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第二节 微生态失衡
微生态失衡(dysbiosis)是正常的微生物群之间,正常微生物群与宿主之间的微生态平衡,在外环境影响下,由生理性组合转变为病理性组合状态。简单说就是体内菌与菌的失衡,或是菌与宿主的失衡,或是菌和宿主的统一体与外环境失衡。
一、微生态失衡的分类
目前对微生态失衡的分类有三种,即生态学分类,临床分类及综合分类,其中依据生态学分类分为菌群失调、定位转移、血行感染和易位病灶;依据临床表现分为潜伏型(亚临床型)、局限型(相当菌群比例失调)和弥漫型(包括血行感染和易位病灶);综合分类即生态分类与临床分类的结合。但是以上分类中仅考虑了菌群的改变,而没有涉及宿主的异常。微生态失衡的本质是正常菌群与宿主的相互关系发生了改变,因此更为全面的分类方法应该从菌群和宿主两方面考虑,临床分类应该是这两方面结合的结果,为此本书提出以下分类:
(一) 依据菌群改变分类
1. 菌群比例失调
即所称的菌群失调(dysbacteriosis),是指菌群在原定植部位发生的种类、数量及比例上的改变,特别是原籍菌的数量和密度下降,外籍菌和环境菌的数量和密度升高。这种变化是量的变化,依据其失调程度,可分为以下三度:
一度失调(轻度):为潜伏型,只能从细菌定量上发现变化,临床上往往没有表现或只有轻微的反应。这种失调往往是可逆的,在诱因去除后如停用抗生素或其他化疗药物等,可自然恢复。
二度失调(中度):这种失调是不可逆的,即使诱因去除后,菌群仍然保持原来的失调状态。临床上表现为慢性过程和疾病,如慢性肠炎、慢性肾盂肾炎、慢性口腔炎等。
三度失调(重度):表现为原来正常菌群大部分被抑制,只有少数菌种占优势的状态,又称菌群交替症(microbial selection and substitution)或二重感染(superinfection)。三度失调常常为急性表现,如艰难梭菌肠炎(严重者表现为伪膜性肠炎),葡萄球菌肠炎,铜绿假单胞菌肠炎,念珠菌肠炎等。严重者可以伴发菌群移位,引起全身侵袭性感染,如血流感染、肺炎、多发脓肿等。
2. 菌群移位
菌群移位或易位又称细菌定位转移(bacterial translocation,BT),指正常菌群离开原来特定的生存空间,转移到其他部位,细菌移位又可分为横向移位和纵向移位。
(1) 横向移位:
是指菌群由原来的生存部位向周围转移,如下消化道细菌向上消化道转移,下消化道细菌向胆道转移,下消化道细菌转移到呼吸道,上呼吸道细菌转移到下呼吸道,下泌尿道细菌转移到肾盂等。
(2) 纵向移位:
是指菌群由黏膜表面突破黏膜层及黏膜下层向纵深转移,或皮肤表面的细菌侵入到深层,如肠道内细菌突破肠道黏膜屏障进入肠系膜淋巴结或门静脉系统,进一步到达远离肠道的其他器官。肠道细菌移位可以引起各种内源性感染,肠道内毒素移位至血液,则引起肠源性内毒素血症(intestinal endotoxemia)。肠道细菌和(或)内毒素移位存在于许多严重疾病的病理生理过程中,如脓毒症、多器官功能障碍综合征(MODS)、重型胰腺炎、严重肝病、严重创伤和烧伤等。
(3) 血流感染:
正常血流系统处于封闭状态,没有微生物的定植,如果皮肤黏膜定植的菌群发生纵向移位,进入血液,则引起血流感染(blood stream infection,BSI),包括菌血症、败血症和脓毒症。如果侵入血流的细菌随着血液循环,在远离的部位引起感染形成病灶,则称为易位病灶,如脑、肝、肾、腹腔、盆腔等处的脓肿。血流感染和易位病灶实际上是细菌移位传播的一种途径和方式。
(二) 依据宿主改变分类
1. 免疫功能完整或免疫功能受损
免疫功能完整的宿主(immunocompetent host,IH)具有完整的皮肤黏膜屏障功能、完整的非特异性(固有)和特异性(适应性)免疫功能,具有不断纠正菌群失衡的能力,维持着机体的微生态平衡。即使出现一定程度的菌群失调或菌群移位,机体仍然能够调整和控制,保持健康。一旦以上参与免疫功能的因素出现障碍,成为免疫受损宿主(immuno compromised host,ICH),即使正常菌群本身没有改变,也可能会造成微生态失衡,从而引起疾病。
免疫受损宿主包括宿主有先天或后天免疫功能缺陷,患有慢性消耗性疾病(如肝硬化、结核病、糖尿病、肿瘤等),烧伤或烫伤,接受介入性诊治操作、外科手术、放疗、化疗和器官移植,使用免疫抑制剂等。
2. 宿主转换
正常菌群与特定宿主的共生关系是经过漫长的进化形成的,在这一过程中,宿主对其正常菌群产生免疫耐受或只产生低度的免疫反应,容忍了它们的存在。不同种属的宿主都有各自独特的正常微生物群,宿主转换(host transversion)是指正常微生物群由特定种属的宿主转移到其他种属宿主的现象,也称为移(易)主。被转换的宿主可以由于被新的菌群侵入而影响原来的微生态平衡。宿主转换是宿主感染的重要途径之一,因为对一个种属宿主是正常的菌群,对另外种属的宿主可能是致病的。
(三) 临床分类
从微生态失衡与人体健康与疾病的关系方面考虑,宿主的功能改变,即临床表现才是微生态失衡最终的落脚点,所以临床分类应该是综合的,是菌群异常与宿主异常相互作用的结果,可以分为:
1. 亚临床型
即隐性型,仅有菌群异常或(和)宿主异常的因素,而没有临床表现。
2. 临床型
即显性型,既有菌群异常或(和)宿主异常因素,又有临床表现,可分为急性和慢性。急性包括菌群失调和菌群移位,或宿主免疫、屏障功能受损,引起的各种感染性疾病。慢性则是长期的微生态失衡造成的宿主出现代谢性和免疫性疾病,如肥胖、糖尿病、慢性炎症性肠病、过敏性疾病等。
二、引起微生态失衡的因素
(一) 宿主因素
年龄及正常生理活动对微生态平衡的影响属正常的生理波动范围,对宿主而言,屏障功能障碍、免疫功能受损和疾病是引起微生态失衡的主要的因素,其中免疫功能受损特别重要,正常人具有的非特异性免疫和特异性免疫功能不仅能够防御各种外来病原体的入侵,而且可以控制自身正常菌群的移位和失调,这些患者,即使正常菌群本身没有改变,但仍然存在微生态失衡,可以引起感染。
1. 正常皮肤黏膜屏障破坏
开放性外伤和烧伤可以造成皮肤屏障的破坏;黏膜部位的手术如胃肠道手术可以改变胃肠道生态环境而造成肠道菌群紊乱或失调,如胃肠切除、吻合等较大手术。
2. 免疫缺陷疾病
免疫缺陷病指各种因素导致免疫系统功能障碍,出现免疫功能低下的状态,包括原发性免疫缺陷(PID)和继发性免疫缺陷(SID)。原发性免疫缺陷病指因免疫活性细胞和免疫活性分子发生缺陷引起的免疫反应缺如或低下,导致机体抗感染免疫功能低下的一组临床综合征,又称为先天性免疫缺陷病。继发性免疫缺陷原因主要包括营养紊乱、肿瘤和血液病、使用免疫抑制剂等。
3. 获得性免疫缺陷病
又称为艾滋病(acquired immune deficiency syndrome,AIDS),是由人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染后导致免疫缺陷,并发一系列机会性感染及肿瘤。
4. 免疫功能受抑制
接受免疫抑制治疗,包括使用免疫抑制药物、肾上腺糖皮质激素和接受同位素等放射治疗的人群,其免疫功能下降,可引起微生态平衡失衡。
5. 感染性疾病
许多外源性感染性疾病可以造成感染部位的正常菌群改变,引起微生态失衡,如大量的临床和实验研究证实,各种急性腹泻病包括轮状病毒等病毒性肠炎,细菌或真菌感染性肠炎,以及肺炎继发性腹泻时存在肠道菌群紊乱或失调。这是由于引起腹泻的病毒、细菌及其毒素损害肠黏膜,导致肠道菌群失调。同样呼吸道病毒感染也可引起局部黏膜病变,造成细菌移位入侵,发生继发性细菌感染。
6. 其他疾病
肝硬化时由于门脉高压导致肠道淤血、组织水肿和胃肠蠕动减慢;另外肝功能损害致使胆汁和胆酸分泌减少,这些因素均可以造成肠道菌群紊乱或失调。胆道闭锁和婴儿肝炎综合征是婴儿胆汁淤积的常见原因,动物实验和临床观察表明,胆汁淤积时,进入肠道的胆汁减少或缺乏,对肠道细菌的抑制减弱,容易造成肠道菌群紊乱或失调,并且胆汁淤积与肠道菌群紊乱具有相关性,两者互为因果,形成恶性循环。
(二) 微生物因素
在由微生物本身因素引起的微生态失衡中,抗菌药物是最主要和最重要的因素。抗菌药物是人类近几十年来对付感染性疾病的主要武器,但随着抗菌药物的广泛使用,其造成的微生态失衡日益突出,包括人类和动物。抗菌药物对微生态的影响包括:①在消灭致病菌的同时,也杀灭了大量的正常菌群,造成菌群失调;②在消灭敏感性细菌的同时,选择出耐药性细菌,使其大量增殖和传播;③抗菌药物对宿主免疫功能的长期影响,目前大量的实验室及流行病学调查已经证实,抗菌药物可以通过改变正常菌群,进一步改变宿主的免疫反应,增加许多疾病的风险。
使用抗菌药物是目前引起肠道菌群失调的最常见的原因,抗生素对肠道菌群的影响取决于抗生素的种类和抗菌谱、给药途径、使用时间及患者年龄和病情等。使用的抗生素种类越多,抗菌谱越广,使用时间越长,患者年龄越小,越容易出现肠道菌群失调;口服给药比胃肠道外给药更容易出现肠道菌群失调。
此外微生态失衡造成的自身感染或内源性感染既是微生态失衡的结果,又可以影响宿主,成为加重微生态失衡的原因。
(三) 环境因素
饮食习惯及食物成分的改变,如高热量、高蛋白饮食,加工食品的增加,食物中农药和防腐剂残留等均可以影响肠道正常菌群。水源、土壤等污染可以直接或间接影响肠道菌群,造成肠道菌群变化。环境中空气污染可以影响呼吸道菌群。
目前认为,现代生活方式的改变,包括工业化、城市化带来的许多问题,如剖宫产增加、配方奶喂养增加、环境的过度卫生、普遍使用抗菌药物、食用加工食品的增加、生活节奏的加快和精神紧张等,均可以影响人体的微生态平衡,造成肥胖、糖尿病、自身免疫病、过敏性疾病等的增加。
三、微生态失衡引起的疾病
人们认识微生态失衡引起的疾病最早是从抗菌药物引起的肠道菌群失调,造成腹泻病和二重感染开始的,随着微生态学的深入,目前已经确定许多疾病与正常微生物群有关,最近提出了“微生物群疾病”(microbial diseases)或微生态疾病(microecological disease)的新概念,以下列出了最新的与微生态失衡相关的疾病。
1. 新生儿疾病
新生儿感染性疾病,坏死性小肠结肠炎,新生儿黄疸和母乳性黄疸。
2. 消化系统疾病
各种腹泻病,肠道菌群失调症,抗生素相关性腹泻病,肠易激综合征(IBS),炎症性肠病(IBD),小肠细菌过度生长,肝胆疾病,重型胰腺炎,结肠肿瘤。
3. 呼吸系统疾病
呼吸道感染,过敏性哮喘。
4. 感染性疾病
各个部位内源性感染,医院内感染,围术期感染,艰难梭菌感染,念珠菌感染。
5. 过敏性疾病及自身免疫疾病
特应性皮炎,食物过敏,过敏性鼻炎等。
6. 代谢疾病
7. 肠道菌群及内毒素移位相关疾病
肥胖,糖尿病,动脉粥样硬化。
脓毒症,多器官功能障碍综合征(MODS),严重创伤和烧伤等。
8. 神经系统疾病
孤独症,抑郁症等。
9. 口腔相关疾病。
10. 皮肤相关疾病。