴茎海绵体。研究证实，尿道周围静脉及其属支为其药物弥散的通道。

目前可以得到的尿道内使用的药物为推出，包括塑料外装置和前列地尔半固体颗粒。MUSE是PGE1经尿道给药的一种特殊工具。其他尿道内应用的药物尚处研究阶段，国内研制出了治疗勃起功能障碍的前列地尔尿道栓，并已完成了Ⅱ期临床试验，不久有望上市。

MUSE的装置为约3.2cm长的塑料栓体，内有栓柄，在栓柄前部装有半固体状前列地尔颗粒。MUSE使用的具体方法：为了增加PGE1经尿道黏膜吸收率，应用前先排尿一次，采取站立位，因为这种体位可方便操作。将MUSE装置经尿道外口轻轻插入尿道约3cm，推压MUSE装置钮，使PGE1小颗粒挤入尿道中段，拔出MUSE装置，用手轻轻按摩阴茎10秒后，以利PGE1吸收，边按摩阴茎边站立行走10～15分钟，以使阴茎的血流增加达到促勃起的效果。如有效就开始出现阴茎勃起，可持续30～60分钟，为了加强经尿道给药的临床效果，有人建议给药前于阴茎根部置一橡皮缩窄环。PGE1剂量有125μg、250μg、500μg及1000μg，依个体差异可加以选择。

（二）临床应用

许多临床试验已经验证过尿道内应用前列地尔治疗勃起功能障碍，约40%患者在家中使用。Padma-Nathan等报道在美国各地诊所用不同剂量MUSE采用双盲安慰剂对照治疗1511例勃起功能障碍患者，在诊所内使用时约有66%患者能获得足以性交的勃起，其中12%患者应用125μg制剂，另外分别有17%、30%和41%的患者需应用250μg、500μg和1000μg。这些有效者被允许回家继续用药即“家庭治疗”，而无效者则终止治疗，有65%患者至少获得一次性交（注意此时的65%系指占原诊所内66%有效者的比例，而占最初患者比例为43%），这一比例明显高于安慰剂家庭治疗组19%的有效率（ P＜0.001）。另据一组双盲安慰剂对照临床研究结果显示MUSE（PGE1）有效率为65%，而安慰剂组只有18.6%，治疗组有效者应用10次MUSE，其中有7次可达到满意性生活，而且有效与否与应用者年龄也无明显像关。尿道内给药起效迅速，一般给药后5～10分钟内起效，这可与阴茎海绵体注射治疗的迅速起效相媲美。新近有研究提示，若PGE1与α受体阻滞剂如哌唑嗪混合制剂经尿道给药可提高临床效果，减少其不良反应的发生。

此外，研究证实尿道内给药对各个年龄段、各种原因的勃起功能障碍均可产生较好的效果。Padma-Nathan等观察病例的病因分类是：血管性勃起功能障碍占28.7%，糖尿病性勃起功能障碍占20.6%，手术和外伤勃起功能障碍占29.6%，另外21.1%为其他原因，结果显示MUSE对各种病因引起的勃起功能障碍的疗效基本无差别。此外，资料显示有心理性原因的勃起功能障碍患者使用尿道内给药治疗也取得了较好的疗效。

尽管PGE1经尿道给药10分钟后约80%的药物已被吸收，但仍有部分配偶主诉阴道不适或瘙痒，当然这与射出精液中可能残留PGE1有关。生育期配偶其丈夫使用MUSE（PGE1）时应使用避孕套，以防对子代的不良影响。

尿道内使用前列地尔的剂量要明显高于阴茎海绵体内注射使用的剂量（高于100倍以上），这是因为药物的代谢和吸收途径不同。尿道内给药的常用剂量为500～1000μg。一组临床试验中，患者使用该药的剂量范围为125～1000μg，明显高于阴茎海绵体内注射治疗推荐的最大剂量（60μg）和10～20μg的常用剂量。另外，尿道内使用前列地尔可以达到每日2次，比阴茎海绵体内注射给药法（每日最多使用1次）的使用间隔时间短。尿道内使用前列地尔的剂量也是因人而异。

（三）安全性资料

在患者首次使用尿道内给药治疗前，专业医师必须首先指导患者如何使用药物。经尿道给药的主要不良反应是尿道胀痛，约占30%，但多数仍能坚持用药，而且随着应用技术逐步熟练，尿道疼痛发生率可降至10%左右。少数患者应用MUSE后发生尿道轻度损伤而引起尿血或流血。

还有报道证实在使用尿道内给药治疗时出现了几种局部并发症，包括阴茎疼痛和轻微尿道损伤。Padma-Nathan等临床观察资料报道，尿道内给药治疗方法最常见的不良反应为阴茎疼痛，在诊所内使用和家庭内使用阶段阴茎疼痛的发生率分别为36%和33%，大多数的阴茎疼痛为轻度的，仅有3%患者因为阴茎疼痛而终止治疗。该药临床试验资料为阴茎疼痛发生率为36%，尿道疼痛为13%，睾丸疼痛为5%；7%患者因为无法耐受疼痛而终止治疗。

在临床验证阶段，极少有全身性并发症在临床应用阶段出现。有报道使用MUSE出现低血压和头晕。低血压发生率似乎随前列地尔剂量升高而升高，所以采用最低有效剂量可能降低这一并发症的发生机会。正是因为有血压升高和头晕发生的可能，所以产品说明书上警告MUSE剂量筛定必须在医师指导下进行。

临床试验结果表明，尿道内给药治疗的阴茎异常勃起和阴茎海绵体纤维化发生率明显低于阴茎海绵体内注射治疗。Padma-Nathan等的临床试验观察中，无一例出现阴茎异常勃起和阴茎海绵体纤维化。尿道内给药也消除了注射引起的如血肿等一系列局部并发症，但也有报道尿道内给药可引起轻微尿道出血不良反应。根据安慰剂对照试验结果，配偶最常出现的不良反应有阴道烧灼感／瘙痒（5.8%）。MUSE禁用于下列男性：已知对前列地尔过敏者；阴茎结果异常者；患急慢性尿道炎者；患有某些易出现阴茎异常勃起的疾病，如镰刀型贫血、多发性骨髓瘤及白血病者；不宜进行性活动者；不能使用MUSE与生育期配偶性交，否则必须戴避孕套。

该药在美国一上市时就有很好的市场，销售量迅速增长，使用者主要是以往采用阴茎海绵体内注射治疗患者。表18-29汇总了MUSE的优缺点。

表18-29　经尿道给药的优缺点

在有效口服药物（如西地那非）尚未问世前，在勃起功能障碍治疗中MUSE占有主要份额。其侵袭性比阴茎海绵体注射治疗法小，但效果有限、使用时插入和拔除尿道造成使用者舒适度降低，另外有些患者缺乏灵巧性无法正确使用MUSE。

九、阴茎起勃器植入

随着新药问世和对勃起功能障碍发病机制了解增多，外科手术治疗逐渐减少，但仍有一些勃起功能障碍患者需要手术加以解决，一般都是经其他各种治疗无效者。起勃器植入就是一种效果较好的外科治疗方法。

1936年Bogras首先报道了肋骨植入阴茎的方法，但其易折断和可吸收使手术效果不好；1952年Godwin和Scott采用丙烯酸支撑物放于阴茎海绵体之间；1966年Beheri使用聚乙烯材料起勃器，但起勃器过于僵硬；1973年Scott首次报道使用由一对圆柱体、泵和储液囊构成的可膨胀性起勃器，此后不久Small等报道采用半硬或可弯曲的起勃器。从此以后，各种可膨胀性阴茎起勃器和半硬性阴茎起勃器陆续问世。

目前市场上的阴茎起勃器主要有半硬性阴茎起勃器、可弯性（非充水式）阴茎起勃器和可膨胀性（充水式）阴茎起勃器。每种起勃器各有利弊，其有效性、操作难易程度及患者的满意度各不相同，患者的倾向性、操作能力、经济情况及其他一些因素都会影响其对勃起功能治疗方式的选择。例如，半硬性阴茎起勃器不需要特殊操作，适于合并关节炎、帕金森病的患者使用，且机械故障率相对小；而可膨胀性阴茎起勃器必须由患者充水和放水，较麻烦，但患者无论在有无勃起的情况下均有较自然的外观。

1.半硬性／可弯性阴茎起勃器

半硬性阴茎起勃器或称可弯曲性阴茎起勃器是一对植入阴茎海绵体内的圆棒，平时阴茎可向下弯曲，性交时可扶直。起勃器有不同的规格以适于各种阴茎大小的患者应用，起勃器外层覆有硅胶以防止组织进入其内生长。目前在市场上能见到的可弯曲性阴茎起勃器的种类及其制造商见表18-30。

AMS600、AMS650、Mentor Malleableh和Acuform是螺旋形银丝或不锈钢丝外包硅胶制成的圆棒。这些起勃器的特点是很耐用，仅有极少的发生断裂的报道。DuraphaseⅡ是由聚乙烯塑料和不锈钢丝组成的圆棒，外覆硅胶，这类起勃器可提供最适合的硬度及最舒适的放置，因此比其他的非充水式阴茎起勃器贵一些。

表18-30　市场上可弯性阴茎起勃器的类型

2.可膨胀性阴茎起勃器

有3种可膨胀性（充水式）阴茎起勃器：单件式、二件式和三件式（图18-29～图18-31）。

图18-29　单件式阴茎起勃器

目前现有的单件式起勃器的水囊和泵在圆柱体内，直接植入阴茎海绵体，患者需要勃起时，可挤压龟头内的泵，液体（2～3ml）即由蓄水腔移至无伸缩性的中间腔里，使阴茎变硬，但阴茎大小与未勃起时一样；欲使起勃器变软时，可将阴茎弯曲，12秒之后液体会自动流回蓄水腔内，这种起勃器价格便宜、手术时间短，但硬度不好。因为这种方法可使阴茎海绵体组织膨胀，故使用一段时间后，会出现勃起硬度不够，大约50%用单件式起勃器的患者会改用三件式阴茎起勃器。

二件式的泵和水囊混合为一体放于阴囊内，2个可膨胀圆柱植入阴茎海绵体内，这种阴茎起勃器对有盆腔手术史者较为适合，因为不需要将水囊置于腹壁后膀胱前间隙。目前常用的有MarkⅡ和Ambicor两种型号。MarkⅡ于1988年开始使用，它由两个多氨基甲酸乙酯材料的圆柱体与一个位于阴囊的组合装置连接而成，此装置同时作为泵和贮水槽，泵常位于睾丸之间，若想获得勃起，挤压泵会使贮水槽内水流向两个圆柱体，从而获得勃起（图18-32），但这种起勃器不适合阴囊较小的患者。1994年开始使用Ambicor二件式起勃器，它与MarkⅡ不同的是贮水槽位于圆柱体后端，约3ml液体流到圆柱体内时，阴茎便会呈勃起状态，且其泵比MarkⅡ型的泵要小，但安装起来较难。

图18-30　二件式阴茎起勃器

图18-31　三件式阴茎起勃器

图18-32　阴茎起勃器工作原理

三件式可膨胀性阴茎起勃器都有一对圆筒、一个阴囊内的泵和一个位于腹壁下的贮水槽。因为贮水槽在体内，所以容量可以很大，液体可从圆柱筒内完全抽出，要使阴茎萎软时可有最自然的外观。该种起勃器可使阴茎直径和长度均增加，且外置涤纶网有防止白膜膨出的作用，效果最好，但价格较贵，目前市场上常见的种类见表18-31。

表18-31　常见的三件式可膨胀性阴茎起勃器

阴茎起勃器植入已从一种试验性的、费时的手术，发展成现在1小时内即可完成的常规手术。目前报道约90%的患者及其配偶对阴茎起勃器总体上感到满意，Lewis报道起勃器植入术后可达到66%～92%的患者满意率和60%～80%配偶满意率。但由于起勃器植入患者一般术前都有较高的期望值，所以术前必须向患者交代清楚可能的并发症及术后预期效果，并告诉患者术后可能出现阴茎变小、龟头感觉改变、射精困难或延迟等，最好患者妻子能共同参加术前讨论，使患者及家属有一个合理的期望值。年轻人、喜穿泳装者、经常参加短跑者选用可膨胀性阴茎起勃器较好。

术式包括：①冠状沟下路径（只适合半硬性阴茎起勃器）；②阴茎阴囊路径（适用于可膨胀性阴茎起勃器）；③耻骨下路径。

并发症：①感染：是阴茎起勃器植入最严重的并发症，大约有2%的发生率，脊髓损伤、糖尿病、尿道感染患者是发生感染的高危人群，发生感染后起勃器都必须取出；②侵蚀：手术、感染或缺血均可造成起勃器周围组织损伤而使起勃器侵蚀周围组织，形成脓肿并最终破出皮肤外；③机械性故障：充水式起勃器机械故障率较高，目前随着厂家不断改进，机械故障率已经大大降低，但一旦出现故障，修复或更换是必要的；④纤维化：起勃器植入可使阴茎海绵体内形成纤维化，曾经感染或曾经接受起勃器植入手术者会更明显，使再次手术更困难；⑤自发膨胀：通常发生在手术后3个月内直至组织愈合以后；⑥部分阴茎起勃器移位：最常发生的是阴囊泵的移位，圆柱体交叉移位、贮水槽突出到腹股沟也可见到，一般再手术率为2%～10%，随起勃器种类和患者病情不同而变化。

另外，无论植入何种起勃器，经过一段时间后，起勃器都有可能需要调整、修复或更换。5年内需要修复或更换的比例是5%～10%。现无完整资料说明各品牌起勃器的修复率或更换率，但可以肯定的是15～20年内几乎所有的阴茎起勃器都须更换，尤其是可膨胀性阴茎起勃器。

十、血管手术

（一）动脉血管重建

目的是将阴茎动脉血供异常造成的流入血流减少提高到较高水平，保证阴茎勃起的需要。正常情况下，维持勃起的动脉血流入量是100ml／min，勃起功能障碍者明显达不到此水平，病变部位包括近端的腹主动脉、髂内动脉和远端小的阴茎供血动脉。近端血管病变理论上可通过血管成形、动脉内膜剥脱术和血管移植术来改善，远端则主要采取血管重建加以治疗。

自1973年Michal发明血管重建术以来的20多年时间里，先后有近20种手术方法，有些人还将血管重建应用于静脉性勃起功能障碍或动静脉混合性勃起功能障碍的治疗上。Michal最早将腹壁下动脉与阴茎海绵体直接吻合，有效率为35%，但1年后满意率却非常低；后来他又发明了腹壁下动脉与阴茎背动脉吻合，有效率达56%，这种间接吻合法为血管重建术的发展奠定了基础，并随之出现了多种改进的方法。

患者术前应进行病史、体检、实验室检查、罂粟碱阴茎海绵体内注射试验等证实为血管性勃起功能障碍；彩色双功能超声检查提示阴茎动脉血流入量减少，舒张末期血流流率（EDV）＞5cm／s；阴茎海绵体造影显示增加灌流速度可以维持勃起，否则为阴茎海绵体结构异常，应行起勃器移植，不适合血管重建。动脉造影是必需的检查，如发现大血管病变则应行血管成形，当然动脉造影只能提供一些解剖方面的信息，并不能提供阴茎动脉血流情况。总的说来，血管重建的最佳对象应为小动脉阻塞如盆腔外伤后，而全身性动脉硬化不适合。

手术方法包括：①腹壁下动脉与阴茎海绵体吻合术（MichalⅠ法）②腹壁下动脉与阴茎背动脉吻合术（MichalⅡ法）；③腹壁下动脉与阴茎背动、静脉吻合术（Hauri法）；④阴茎背深静脉动脉化（Virag法）；⑤腹壁下动脉与阴茎动脉吻合术（Konnak&Ohi法）。

血管重建的并发症包括龟头水肿、坏死、伤口感染、尿潴留、龟头感觉改变等。手术效果差异较大，近期有效率为40%～80%，目前尚缺乏术前和术后客观指标的变化情况。虽然远期效果不佳，但手术价值仍存在，最起码可以恢复自发勃起并使起勃器移植延迟。Konnak&Ohi法术后满意率为67%，远期为22%。年龄＞60岁、糖尿病、吸烟、全身血管疾病等因素，与手术预后呈负相关。会阴盆腔外伤后造成的动脉性勃起功能障碍的年轻人手术效果最好，一般手术后有效率可高达70%以上。

（二）阴茎静脉手术

静脉漏的发生常由阴茎白膜下静脉被动性压迫关闭机制失常引起，包括阴茎海绵体平滑肌舒张不全、神经控制异常、阴茎海绵体纤维化引起的弹性丧失等原因。静脉漏的诊断应包括阴茎海绵体测压、阴茎海绵体造影、彩色双功能超声等。

阴茎静脉手术目的是增加血液回流的阻力。常见的手术方法包括：①阴茎背深静脉结扎术；②阴茎海绵体脚静脉结扎术；③阴茎海绵体静脉结扎术；④尿道海绵体剥脱术；⑤双髂内静脉结扎术。

Vale等报道静脉结扎可使70%患者恢复性交能力（3个月随访），但2年随访有效率一般低于20%。手术效果不好的原因很大程度与患者选择不当有关，一些患者虽存在静脉关闭不全，但并未检查出动脉血流入不足或平滑肌病理改变情况，所以术前明确诊断是单纯静脉性原因者手术效果好。Kim和McVang报道治疗单纯静脉性勃起功能障碍，平均随访29个月，有效率达60%；Junemane等报道治疗单纯性勃起功能障碍，58%的患者恢复勃起，另有26%对阴茎海绵体注射满意。因此，对于动脉流入正常、维持灌注速率＜150ml／min的静脉性勃起功能障碍者，可以行静脉手术，否则应行血管重建。国内太原卫焘报道采用阴茎背深静脉结扎治疗静脉漏性勃起功能障碍，平均随访16个月，总有效率为70%（63／90）。

外科手术是在其他治疗使勃起恢复无望情况下的一种治疗方法，虽然血管手术远期效果尚不理想，但随着诊断和手术技术不断改进以及对勃起功能障碍发病机制的研究不断深入，外科手术完全有可能使几乎所有的勃起功能障碍患者重新获得性交能力。

十一、冲击波治疗勃起功能障碍

2010年，Vardi等首次报道低密度体外冲击波（low-intensity extracorporeal shock wave therapy，LESW）治疗ED的相关研究，数据显示这种新型的ED治疗方式对血管源性ED具有良好的治疗作用，可显著改善患者的国际勃起功能指数（IIEF）、勃起硬度、持续时间和阴茎海绵体内皮功能。此后，又有大量单中心临床研究对其疗效进行评估验证，进一步肯定了LESW治疗血管源性ED的治疗效果。目前，国内一项由北京大学第一医院男科中心牵头的多中心临床研究正在实施，旨在明确LESW治疗血管源性ED的安全性和有效性，并为其下一步临床应用奠定基础。Liu等通过将LESW作用于糖尿病性ED动物模型，发现LESW可显著提高动物模型阴茎海绵体内平滑肌、内皮细胞、神经型一氧化氮合酶（nNOS）和血管内皮生长因子（VEGF）含量。此外，通过基于胸腺嘧啶类似物EdU的标记滞留细胞技术（LRCs），Qiu等发现LESW治疗糖尿病性ED动物模型后阴茎海绵体内标记滞留细胞数量显著增多，提示LESW治疗ED的作用机制可能与调节内源性干细胞有关。

在2013年修订的欧洲泌尿外科临床诊治指南中，LESW首次被推荐作为治疗ED的新方法被纳入其中。但是，由于尚缺乏大样本、多中心的随机对照临床研究和缺乏机制研究，该指南并未对使用LESW治疗ED时的能量强度、治疗时间等进行明确说明。此外，现已完成并发表的LESW临床试验多以血管性ED为研究对象，并在病例选择时普遍将神经源性ED排除在外。近期，一项由Frey等进行的初步临床试验显示，LESW可改善保留神经的前列腺癌根治术后ED患者勃起功能，但该研究样本量较小（n=18）。所以，LESW是否对前列腺癌根治术后这类神经损伤性ED具有同样的疗效，仍待进一步研究。Li等借助神经血管损伤性ED动物模型，发现LESW治疗神经性ED的作用机制可能与内源性干细胞招募集Schwan细胞激活有关。微能量治疗在男科领域方兴未艾，有待更多研究充实。

十二、勃起功能障碍患者治疗的随访评估及治疗展望

（一）勃起功能障碍患者治疗后的随访和再评估

接受治疗的勃起功能障碍患者应定期随访，并进行全面的身体和社会心理学再评估。随访的目的在于了解治疗的效果、患者性活动情况、全身体格状态，以及患者及配偶的社会心理状况，并为随后的治疗提供更进一步的资料。

在治疗过程中，可能出现一些与治疗、其他性功能障碍、患者的配偶或生活方式有关的新的情况。也可出现患者更换治疗勃起功能障碍或伴随疾病的药物，以及由此引起来的药物间相互作用等问题。在随访过程中，医师还应该调整患者用药剂量及相关的治疗方法，患者也可以选择他们喜好的治疗方法、询问一些新的治疗信息或重新考虑他们目前所采用的治疗。随诊期间，可使用一些简单的问卷如勃起功能国际指数问卷，以便评估患者对所采用治疗方法的满意度。

（二）勃起功能障碍治疗前景的展望

西地那非的发明极大地改变了勃起功能障碍诊治的方法。此外，新一代的PDE5抑制剂正在研制当中。混合性治疗（如口服药物+口服药物和口服药物+阴茎海绵体注射）也可能成为顽固性勃起功能障碍的有效治疗方法。有关勃起功能的分子生物学方面的研究，可能逐渐推出新的基因疗法来预防和治疗勃起功能障碍。

应加强有关心血管药物在勃起功能障碍发病和维持过程中所起特殊作用等方面的研究，也应加强有关药物方面的改进和研究，使其仍保持原有良好的治疗效果而无诱发勃起功能障碍的不良反应。当前多数男性认为性功能障碍与正在服用和曾经服用过抗高血压药物和抗抑郁药物有关，因此在目前仍有大多数男性服用心血管药物以及由此造成较高勃起功能障碍发生率的情况下，制造出有效但无勃起功能障碍不良反应的药物将带来巨大的社会意义。

（高冰　郭应禄　张凯　胡礼泉　张新华　袁亦铭　杨璧铖　辛钟成　许永德）

参考文献

1.郭应禄，胡礼泉.临床男科学.武汉：湖北科学技术出版社，1996：309-319.

2.胡礼泉，薛兆英.ED的基础与临床研究.武汉：湖北科学出版社，1995：81-84.

3.XIN ZC，XU YD，LIN G，et al.Recruiting endogenous stem cells：a novel therapeutic approach for erectile dysfunction.Asian J Androl，2016，18（1）：10-15.

4.CAPOGROSSO P，SALONIA A，BRIGANTI A，et al.Postprostatectomy Erectile Dysfunction：A Review.World J Mens Health，2016，34（2）：73-88.

5.WALSH PC，RETIK AB，STAMEY TA，et al.Campbell’s Urology.Vol 1.7th ed.Philadelphia：WB Saunders Co，1998：1159-1166.

6.BERKSETH KE，THIRUMALAI A，AMORY JK.Pharmacologic Therapy in Men’s Health：Hypogonadism，Erectile Dysfunction，and Benign Prostatic Hyperplasia.Med Clin North Am，2016，100（4）：791-805.

7.ABOSEIF SR，BREZA J，LUE TF，et al.Penile venous drainage in erectile dysfunction：anatomical，radiological and functional caosiderations.Brit J Urol，1989，64（2）：183.

8.FOJECKI GL，TIESSEN S，OSTHER PJ.Extracorporeal shock wave therapy（ESWT）in urology：a systematic review of outcome in Peyronie’s disease，erectile dysfunction and chronic pelvic pain.World J Urol，2017，35（1）：1-9.

9.CHILES KA.Hypogonadism and erectile dysfunction as harbingers of systemic disease.Transl Androl Urol，2016，5（2）：195-200.

10.Costa P，Soulie-Vassal ML，Sarrazin B，et al.Adrenergic receptors on smooth muscle cells isolated from human penile corpus cavernosum.J Urol，1993，150（3）：859-863.

11.ANNAM K，VOZNESENSKY M，KREDER KJ.Understanding and Managing Erectile Dysfunction in Patients Treated for Cancer.J Oncol Pract，2016，12（4）：297-304.

12.TRAISH AM，NETSUWAN N，DALEY J，et al.A heterogenous population of alpha 1 adrenergic receptors mediates contraction of human corpus cavernosum smooth muscle to norepinephrine.J Urol，1995，153（1）：222-227.

13.TRAISH AM，MORELAND RB，HUANG YH，et al.Expression of functional alpha-adrenergic receptor subtypes in human corpus cavernosum and in cultured trabecular smooth muscle cells.Recept Signal Transduc，1997，7（1）：55-67.

14.ARI G，VARDI Y，HOFFMAN A，et al.Possible role for endo-thelins in penile erection.Eur J Pharmacol，1996，307（1）：69-74.

15.HATZIMOURATIDIS K，SALONIA A，ADAIKAN G，et al.Pharmacotherapy for Erectile Dysfunction：Recommendations From the Fourth International Consultation for Sexual Medicine（ICSM 2015）.J Sex Med，2016，13（4）：465-488.

16.PALMER LS，VALCIC M，GIRALDI AM，et al.Characterization of cyclic AMP accumulation in cultured human corpus cavernosum smooth muscle cells.J Urol，1994，152（4）：1308-1314.

17.ZHANG XH，HU LQ，ZHENG XM，et al.Apoptosis in rat erectile tissue induced by castration.Asian J Androl，1999，1（4）：181-185.

18.张新华，胡礼泉，郑新民.离断海绵体神经诱导大鼠阴茎细胞凋亡的研究.中华泌尿外科杂志，2000，21：178-180.

19.胡礼泉，张新华.大鼠阴茎nNOS神经纤维再生可能性研究.中华泌尿外科杂志，2000，21：305-306.

20.张新华，胡礼泉，郑新民.大鼠阴茎nNOS活性对雄激素依赖性.中华泌尿外科杂志，1999，20：370-371.

21.蒋跃庆，姚德鸿，傅强，等.药物性阴茎双功能超声在勃起功能障碍诊断中的应用.中华泌尿外科杂志，1998，19（7）：54-57.

22.胡礼泉，张银高，镇万华，等.一氧化氮等神经递质与阴茎勃起关系的实验观察.中华外科杂志，1996，34（6）：58-60.

23.袁亦铭，辛钟成.勃起功能障碍的口服药物作用靶点磷酸二酯酶5型研究进展.中国男科学杂志，2004，18（2）：66-69.

24.SALONIA A，BURNETT AL，GRAEFEN M，et al.Prevention and management of postprostatectomy sexual dysfunctions part 2：recovery and preservation of erectile function，sexual desire，and orgasmic function.Eur Urol，2012，62（2）：273-286.

25.SANDA MG，DUNN RL，MICHALSKI J，et al.Quality of life and satisfaction with outcome among prostate-cancer survivors.N Engl J Med，2008，358（12）：1250-1261.

26.FICARRA V，NOVARA G，AHLERING TE，et al.Systematic review and meta-analysis of studies reporting potency rates after robot-assisted radical prostatectomy.Eur Urol，2012，62（3）：418-430.

27.ISGOREN AE，SAITZ TR，SEREFOGLU EC.Erectile Function Outcomes after Robot-Assisted Radical Prostatectomy：Is It Superior to Open Retropubic or Laparoscopic Approach？.Sex Med Rev，2014，2（1）：10-23.

28.JOHANNES CB，ARAUJO AB，FELDMAN HA，et al.Incidence of erectile dysfunction in men 40 to 69 years old：longitudinal results from the Massachusetts male aging study.J Urol，2000，163（2）：460-463.

29.MELMAN A，GINGELL JC.The epidemiology and pathophysiology of erectile dysfunction.J Urol，1999，161（1）：5-11.

30.DHABUWALA CB，KUMAR A，PIERCE JM.Myocardial infarction and its influence on male sexual function.Arch Sex Behav，1986，15（6）：499-504.

31.WEISKE WH.Epidemiology and diagnostics of erectile dysfunction.Penile disorders.Hamburg：Springer，1997：105.

32.JENSEN J，LENDORF A，STIMPEL H，et al.The prevalence and etiology of impotence in 101 male hypertensive outpatients.Am J Hypertens，1999，12（3）：271.

33.FEDELE D，COSCELLI C，SANTEUSANIO F，et al.Erectile dysfunction in diabetic subjects in Italy.Gruppo Italiano Studio Deficit Erectile nei Diabetici.Diabetes Care，1998，21（11）：1973-1977.

34.BRUNNER GA，PIEBER TR，SCHATTENBERG S，et al.Erectile dysfunction in patients with type I diabetes mellitus.Wien Med Wochenschr，1995，145（21）：584-586.

35.BENET AE，MELMAN A.The epidemiology of erectile dysfunctio.Urol Clin North Am，1995，22（4）：699-709.

36.KORENMAN SG，MORLEY JE，MOORADIAN AD，et al.Secondary hypogonadism in older men：its relation to impotence.J Clin Endocrinol Metab，1990，71（4）：963-969.

37.LITWILLER SE，FROHMAN EM，ZIMMERN PE.Multiple sclerosis and the urologist.J Urol，1999，161（3）：743-757.

38.ZEISS AM，DAVIES HD，WOOD M，et al.The incidence and correlated of erectile problems in patients with Alzheimer’s disease.Arch Sex Behav，1990，19（4）：325-331.

39.O’LEARY MP，FOWLER FJ，LENDERKING WR，et al.A brief sexual function inventory for Urology.Urology，1995，46（5）：697-706.

40.ROSEN RC，RILEY A，WAGNER G，et al.The international index of erectile dysfunction（IIEF）：a multidimensional scale for the assessment of erectile dysfunction.Urology，1997，49（6）：822-830.

41.SOLSTAD K，HERTOFT P.Frequency of sexual problems and sexual dysfunction in middle-aged Danish men.Arch Sex Behav，1993，22（1）：51-58.

42.QIU X，LIN G，XIN Z，et al.Effects of low-energy shockwave therapy on the erectile function and tissue of a diabetic rat model.J Sex Med，2013，10（3）：738-746.

43.SCHOUTEN BW，BOSCH JL，BERNSEN RM，et al.Incidence rates of erectile dysfunction in the Dutch general population.Effects of definition，clinical relevance and duration of follow-up in the Krimpen Study.Int J Impot Res，2005，17（1）：58-62.

44.BRAUN M，WASSMER G，KLOTZ T，et al.Epidemiology of erectile dysfunction：results of the ‘Cologne Male Survey’.Int J Impot Res，2000，12（6）：305-311.

45.CAPOGROSSO P，COLICCHIA M，VENTIMIGLIA E，et al.One patient out of four with newly diagnosed erectile dysfunction is a young man-worrisome picture from the everyday clinical practice.J Sex Med，2013，10（7）：1833-1841.

46.SALONIA A，BURNETT AL，GRAEFEN M，et al.Prevention and management of postprostatectomy sexual dysfunctions.Part 1：choosing the right patient at the right time for the right surgery.Eur Urol，2012，62（2）：261-272.

47.王清富，吴阶平.性医学.北京：科学技术文献出版社，1984：92-129.

48.FREY A，SØNKSEN J，FODE M.Low-intensity extracorporeal shockwave therapy in the treatment of postprostatectomy erectile dysfunction：a pilot study.Scand J Urol，2016，50（2）：123-127.

49.ECHEVERRI TIRADO LC，FERRER JE，HERRERA AM.Aging and Erectile Dysfunction.Sex Med Rev，2016，4（1）：63-73.

50.BURNETT AL，GOLDSTEIN I，ANDERSSON KE，et al.Future sexual medicine physiological treatment targets.J Sex Med，2010，7（10）：3269-3304.

51.LIN CS，XIN ZC，WANG Z，et al.Molecular Yin and Yang of erectile function and dysfunction.Asian JAndrol，2008，10（3）：433-440.

52.WALZ J，EPSTEIN JI，GANZER R，et al.A Critical Analysis of the Current Knowledge of Surgical Anatomy of the Prostate Related to Optimisation of Cancer Control and Preservation of Continence and Erection in Candidates for Radical Prostatectomy：An Update.Eur Urol，2016，70（2）：301-311.

53.LI H，MATHEU MP，SUN F，et al.Low-energy Shock Wave Therapy Ameliorates Erectile Dysfunction in a Pelvic Neurovascular Injuries Rat Model.J Sex Med，2016，13（1）：22-32.

54.MOISIDIS K，KALINDERIS N，HATZIMOURATIDIS K.Current role of local treatments for erectile dysfunction in the real-life setting.Curr Opin Urol，2016，26（2）：123-128.

55.LIN CS，XIN ZC，LIN G，et al.Phosphodiesterases as therapeutic targets.Urology，2003，61（4）：685-691.

56.LIU J，ZHOU F，LI GY，et al.Evaluation of the effect of different doses of low energy shock wave therapy on the erectile function of streptozotocin（STZ）-induced diabetic rats.Int J Mol Sci，2013.14（5）：10661-10673.

57.高冰，薛兆英，郭应禄，等.不同月龄大鼠阴茎组织一氧化氮合成酶活性测定及生理意义.中华泌尿外科杂志，1995，16（7）：423-425.

58.吴晓军，张家华，金锡御.大鼠阴茎组织中NOS表达及增龄的影响.中国男科学杂志，2000，14（1）：9-12.

59.PROCKOP KJ，KIVIRIKKO KI.Collagens：molecular biology，diseases，and potentials for therapy.Ann Rev Biochem，1995，64：403-434.

60.RAVIV G，KISS R，VANEGAS JP，et al.Objective measurement of the different collagen types in the corpus cavernosum of potent and impotent men：an immunohistochemical stainng with computerized-image analysis.World J Urol，1997，15（1）：50-55.

61.BORDER WA，RUOSLAHTI E.Transforming growth factor-β in disease：the dark side of tissue repair.J Clin Inv，1992，90（1）：1-7.

62.NEHRA A，NUGENT M，PABBY A，et al.An in vivo model for transforming growth factor-β1 induced corporal fibrosis：implications for penile ischemia-associated fibrosis.J Urol，1996，155：622A（abstr 1243）.

63.FELDMAN HA，GOLDSTEIN I，HATZICHRISTON DG，et al.Impotence and its medical and psychosocial correlates：Results of the Massachuse male ageing study.J Urol，1994，151（1）：54-61.

64.ZHOU F，LI GY，GAO ZZ，et al.The TGF-beta 1／Smad／CTGF pathway and corpus cavernousm fibrous-muscular alterations in rats with streptozotocin-induced diabetes.J Androl，2012，33（4）：651-659.

65.田龙，辛钟成，刘武江，等.淫羊藿苷对动脉性ED模型大鼠阴茎海绵体压力和一氧化氮合酶亚型表达的影响.中华医学杂志，2004，84（11）：75-78.

66.吴意光，辛钟成，金哲，等.阴茎勃起功能障碍患者与正常人群的阴茎形态学比较.临床泌尿外科杂志，2007，22（11）：822-824，827.

67.CARETTA N，PALEGO P，SCHIPILLITI M，et al.Cavernous artery intima-media thickness：a new parameter in the diagnosis of vascular erectile dysfunction.J Sex Med，2009，6（4）：1117-1126.

68.PASTUSZAK AW.Current Diagnosis and Management of Erectile Dysfunction.Curr Sex Health Rep，2014，6（3）：164-176.

69.LOMBARDO F，GANDINI L，JANNINI EA，et al.Diagnosing erectile dysfunction：instruments for endocrine diagnosis.Int J Androl，2005，28 Suppl 2：53-55.

70.ROSENBERG MT.Diagnosis and management of erectile dysfunction in the primary care setting.Int J Clin Pract，2007，61（7）：1198-1208.

71.NEHRA A，JACKSON G，MINER M，et al.Diagnosis and treatment of erectile dysfunction for reduction of cardiovascular risk.J Urol，2013，189（6）：2031-2038.

72.PERSU C，CAUNI V，GUTUE S，et al.Diagnosis and treatment of erectile dysfunction a practical update.J Med Life，2009，2（4）：394-400.

73.GLINA S，COHEN DJ，VIEIRA M.Diagnosis of erectile dysfunction.Curr Opin Psychiatry，2014，27（6）：394-399.

74.PLYM A，FOLKVALJON Y，GARMO H，et al.Drug prescription for erectile dysfunction before and after diagnosis of localized prostate cancer.J Sex Med，2014，11（8）：2100-2108.

75.NG EY，NG WK，HUANG J，et al.The engineering analysis of bioheat equation and penile hemodynamic relationships in the diagnosis of erectile dysfunction：part II-model optimization using the ANOVA and Taguchi method.Int J Impot Res，2008，20（3）：285-294.

76.KIRBY M，CHAPPLE C，JACKSON G，et al.Erectile dysfunction and lower urinary tract symptoms：a consensus on the importance of co-diagnosis.Int J Clin Pract，2013，67（7）：606-618.

77.SCRANTON RE，GOLDSTEIN I，STECHER VJ.Erectile dysfunction diagnosis and treatment as a means to improve medication adherence and optimize comorbidity management.J Sex Med，2013，10（2）：551-561.

78.VARDI Y，KITREY ND，MEULEMANN E，et al.Erectile dysfunction diagnosis and treatment as a means to improve medication adherence and optimize comorbidity management：R.E.Scranton，I.Goldstein，and V.J.Stecher.J Sex Med，2014，11（4）：888-890.

79.EL-SAKKA AI.Erectile dysfunction in Arab countries.Part II：Diagnosis and treatment.Arab J Urol，2012，10（2）：104-109.

80.HAFEZ ES，HAFEZ SD.Erectile dysfunction：anatomical parameters，etiology，diagnosis，and therapy.Arch Androl，2005，51（1）：15-31.

81.MCVARY K，FOLEY KA，LONG SR，et al.Identifying patients with benign prostatic hyperplasia through a diagnosis of，or treatment for，erectile dysfunction.Curr Med Res Opin，2008，24（3）：775-784.

82.DIEHM N，BORM AK，KEO HH，et al.Interdisciplinary options for diagnosis and treatment of organic erectile dysfunction.Swiss Med Wkly，2015，145：w14268.

83.PONHOLZER A，MADERSBACHER S.Lower urinary tract symptoms and erectile dysfunction；links for diagnosis，management and treatment.Int J Impot Res，2007，19（6）：544-550.

84.ELHANBLY S，ELKHOLY A.Nocturnal penile erections：the role of RigiScan in the diagnosis of vascular erectile dysfunction.J Sex Med，2012，9（12）：3219-3226.

85.SIVALINGAM S，HASHIM H，SCHWAIBOLD H.An overview of the diagnosis and treatment of erectile dysfunction.Drugs，2006，66（18）：2339-2355.

86.GONTERO P，SRIPRASAD S，WILKINS CJ，et al.Phentolamine re-dosing during penile dynamic colour Doppler ultrasound：a practical method to abolish a false diagnosis of venous leakage in patients with erectile dysfunction.Br J Radiol，2004，77（923）：922-926.

87.MULHALL JP，LUO X，ZOU KH，et al.Relationship between age and erectile dysfunction diagnosis or treatment using real-wo rld observational data in the USA.Int J Clin Pract，2016，70（12）：1012-1018.

88.CASTELLO-PORCAR AM，MARTINEZ-JABALOYAS JM.Testosterone／estradiol ratio，is it useful in the diagnosis of erectile dysfunction and low sexual desire？.Aging Male，2016，19（4）：254-258.

89.CHITALEY K.Type 1 and Type 2 diabetic-erectile dysfunction：same diagnosis（ICD-9），different disease？.J Sex Med，2009，6 Suppl 3：262-268.

90.JANNINI EA，GRANATA AM，HATZIMOURATIDIS K，et al.Use and abuse of Rigiscan in the diagnosis of erectile dysfunction.J Sex Med，2009，6（7）：1820-1829.

91.MOON KH，SONG PH，PARK TC.Using a three-dimension head mounted displayer in audio-visual sexual stimulation aids in differential diagnosis of psychogenic from organic erectile dysfunction.Int J Impot Res，2005，17（6）：519-522.

92.BUVAT J，MAGGI M，GOOREN L，et al.Endocrine aspects of male sexual dysfunctions.J Sex Med，2010，7（4 Pt 2）：1627-1656.

93.ISIDORI AM，BUVAT J，CORONA G，et al.A critical analysis of the role of testosterone in erectile function：from pathophysiology to treatment-a systematic review.Eur Urol，2014，65（1）：99-112.

94.KHERA M，CRAWFORD D，MORALES A，et al.A new era of testosterone and prostate cancer：from physiology to clinical implications.Eur Urol，2014，65（1）：115-123.

95.BAILLARGEON J，URBAN RJ，KUO YF，et al.Risk of Myocardial Infarction in Older Men Receiving Testosterone Therapy.Ann Pharmacother，2014，48（9）：1138-1144.

96.BASARIA S，COVIELLO AD，TRAVISON TG，et al.Adverse events associated with testosterone administration.N Engl J Med，2010，363（2）：109-122.

97.CALOF OM，SINGH AB，LEE ML，et al.Adverse events associated with testosterone replacement in middle-aged and older men：a meta-analysis of randomized，placebo-controlled trials.J Gerontol A Biol Sci Med Sci，2005，60（11）：1451-1457.

98.FERNÁNDEZ-BALSELLS MM，MURAD MH，LANE M，et al.Clinical review 1：Adverse effects of testosterone therapy in adult men：a systematic review and meta-analysis.J Clin Endocrinol Metab，2010，95（6）：2560-2575.

99.HADDAD RM，KENNEDY CC，CAPLES SM，et al.Testosterone and cardiovascular risk in men：a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials.Mayo Clin Proc，2007，82（1）：29-39.

100.VIGEN R，O’DONNELL CI，BARÓN AE，et al.Association of testosterone therapy with mortality，myocardial infarction，and stroke in men with low testosterone levels.JAMA，2013，310（17）：1829-1836.

101.BEHR-ROUSSEL D，GORNY D，MEVEL K，et al.Chronic sildenafil improves erectile function and endothelium-dependent cavernosal relaxations in rats：lack of tachyphylaxis.Eur Urol，2005，47（1）：87-91.

102.FERRINI MG，DAVILA HH，KOVANECZ I，et al.Vardenafil prevents fibrosis and loss of corporal smooth muscle that occurs after bilateral cavernosal nerve resection in the rat.Urology，2006，68（2）：429-435.

103.FERRINI MG，KOVANECZ I，SANCHEZ S，et al.Longterm continuous treatment with sildenafil ameliorates agingrelated erectile dysfunction and the underlying corporal fibrosis in the rat.Biol Reprod，2007，76（5）：915-923.

104.KOVANECZ I，RAMBHATLA A，FERRINI MG，et al.Chronic daily tadalafil prevents the corporal fibrosis and veno-occlusive dysfunction that occurs after cavernosal nerve resection.BJU Int，2008，101（2）：203-210.

105.VIGNOZZI L，FILIPPI S，MORELLI A，et al.Effect of chronic tadalafil administration on penile hypoxia induced by cavernous neurotomy in the rat.J Sex Med，2006，3（3）：419-431.

106.PORST H，GACCI M，BÜTTNER H，et al.Tadalafil once daily in men with erectile dysfunction：an integrated analysis of data obtained from 1913 patients from six randomized，double-blind，placebo-controlled，clinical studies.Eur Urol，2014，65（2）：455-464.

107.BUVAT J，HATZICHRISTOU D，BOESS FG，et al.Continuation and effectiveness of tadalafil once daily during a 6-month observational study in erectile dysfunction：the EDATE study.Int J Clin Pract，2014，68（9）：1087-1099.

108.VARDI Y，APPEL B，JACOB G，et al.Can low-intensity extracorporeal shockwave therapy improve erectile function？A 6-month follow-up pilot study in patients with organic erectile dysfunction.Eur Urol，2010，58（2）：243-248.

109.HISASUE S，CHINA T，HORIUCHI A，et al.Impact of aging and comorbidity on the efficacy of low-intensity shock wave therapy for erectile dysfunction.Int J Urol，2016，23（1）：80-84.

110.CHUNG E，CARTMILL R.Evaluation of clinical efficacy，safety and patient satisfaction rate after low-intensity extracorporeal shockwave therapy for the treatment of male erectile dysfunction：an Australian first open-label single-arm prospective clinical trial.BJU Int，2015，115 Suppl 5：46-49.

111.OLSEN AB，PERSIANI M，BOIE S，et al.Can low-intensity extracorporeal shockwave therapy improve erectile dysfunction？A prospective，randomized，double-blind，placebo-controlled study.Scand J Urol，2015，49（4）：329-333.

112.REISMAN Y，HIND A，VARANECKAS A，et al.Initial experience with linear focused shockwave treatment for erectile dysfunction：a 6-month follow-up pilot study.Int J Impot Res，2015，27（3）：108-112.