第一章　肺部肿瘤概述

在世界范围内原发性肺癌（primary lung cancer，PLC）居癌症发病率和病死率之首，全球每年发病约250万人，每年有超过160万人死于肺癌。2018年肺癌在美国是导致癌症死亡的主要原因，估计有234 030新发病例和154 050死亡病例，只有18%的肺癌患者在确诊后有超过5年的存活率。2015年我国新发肺癌病例73.33万（男性50.93万，女性22.40万），居恶性肿瘤首位（男性首位，女性第2位），占恶性肿瘤新发病例的17.09%（男性20.27%，女性12.59%）。同期，我国肺癌死亡人数为61.02万（男性43.24万，女性17.78万），占恶性肿瘤死因的21.68%（男性23.89%，女性17.70%）。新发病例和肺癌死亡人数绝对数均排在世界第一。在地区分布上，我国城市肺癌死亡率均高于农村地区，东、中部城市和农村肺癌死亡率明显高于西部，发病年龄>40岁人群死亡率快速升高。从病理和治疗角度，肺癌大致可以分为非小细胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）和小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）两大类，其中NSCLC占80%～85%，其余为SCLC。

吸烟是目前公认的肺癌最重要的危险因素。吸烟者比不吸烟者发生肺癌的风险高15～30 倍，超过90%的肺癌由吸烟引起。肺癌的风险随着开始吸烟的年龄越小、吸烟的数量越多和吸烟的年数越长而增加。被动吸烟也是肺癌发生的危险因素，主要见于女性。

室内污染主要包括室内燃料和烹调油烟所致污染。室外空气污染物中的致癌物主要包括苯并芘、苯、一些金属、颗粒物质、臭氧等。空气中细颗粒物（PM2.5）每增加10μg/m ³，肺癌死亡危险增加15%～21%。

多种特殊职业接触可增加肺癌的发病危险，包括石棉、石英粉尘、镍、砷、铬、二氯乙醚、矿物油、二氯甲醚等。

肺癌患者中存在家族聚集现象，这说明遗传因素可能在对环境致癌物易感的人群和/或个体中起重要作用。目前认为涉及机体对致癌物代谢、基因组不稳定、DNA修复及细胞增殖和凋亡调控的基因多态性可能是肺癌的遗传易感因素，其中代谢酶基因和DNA损伤修复基因多态性是其中研究较多的两个方面。

老龄化社会是指老年人口占总人口达到或超过一定比例的人口结构模型。按照联合国的新标准65岁老人超过总人口的7%即为“老龄化社会”。截至2016年底，中国60岁及以上老年人口超过2.3亿，占总人口的16.7%；65岁及以上老年人口超过1.5亿，占总人口的10.8%。预计到2050年，中国老年人口将会高达4.8亿。癌症的发生是年龄相关性疾病，随着年龄的增长癌症的发生概率也随着增加。

肺癌的临床表现具有多样性但缺乏特异性，因此常导致肺癌诊断的延误。周围型肺癌通常不表现出任何症状，常是在健康查体或因其他疾病行胸部影像学检查时发现的。肺癌的临床表现可以归纳为：①原发肿瘤本身局部生长引起的症状；②原发肿瘤侵犯邻近器官、结构引起的症状；③肿瘤远处转移引起的症状以及肺癌的肺外表现（瘤旁综合征、副肿瘤综合征）等。

这类症状和体征包括①咳嗽：咳嗽是肺癌患者就诊时最常见的症状；②咯血：通常表现为痰中带血丝，咯血是最具有提示性的肺癌症状；③呼吸困难；④发热：主要是合并肺炎，有时也可以有肿瘤热；⑤喘鸣：如果肿瘤位于大气道，特别是位于主支气管时，常可引起局限性喘鸣症状。

原发肿瘤直接侵犯邻近结构如胸壁、膈肌、心包、膈神经、喉返神经、上腔静脉、食管，或转移性肿大淋巴结机械压迫上述结构，可以出现特异的症状和体征。

最常见的是中枢神经系统转移而出现的头痛、恶心、呕吐等症状。骨转移则通常出现较为剧烈而且不断进展的疼痛症状等。

肺癌相关的瘤旁综合征可见于10%～20%的肺癌患者，更常见于小细胞肺癌。临床上常见的是异位内分泌、骨关节代谢异常，部分可以有神经肌肉传导障碍等。

多数早期肺癌患者无明显相关阳性体征。可出现杵状指（趾）、男性乳腺增生、皮肤黝黑或皮肌炎、共济失调和静脉炎等。体检发现声带麻痹、上腔静脉阻塞综合征、霍纳综合征、Pancoast综合征等提示局部侵犯及转移的可能。

肺癌的影像检查方法主要包括X线胸片、CT、磁共振成像（MRI）、超声、核素显像、PET-CT等，可用于肺癌诊断和鉴别诊断、分期和再分期、评估手术可切除性、疗效监测及预后评估等。

对于早期肺癌的诊断价值有限，目前很少用于肺癌的诊断、分期、疗效评价及治疗后随诊。

胸部CT（尤其是强化CT）是目前肺癌诊断、分期、疗效评价及治疗后随诊中最重要和最常用的影像检查方法。另外，对于难以定性诊断的胸部病变，可采用CT引导下经皮肺穿刺活检来获取细胞学或组织学诊断。胸部CT检查在肺癌中的应用价值见“原发性肺癌的CT诊断与鉴别诊断”章节。

尽管CT在确定肿瘤T分期方面具有较大价值，但在评估患者病情时仍具有一定的缺陷。①MRI尤其适合应用于肺上沟癌的病情评估，能够准确评估肺上沟癌对臂丛神经、锁骨下血管及椎体的侵犯程度，对判断绝对手术禁忌证（对臂丛神经干或根的侵犯高于T ₁水平、侵犯50%以上的椎体、侵犯食管和气管）有重要帮助；②MRI检查也可区分肺门肿块与肺不张、阻塞性肺炎的界限；③对禁忌注射碘对比剂的患者，是观察纵隔、肺门大血管受侵情况及淋巴结肿大的首选检查方法。另外，MRI适用于判定脑、脊髓有无转移，脑增强MRI应作为肺癌术前常规分期检查。

PET-CT是肺癌诊断、分期与再分期、疗效评价和预后评估的最佳方法，有条件者推荐使用PET-CT。

肺癌患者的超声检查主要用于锁骨上区淋巴结、肝脏、肾上腺、肾脏等部位及脏器转移瘤的观察，为肿瘤分期提供信息。超声还可用于胸腔积液、心包腔积液的检查及穿刺抽液前的定位。超声引导下穿刺可对胸膜下肺肿瘤、锁骨上淋巴结、实质脏器的转移瘤进行穿刺活检获得标本进行组织学检查。

用于判断肺癌骨转移的常规检查。当骨扫描检查提示骨可疑转移时，对可疑部位进行MRI、CT或PET-CT等检查验证；术前PET-CT检查可以替代骨扫描。

主要是血清学肿瘤标志物检测，常用的原发性肺癌标志物有癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、神经元特异性烯醇化酶（neuron-specificenolase，NSE）、细胞角蛋白片段 19（cytokeratin fragment，CYFRA21-1）、胃泌素释放肽前体（pro-gastrinreleasing peptide，ProGRP）以及鳞状上皮细胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC）等。①SCLC：NSE和ProGRP 是辅助诊断SCLC的理想指标；②NSCLC：在患者的血清中，CEA、SCC和CYFRA21-1水平的升高有助于NSLCL的诊断。一般认为SCC和CYFRA21-1对肺鳞癌有较高的特异性。

支气管镜检查对于肿瘤的定位诊断和获取组织学诊断具有重要价值。

通过标准的和扩大的纵隔镜检查术，可以获取 2R、2L、4R、4L、5、6、7、10区淋巴结，用于肺癌的定性诊断和区域淋巴结分期诊断，纵隔镜检查在肺癌诊断和分期中的应用有减少的趋势。

对于影像学发现的肺部病变，虽经痰细胞学检查、支气管镜检查和各种方法穿刺、活检仍未能获取组织学和细胞学明确诊断者，临床上高度怀疑肺癌或经短期观察后不能除外肺癌可能者，胸腔镜甚至开胸肺活检是肺癌定性诊断的方法之一。

痰脱落细胞学检查简单、无创，易于被患者接受，是肺癌定性诊断简便有效的方法之一。

肺癌主要组织类型为鳞状细胞癌和腺癌，这两种类型约占全部原发性肺癌的80%，其他少见类型原发性肺癌包括腺鳞癌、大细胞癌、神经内分泌癌、小涎腺来源的癌等。

肺鳞状细胞癌的发病率近年来呈下降趋势，占肺癌的30%～40%，其中2/3表现为中央型，1/3为周边型。

腺癌占肺癌的40%～55%，在许多国家已经超过鳞状细胞癌成为最常见的肺癌类型。腺癌临床上以周边型多见，近年来肺腺癌的病理学最主要变化是提出原位腺癌的概念，建议不再使用细支气管肺泡癌一词。

非典型性腺瘤样增生至少为一种肺腺癌的癌前病变，AAH常在5mm以内，常规CT扫描以磨玻璃样（ground glass opacity，GGO）改变为特点。

原位腺癌定义为≤3cm的单发腺癌，癌细胞局限于正常肺泡结构内（贴壁式生长），由Ⅱ型肺泡上皮和/或克拉拉（Clara）细胞组成。AIS手术切除5年无病生存率为100%。

微小浸润性腺癌定义为≤3cm的单发腺癌，界限清楚，以贴壁式生长为主，浸润癌形态应为贴壁式以外的其他形态，浸润间质最大径≤5mm，除外脉管侵犯、胸膜侵犯及肿瘤细胞气道内播散（spread through air spaces，STAS）等危险因素。肺内多灶发生的腺癌也可适用于MIA的诊断，前提是除外了肺内播散的可能。MIA如果完整切除，总体5年生存率为100%。

浸润性腺癌可单发、多发或表现为弥漫性，形态主要包括贴壁式、腺泡状（腺型）、乳头状、微乳头状和实体伴黏液分泌型。

神经内分泌癌包括类癌和小细胞癌以及部分大细胞神经内分泌癌。

分为类癌和不典型类癌，前者为低度恶性而后者恶性度稍高，后者常发生于外周，转移率增加，预后相对较差。该肿瘤与吸烟无关，但在分子病理方面与其他类型的肺癌有许多相似之处。

小细胞癌占所有肺癌的15%～18%，属分化差的神经内分泌癌，坏死常见并且核分裂指数较高。

大细胞癌属于分化差的腺癌，无腺癌、鳞癌或小细胞癌的分化特征，约占肺癌的9%，是排除性诊断。大细胞神经内分泌癌是免疫组织化学及形态具有神经内分泌分化特征的大细胞癌，预后与小细胞癌相似。复合性大细胞癌是指合并其他分化好的非小细胞癌成分，大部分复合成分为腺癌。

腺鳞癌占肺癌的0.6%～2.3%，转移特征和分子生物学方面与其他非小细胞癌无差别。

肉瘤样癌为一类含有肉瘤或肉瘤样成分（梭形和/或巨细胞样）的分化差的非小细胞癌。

小涎腺来源的癌包括腺样囊性癌、黏液表皮样癌以及恶性多形性腺瘤等。

取到肺肿瘤组织后对于Ⅱ～Ⅳ期甚至是Ⅰ期NSCLC的非鳞癌患者进行肿瘤组织表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor， EGFR）基因突变、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase， ALK）基因和 ROS1 融合基因检测。有条件者可进行 Braf突变、 C-met 14号外显子跳跃突变、 Her-2突变、 Ret 融合基因等检测和 PD-L1、TMB免疫组化检测。对EGFRTKIs耐药患者进行 EGFR T790M检测。组织学检测为“金标准”，在组织不可获取时，血液ctDNA EGFR T790M检测可作为有效补充。

TNM分期（pTNM分期 UICC 第8版）及临床分期。见“CT在肺癌TNM分期中的价值”章节。

肺癌的治疗应当采取多学科综合治疗（multiple disciplinary team，MDT）与个体化治疗相结合的原则，即根据患者的身体状况、肿瘤的病理组织学类型和分子分型、侵及范围和发展趋向采取多学科综合治疗的模式，有计划、合理地应用手术（包括各种消融手术）、放疗、化疗、分子靶向治疗和免疫治疗等手段，以期达到最大程度地延长患者的生存时间、提高生存率、控制肿瘤进展和改善患者的生活质量。

解剖性肺切除术是早中期肺癌的主要治疗手段，也是目前临床治愈肺癌的重要方法。肺癌手术分为完全性切除、不完全性切除和不确定性切除。应力争完全性切除，以期达到完整地切除肿瘤、减少肿瘤转移和复发、进行精准的病理TNM分期的目的，尽量做到分子病理分型，指导术后综合治疗。从切除肺组织的多少分为：楔形切除术（局部切除术）、肺段切除术、肺叶切除术、复合肺叶切除术（切除包含肿瘤的1个以上的肺叶）、全肺切除以及合并切除肿瘤受侵器官组织的肺癌扩大切除手术。从切口和创伤的大小又可以分为常规开胸手术、小切口开胸手术和胸腔镜微创手术等。肺叶切除和系统性淋巴结清扫是肺癌完全切除的标准手术。电视胸腔镜手术（video-assisted thoracoscopic surgery，VATS）是近20年来胸外科技术的最大的进步和发展之一。VATS在肺癌外科治疗中的作用越来越受重视，是肺癌外科治疗今后发展的方向之一。

放射治疗，简称放疗。肺癌放疗包括根治性放疗、姑息放疗、辅助放疗等。放疗技术采用三维适形放疗、调强放疗技术或图像引导放疗等技术，建议在具有优良的放射物理技术条件下，开展立体放射治疗（stereotactic body radiation therapy，SBRT）。根据分期治疗原则，采用不同的放疗手段。

肺癌的药物治疗包括化疗、分子靶向治疗及免疫治疗。化疗分为新辅助化疗、辅助化疗、姑息化疗，应当严格掌握临床适应证。化疗应当充分考虑患者病期、体力状况、不良反应、生活质量及患者意愿，避免治疗过度或治疗不足。分子靶向治疗需要明确基因突变状态，依据分子分型指导靶向治疗。以免疫检查点抑制剂（如PD-1单抗或PD-L1单抗等）为代表的免疫治疗是近年发展的新的治疗方法，与化疗联合应用已取得了较好的临床疗效。

关于肺部肿瘤的治疗，微创治疗是未来发展的方向之一，尤其是影像引导下的经皮消融技术在治疗肺部肿瘤方面具有创伤小、疗效明确、安全性高、患者恢复快、操作相对简单、适应人群广等特点。最近研究表明经皮消融治疗不能耐受手术切除的早期NSCLC患者（肿瘤直径2～3cm）1年、3年和5年的生存率分别达到97.7%、72.9%和55.7%，且死亡率小于1%。这些临床证据让我们相信未来这一技术会在肺部肿瘤的综合治疗中得到越来越广泛的应用，其地位有可能成为继手术、放疗、化疗之后的一种新的治疗模式。消融治疗技术，目前主要包括射频消融（radiofrequency ablation，RFA）、微波消融（microwave ablation，MWA）、冷冻消融（cryoablation）、激光消融（laser ablation）和高强度聚焦超声（high intensity focused ultrasound，HIFU）消融，HIFU消融很少用于肺部肿瘤的消融治疗。有关消融治疗的适应证、禁忌证和并发症等将在后续章节中详细描述。

姑息治疗是一种特殊的治疗方式，通过控制疼痛、缓解症状以及提供精神与社会方面的支持，提高及改善罹患疾病而面临死亡威胁的患者及家属的生活质量。在我国，随着人口老龄化进展和癌症发病率、死亡率等预期升高，需要姑息治疗的人数也在大幅增加，因此，提供符合WHO、NCCN标准的姑息治疗已变得越来越重要。姑息治疗的目的是缓解症状、减轻痛苦、改善生活质量。所有肺癌患者都应全程接受姑息医学的症状筛查、评估和治疗。筛查的症状既包括疼痛、呼吸困难、乏力、厌食和恶病质、恶心呕吐、便秘、腹泻等常见躯体症状，也应包括睡眠障碍、焦虑抑郁、谵妄等心理问题。

外科手术治疗是首选的治疗方式，包括肺叶切除术加系统性肺门和纵隔淋巴结清除术，可采用 VATS、机器人手术等微创或开胸术式。对于高龄或低肺功能的部分Ⅰ _A期NSCLC 患者可以考虑行解剖性肺段或楔形切除术加系统性肺门、纵隔淋巴结清除或采样术。完全切除的Ⅰ _A、Ⅰ _B期NSCLC肺癌患者不推荐常规应用术后辅助化疗、放疗及靶向药物治疗等。切缘阳性的Ⅰ期肺癌推荐再次手术，任何原因无法再次手术的患者，推荐术后联合放疗或消融治疗。对于有严重的内科合并症、高龄、拒绝手术的患者可采用SBRT或消融治疗。

外科手术治疗首选的治疗方式，肺叶切除术加系统性肺门和纵隔淋巴结清除或采样术。对高龄或低肺功能的患者可以考虑行解剖性肺段或楔形切除术加系统性肺门和纵隔淋巴结清除或采样术。完全性切除的Ⅱ期NSCLC 患者推荐术后含铂两药辅助化疗。当肿瘤侵犯壁层胸膜或胸壁时应当行整块胸壁切除。切除范围至少距病灶最近的肋骨上、下缘各2cm，受侵肋骨切除长度至少应当距肿瘤5cm。任何原因无法再次手术的患者，如果患者身体许可，建议采用术后同步放化疗。放疗应当尽早开始。

局部晚期NSCLC是指TNM分期为Ⅲ期的患者。多学科综合治疗是Ⅲ期NSCLC的最佳选择。对于T _3、4N ₁或T ₄N ₀患者，推荐接受手术+辅助化疗或根治性放化疗，并可以考虑接受新辅助治疗。N ₂期单组纵隔淋巴结肿大并且直径<3cm或两组纵隔淋巴结肿大但没有融合，并且预期能完全切除的病例，推荐开展MDT讨论，推荐新辅助化疗+/-放疗+手术、或者手术+化疗+/-放疗的治疗方案。对于 EGFR突变阳性的患者，采用手术+辅助性EGFR-TKI治疗+/-术后放疗。不可切除的局部晚期 NSCLC，如美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）0～1分，则推荐首选治疗为同步放化疗。

Ⅳ期NSCLC以全身治疗为主要手段，治疗目的是提高患者生活质量、延长生存期。① EGFR基因敏感突变的Ⅳ期NSCLC患者推荐EGFR-TKI一线治疗， ALK融合基因阳性患者推荐克唑替尼一线治疗， ROS1融合基因阳性患者推荐克唑替尼一线治疗；② EGFR基因、 ALK和 ROS1融合基因阴性或突变状况未知的Ⅳ期NSCLC患者，如果ECOG评分为0～1分，应当尽早开始含铂两种药物的全身联合化疗。对不适合铂类药物治疗的患者，可考虑非铂类两种药物联合方案化疗；③ECOG评分为2分的晚期NSCLC患者应给予单药化疗，但对ECOG评分>2分的患者不建议使用细胞毒类药物化疗；④对于老年患者，须结合脏器功能指标及ECOG状态综合评估，严重脏器功能障碍者及ECOG 2分以上者不建议进行全身化疗；⑤二线治疗的选择： EGFR基因敏感突变的患者，如果一线和维持治疗时没有应用EGFR-TKI，二线治疗时应优先应用EGFR-TKI。EGFR-TKI耐药、发生 EGFR T790M突变阳性的NSCLC患者推荐奥希替尼单药治疗。对于 EGFR突变阴性/ ALK融合阴性的患者（包括非鳞癌和鳞癌）：基于PD-1抑制剂显著优于化疗的疗效和安全性，二线治疗应优先推荐使用PD-1抑制剂治疗；⑥ECOG评分>2分的Ⅳ期NSCLC患者，一般不能从化疗中获益，建议采用最佳支持治疗。在全身治疗基础上针对具体的局部情况，可以选择恰当的局部治疗方法以求改善症状、提高生活质量；⑦孤立性脑转移而肺部病变又可切除的NSCLC患者，脑部病变可手术切除或采用立体定向放射治疗，胸部原发病变则按分期治疗原则进行；⑧孤立性肾上腺转移而肺部病变又可切除的NSCLC患者，肾上腺病变可考虑手术切除或消融或立体定向放射治疗，胸部原发病变则按分期治疗原则进行；⑨对侧肺或同侧肺其他肺叶的孤立结节，可分别按2个原发瘤各自的分期进行治疗。

①T _1、2N ₀局限期SCLC无纵隔淋巴结转移的T _1、2N ₀局限期SCLC可采用手术+辅助化疗（依托泊苷+顺铂方案或依托泊苷+卡铂方案，4～6个周期）；②广泛期SCLC ECOG 0～2及SCLC所致ECOG 3～4的患者应采取化疗为主的综合治疗。一线推荐依托泊苷+顺铂方案或依托泊苷+卡铂方案、依立替康+顺铂方案、依立替康+卡铂方案化疗。

肺癌（包括NSCLC与SCLC）患者的预后是由患者综合的临床病理特征决定的，根据现有的研究结果，肿瘤临床病理分期，患者身体健康状况、年龄及性别都是重要的预后因素。目前，临床病理分期，即TNM分期是预测肺癌患者生存时间的最主要也最稳定的指标。根据目前的资料来看，对于NSCLC，Ⅰ期患者5年生存率约为70%，其中，Ⅰ _A期患者5年生存率超过80%，中位生存期接近10年；Ⅱ期患者5年生存率约40%；对于Ⅲ期患者，5年生存率降至15%左右；而Ⅳ期患者的5年生存率仅为不到5%，中位生存期只有7个月。SCLC恶性程度高于NSCLC，更易发生复发与转移，故SCLC患者生存期显著短于NSCLC。Ⅰ期SCLC患者5年生存率约为50%；Ⅱ期约为25%；Ⅲ期降至10%左右；而Ⅳ期不足3%。我国NSCLC患者中，Ⅰ期5年生存率约为70%，Ⅱ期约50%，Ⅲ期约15%，Ⅳ期为5%左右。对于我国的SCLC患者，上述数据分别为45%、25%、8%、3%。