第三章 微生物：你和地球都是属于微生物的
“青霉素的故事，我们还没有走到结尾。也许我们才刚刚开始。”
——亚历山大·弗莱明(Alexander Fleming)，诺贝尔奖获奖致辞，1945年12月
I
深吸一口气，你兴许认为自己的肺部充满了富含生命的氧气。其实不然，你吸入的空气中有80%都是氮气，它是大气中最丰富的元素，也对我们的存在至关重要，但并不与其他元素相互作用。当你吸气，空气中的氮进入你的肺部，之后又直接排出，就像是心不在焉的购物者溜达进了错误的商店。要把氮利用起来[1]，它必须转化为更友好的形式，如氨，而替我们完成这项转换工作的是细菌。没有它们的帮助，我们会死，确切地说，我们根本不可能存在。是时候该向你的微生物表达谢意了。
你是数万万亿微小生物的家园，它们为你带来了数量惊人的好处。它们分解你无法利用的食物，为你提供大约10％的卡路里，并在此过程中提取有益的营养物质，如维生素B2、B12和叶酸。根据斯坦福大学营养研究主任克里斯托弗·加德纳(Christopher Gardner)的说法，人类生成20种消化酶[2]，这在动物界算是一个相当可观的数字，但细菌所产生的酶，数量是人类的500~1000倍。“没有它们，我们生活的营养将会大大减少。”他说。
从个体来看，细菌趋于无限小，其生命也极为短暂。细菌的平均重量是一张美元纸币的万亿分之一[3]，寿命不超过20分钟——但从集体上看，它们无比强大。你生而获得的基因，就是你日后所拥有的基因。你没法购买或者交换得到更好的基因，但细菌可以在彼此之间交换基因[4]，好像《宝可梦》里的卡牌一样，而且，它们可以从死去的邻居那里获取DNA。这种水平基因转移大大加速了细菌适应自然或科学条件的能力。细菌DNA的校正也没那么严格，因此，它们经常变异，具有强大的遗传灵活性。
在变化速度上，我们根本没法跟它们匹敌。大肠杆菌可以在一天内繁殖72次，这意味着，它们在三天内产生的新世代数量，跟人类整个历史繁衍出的同样多。理论上，单个亲本细菌[5]可以用不到两天的时间产生出数量大于地球重量的后代。三天之内，它的后代[6]就将超过可观察宇宙的质量。很明显，这种情况永远不会发生，但陪伴我们的细菌数量，远远超过想象。如果你把地球上所有的微生物放在一堆[7]，而将其他所有动物生命放在另一堆，微生物堆将比动物堆高出25倍。
别弄错了。这是一个微生物的星球。我们能在这儿，多亏了它们心情好。它们完全不需要我们；可没有它们，我们一天都活不了。
我们对于人体内外的微生物知之甚少，因为它们绝大多数无法在实验室生长，研究起来极其困难。可以这么说，你坐在这里的此刻，很可能就有大约40,000种微生物[8]把你当成家园：你鼻孔里有900种，脸颊上有800多种，牙龈旁边有1300种，胃肠道里有多达36,000种，不过，这些数字会随着新的发现而不断调整。2019年初，剑桥附近的维康桑格研究所(Wellcome Sanger)做了一项仅包括20人的研究，便发现了105种全新的肠道微生物。根据你是婴儿还是长者、你在哪儿和谁一起睡觉、你是否服用抗生素、你是胖还是瘦等因素的不同，肠道微生物的具体数字也有所不同。(瘦人比胖人有更多的肠道微生物。瘦人拥有吃不饱的微生物，至少部分地解释了他们为什么瘦。)当然，这还仅仅是微生物的种类数量。就微生物个体而言，其数量无法想象，根本数不清：至少得以万亿为单位。你的私人微生物总重[9]约1.3公斤，跟你大脑的重量大致相同。有人甚至开始将微生物菌群形容为我们的一种器官。
多年来，人们普遍认为，我们每个人体内的细菌细胞数量是人自身细胞数量的10倍。这个自信满满的数字来自1972年的一篇论文，事实证明，这篇论文大体上是出于猜测。2016年，来自以色列和加拿大的研究人员[10]进行了更仔细的评估，并得出结论：我们每个人含有大约30万亿个人体细胞，以及30万亿~50万亿个细菌细胞(具体的数字取决于许多因素，如健康和饮食)，故此，两者的数量基本相同。虽然，有一点应当指出，我们自己的细胞里有85%是红细胞，由于它们没有任何常见的细胞机制(如细胞核和线粒体)，并不是真正的细胞，仅仅是血红蛋白的容器。另一个考虑因素是细菌细胞很小，而人类细胞相对较大，因此，光从质量的角度来说，人体细胞无疑更重要，更何况，人体细胞也远为复杂。再说一遍：从基因上看，你体内大约有2万种你自己的基因，但兴许还有多达2000万种细菌基因，故此，从这个角度来看，你大约有99%是细菌，不到1%的“你”。
微生物群落可能具有惊人的个体特异性[11]。虽然你我的身体内部各有数千个细菌种群，但我们两人之间，可能只有极小一部分共同的细菌种群。微生物就像是不留情面的管家。比如，你和伴侣发生性行为，彼此会交换大量的微生物和其他有机物质。按一项研究的估计，光是热情的接吻，就能让10亿个细菌从一张嘴转移到另一张嘴，此外还包括大约0.7毫克蛋白质、0.45毫克盐、0.7微克脂肪和0.2微克“其他有机化合物”(也就是食物残渣)。[1]但是一旦狂欢结束，两名参与者体内的常驻微生物就会开始一场彻彻底底的大扫除，在短短一天之内，双方的微生物特征将多多少少完全恢复到两人舌头相接之前的状态。偶尔会有一些病原体潜伏下来，这就是你染上疱疹或感冒的原因，但这属于例外情况。
幸运的是，大多数微生物与我们无关。有些微生物仁慈地居住在我们体内，叫作“共生体”。只有一小部分的微生物让我们生病。在已确定的大约100万种微生物中，只有1415种微生物会引起人类疾病[12]——这个数量其实非常之少。反过来说，它们仍然是人感染疾病的主要途径，这总计1415种没有意识的微小实体，共同导致了地球上1/3的死亡率。
除了细菌，你的个人微生物储备还包括真菌、病毒、原生生物(变形虫、藻类、原生动物等)和古生菌，在很长一段时间里，我们都以为古生菌也是细菌，但它其实代表了另一脉完整的生命形式。古生菌非常像细菌，因为它们非常简单，没有细胞核，但它们对我们有很大的好处，任何已知的人类疾病都不是由它们引起的。它们带给我们的只是一种气体——甲烷。
有必要记住，所有这些微生物在其历史和遗传方面几乎没有任何共同之处[13]。它们的唯一共同点就是渺小。对于所有这些微生物而言，你不是一个人，而是一个世界：你是极其丰富的生态系统所构成的一笔庞大财富，你有着方便投入的机动性，外加打喷嚏、抚摸动物、洗澡洗得还不够真正频繁等对它们大有助益的习惯。
II
用英国诺贝尔奖获得者彼得·梅达沃(Peter Medawar)的不朽名言来说，病毒就是“一个包裹在蛋白质里的坏消息”。实际上，很多病毒根本不是坏消息，至少对人类而言不是。病毒有点奇怪，并不能算生命，但又绝非死物。在活细胞之外，它们是些惰性的东西。它们不吃，不呼吸，不做太多其他事情。它们没有行动的手段。它们不推动自己，只是搭便车。我们必须出门才会收集到它们——从门把手上，从握手之间，或从我们呼吸的空气里吸入。大多数时候，病毒像尘埃一样毫无生气，但倘若将它们放入活细胞里，它们会骤然变为生动的存在，像任何活物一样疯狂地繁殖。
和细菌一样，病毒非常成功。疱疹病毒已经延续了[14]数亿年，感染了各种动物——甚至连牡蛎也没逃过。它们同样小得可怕——比细菌小得多，用传统显微镜看不到。如果你把一个病毒吹成网球大小[15]，那么，按照同等放大比例，人将高达500英里。相较而言，细菌大约有沙滩球那么大。
“virus”(病毒)这个词的现代含义(指一种非常小的微生物)可以追溯到1900年，当时，荷兰植物学家马丁努斯·拜耶林克(Martinus Beijerinck)发现自己正在研究的烟草植物，容易受一种比细菌还小的神秘传染因子的影响。起初他称这种神秘因子为“传染活液”[16](contagium vivum fluidum)，后来，又把它改为了“virus”，这来自一个指代“毒素”的拉丁词汇。虽然马丁努斯是病毒学之父，但这一发现的重要性在他一生中都没有受到应得的重视，所以他从来没有获得过诺贝尔奖(他本来真的配得上这一荣誉)。
人们过去认为，所有病毒都会导致疾病——彼得·梅达沃的引言就是这么来的——但我们现在知道，大多数病毒只感染细菌细胞，对我们毫无影响。我们可以合理地推断，病毒有数十万种[17]，但已知只有586种会感染哺乳动物，其中263种能影响人类。
我们对大多数其他非病原性病毒知之甚少，因为只有会引起疾病的病毒才有人去研究。1986年，纽约州立大学石溪分校一名学生——丽塔·普鲁克特(Lita Proctor)，决定在海水里寻找病毒，其他人认为这是一件很离谱的事情，因为当时普遍认为，海洋里没有病毒，最多只有通过排污管等带来的暂时性少量病毒。因此，当普鲁克特发现，每升海水平均含有高达1000亿的病毒时，不免令人大感震惊[18]。最近，圣地亚哥州立大学生物学家戴娜·维尔纳(Dana Willner)研究了健康人肺部发现的病毒数量——人们认为，身体其他地方潜藏的病毒都不如肺里多。维尔纳发现，一般人携带着174种病毒，其中90％此前从未被发现过。我们现在知道，地球充斥着多得叫人根本想不到的病毒。根据病毒学家多萝西·克劳福德(Dorothy H. Crawford)的说法，光是海洋病毒，如果将它们挨个摆放在一起[19]，其长度将绵延1000万光年，这是一个基本无法想象的距离。
病毒所做的事不外是耐心等待，伺机而动。最不寻常的例子发生在2014年，一支法国团队在西伯利亚发现了一种以前未知的病毒，名叫西伯利亚阔口罐病毒(Pithovirus sibericum)。虽然它已经在永久冻土带里沉睡了30,000年，一旦注入了一只变形虫，它立刻精力充沛地活跃起来。好在事实证明，西伯利亚阔口罐病毒不会感染人类，但天知道还有些什么病毒正静悄悄地等待被人发现呢？病毒耐心极佳，关于这点更常见的例子来自带状疱疹病毒。这种病毒会在你小的时候让你长水痘，接着，它们可能会在神经细胞里静止长达半个世纪，甚至更长时间，再在人进入老年之后，暴发带状疱疹这一可怕而痛苦的羞辱。按照通常的描述，它是躯干上发作的一阵疼痛性皮疹，但事实上，带状疱疹几乎可以在身体表面的任何地方突然出现。我的一个朋友左眼长了带状疱疹，他说，那是他一辈子最糟糕的经历。(顺便说一句，在英语里，带状疱疹“shingles”也有“屋顶瓦片”的意思，但两者之间没有半点关系。指“疾病状况”的词义来自拉丁语cingulus，意思是一种“带子”；而取“屋顶材料”的词义则来自拉丁语scindula，意思是“阶梯式瓦片”。而它们最终演变出了相同的英语拼写形式，这纯属偶然。)
说到不受欢迎的病毒，最常见的是普通感冒。人人都知道，如果你感到寒冷，就更容易感冒伤风(这就是为什么我们叫它“catch a cold”)，然而，科学从未能证明为什么会这样，甚至也从未证明是否真的如此。毫无疑问，感冒在冬天比在夏天更常见[20]，但这有可能只是因为我们在室内待的时间太长，更容易接触到他人呼出的气体。感冒不是单纯的一种疾病[21]，而是由多种病毒产生的一系列症状，其中最有害的是鼻病毒。而光是鼻病毒就有100种之多。总之，患上感冒的途径太多了，你永远无法产生足够的免疫力来避免沾染与感冒有关的所有病毒。
多年来，英国在威尔特郡运营着一家研究机构，名叫“常见感冒单位”(Common Cold Unit)，但因为从未找到治愈方法，它已于1989年关闭。不过，它确实进行了一些有趣的实验。一项实验为一名志愿者的鼻孔安装了一种装置[22]，让他能以流鼻涕的速率泄漏稀薄液体。接着，这名志愿者与其他志愿者一起社交，就像在鸡尾酒会上一样。事前，没人知道这种液体含有仅在紫外灯照射下可见的染料。等志愿者接触一段时间后，研究人员打开紫外灯，人们惊讶地发现，染料到处都是：每一名参与者的手上、头上和上半身，眼镜上、门把手上、沙发垫上、零食上，任何你想得到的地方。普通成年人每小时会摸自己的脸16次，每次触摸都将鼻子处的模拟病原体转移到无辜的第三方——零食碗，再到无辜的第四方——门把手，依此类推，直到所有人和所有东西都蒙上了一层假想中的鼻涕。在亚利桑那大学进行的一项类似研究中[23]，研究人员在一栋办公大楼的金属门把手上涂了颜料，短短四小时之后，“病毒”就扩散到了整栋大楼，感染了半数以上的员工，并出现在了每一台公用机器(如复印机和咖啡机)上。在现实世界中，这种感染[24]可以在长达三天的时间里保持活跃。令人惊讶的是，传播细菌效果最差的方法是接吻(来自另一项研究)。在威斯康星大学成功感染感冒病毒的志愿者里，几乎是完全没有因为接吻而感染的。打喷嚏和咳嗽的效果也并不太好。转移感冒病菌唯一真正可靠的方法是实体触摸。
对波士顿地铁列车的一项调查发现，金属杆对微生物来说是一种相当恶劣的环境。让微生物茁壮成长的地方是座椅的织物[25]和塑料手柄。细菌转移最有效的方法，似乎是纸币和鼻涕的组合。瑞士的一项研究发现，如果流感病毒伴有微量的鼻涕，可以在钞票上存活两个半星期。没有鼻涕，大多数感冒病毒在折起来的纸钞上只能存活几小时。
潜伏在我们体内的另外两种常见微生物是真菌和原生生物。在很长的时间里，用科学始终无法解释真菌是怎么回事，于是，就把它归类为一种略微奇怪的植物。事实上，从细胞层面上看，它们和植物完全不同。它们没有光合作用，所以没有叶绿素，因此不是绿色的。它们跟动物的关系，实际上比跟植物更密切。直到1959年，科学研究才确定它们是独立品种，拥有了自己的王国。它们基本上分为两组：霉菌和酵母。真菌基本上不搭理我们。在数百万物种中，只有大约300种真菌对我们有所影响，而且，这些真菌病大多数并不会让你真的生病，而是只引起轻微不适或刺激，比如香港脚。当然，有几种真菌病比香港脚麻烦多了，而且它们的数量也在增加。
白色念珠菌(Candida albicans)，也就是鹅口疮背后的真菌，直到20世纪50年代，还只在口腔和生殖器中被发现，但如今，它们有时会侵入身体更深处，长在心脏甚至其他器官上，就像水果上的霉菌一样。同样的情况还有数十年来都只存在于加拿大不列颠哥伦比亚省的隐球菌[26]，它主要存在于树木或周围的土壤里，从未伤害过人类。可1999年，它发展出一种突如其来的毒力，在加拿大西部和美国的一群受害者中引发了严重的肺部和脑部感染。由于这种疾病常遭误诊，而且在加利福尼亚这一主要发生地也并没有登记报告，因此我们无法给出确切的患者人数。但自1999年以来，北美西部地区有300多例病例得到证实，其中1/3的受害者死亡。
球孢子菌病(更常为人知的名字叫溪谷热)的患病数字有比较完善的报告。它几乎都发生在加利福尼亚州、亚利桑那州和内华达州，每年感染10000~15000人，杀死大约200人。尽管可能跟肺炎混淆，但是实际由它引起的患病数字可能更高。这种真菌常驻土壤，每当土壤受到扰动(如地震和沙尘暴)，病例数字就会增加。据信，真菌每年会导致全球大约100万人死亡，故此，也不能说它们无关紧要。
最后是原生生物(protist)。原生生物是指除了明显不是植物、动物或真菌之外的任何东西，这一门类专为各种与其他生命形式不相吻合的生命形式所保留。最初，在19世纪，所有单细胞生物都被称为原生动物(protozoa)。人们认为它们全都密切相关，但随着时间的推移，细菌和古生菌独立成国。原生生物是一个巨大的类别，包括变形虫、草履虫、硅藻、黏菌和其他许多除了生物领域工作者之外谁都搞不清楚的东西。从人类健康的角度来看，最著名的原生生物来自疟原虫属。它们是从蚊子转移到我们身上，让我们沾染疟疾的邪恶小生物。原生生物还要对弓形虫病、贾第虫病和隐孢子虫病负责。
简而言之，我们身边有着种类繁多、数量惊人的微生物，而它们对我们的影响，无论好坏，我们都几乎毫无了解。1992年，英格兰北部西约克郡布拉德福德的老磨坊镇出现过一个有趣的例子[27]：政府派微生物学家提摩西·劳勃瑟姆(Timothy Rowbotham)到当地去调查肺炎暴发的根源。他从水塔取出的水样里发现了一种微生物，跟他或其他人从前见过的任何东西都不一样。他暂时将它归类为一种新细菌，这倒不是因为它在本质上特别像细菌，而是因为它除了细菌不可能是其他东西。因为想不到更合适的名字，他把这种细菌叫作“布拉德福德球菌”。虽然劳勃瑟姆自己不知情，但他改变了微生物学的世界。
劳勃瑟姆将样品在冰箱里保存了六年，自己提前退休时移交给了同事。最终，样本来到了在法国工作的英国生物化学家理查德·伯特斯(Richard Birtles)手里。伯特斯意识到，布拉德福德球菌不是细菌，而是一种病毒，但又跟病毒的任何定义都不相吻合。首先，这种病毒比从前所知的所有病毒都大得多——大到100倍以上。大多数病毒只有十来个基因，这种病毒却有1000多个基因。在人们眼里，病毒并非生物，但它的遗传密码包含了由62个字母组成的片段[2]，这一片段，跟创始之初在所有生物里能找到的一样，这就令得它不仅可以说是活的，而且跟地球上的其他一切生物同样古老。
伯特斯将这种新型病毒命名为“拟菌病毒”(mimivirus，其中，“mimi”是“microbe-mimicking”的缩写，即“类似细菌的”)。伯特斯和同事们写下了发现结果，由于太过怪异，一开始找不到任何期刊愿意发表。20世纪90年代末，布拉德福德的水塔被拆除，这种离奇的古老病毒唯一的栖息地似乎就这么消失了。
然而，自那以后，人们发现了更多巨型病毒的栖息地。2013年，让-米歇尔·克拉夫利(Jean-Michel Claverie)率领的艾克斯马赛大学(伯特斯在研究拟菌病毒时就暂时挂靠在这家机构下)的一支研究团队发现了一种巨型病毒，他们称之为“乳多孔病毒”，它含有不少于2500个基因，其中90%不见于自然界的其他任何地方。后来，他们又发现了第三组病毒，即前文提到的阔口罐病毒，它更大，至少可算同样奇怪。截至撰写本文期间，人们已经发现了五组巨型病毒，这些病毒不仅与地球上其他一切病毒不同，彼此之间也存在很大差异。有人认为，这种奇特的外来生物粒子是存在第四重生命象限的证据(前三者是细菌、古生菌和真核生物，而最后一重就包括了像我们一样的复杂生命)。就对微生物的关注而言，我们真的才只开了个头。
III
进入现代很久之后，人们仍然认为，那些小得像微生物一样的东西，竟然可能会给我们造成严重的伤害，这种想法太过荒唐。1884年，德国微生物学家罗伯特·科赫(Robert Koch)报告说，霍乱完全是由一种杆菌(杆状的细菌)引起时，他著名的同事马克斯·冯·佩滕科弗(Max von Pettenkofer)对此心存怀疑，强烈反对[28]，甚至喝下一大口杆菌病毒，想要以此证明科赫错了。倘若佩滕科弗因此患上重病，放弃了他这个毫无根据的异议，这段逸事会更为贴切，只可惜，他完全没生病。有时候的确会出现这样的事情。如今，人们相信，这是因为佩滕科弗从前就患上过霍乱，有着一定残余的免疫力。但不太为人所知的是，他的两个学生也喝了霍乱提取物，而他们两人都病得很重。不管怎么说，这段插曲推迟了人们对细菌理论的普遍接受。从某种意义而言，导致霍乱或许多其他常见疾病的原因到底是什么，其实并不太重要，反正当时也没有任何治疗方法。[3]
在青霉素出现之前，最接近万用灵药的是德国免疫学家保罗·恩里克(Paul Ehrlich)1910年开发的砷凡纳明(Salvarsan，也叫洒尔佛散)，但砷凡纳明仅对几种东西(主要是梅毒)有效[29]，而且缺点众多。首先，它由砷制成，因此有毒，而治疗过程涉及每周一次向患者手臂注射大约1品脱的溶液，需要持续50周甚至更长时间。如果注射方法不完全正确，液体可能会渗入肌肉，导致疼痛，有时会带来严重的副作用(包括截肢)。能够安全注射它的医生备受推崇。具有讽刺意味的是，亚历山大·弗莱明(Alexander Fleming)就是备受推崇的医生之一。
弗莱明偶然发现青霉素的故事已经有很多人讲过了，但几乎没有哪两个版本完全相同。对这一发现的首次全面描述，直到1944年才发表，此时距离它描述的事件已经过去了15年，时间细节早已模糊，故事似乎是这样的：1928年，医学研究员亚历山大·弗莱明离开伦敦圣玛丽医院去度假，一些来自青霉属的霉菌孢子飘进了他的实验室，并降落在他无人看管的培养皿上。得益于一连串的偶然事件——弗莱明在度假前没有清理培养皿；那个夏天的天气异常凉爽(因此对孢子有益)；弗莱明离开的时间足够长，生长缓慢的霉菌才得以活跃——等他回来之后发现，培养皿中的细菌生长受到明显抑制。
按通常的写法，落在弗莱明培养皿上的是一种罕见的霉菌，所以，该发现是个奇迹，但这样的故事似乎来自新闻人士的创作。那种霉菌其实就是黄霉素，在伦敦很常见，因此，有几个孢子飘进他的实验室，在他的琼脂上扎了根，这其实并没有什么大不了的。此外，故事里还常常提到，弗莱明未能利用自己的发现，过了很多年，其他人才把他的发现变成有用的药物。这种解释多少有些狭隘。首先，弗莱明值得称赞的地方在于，他认识到了霉菌的意义：换作一个没那么警觉的科学家，说不定会把整个培养皿都扔掉。此外，弗莱明尽职尽责地报告了自己的发现，甚至在一本受人尊敬的期刊中提及了它的抗菌意义。他还做出了一些努力，想凭借这一发现研发出可用的药物，但这在技术上很棘手(其他人后来也都发现了这一点)，他自己有更紧迫的研究兴趣要去追寻，所以才没有坚持下去。人们经常忽视，在发现青霉素之前，弗莱明就已经是一位杰出而又忙碌的科学家了。1923年，他发现了溶菌酶，并致力于探索其性质。溶菌酶是一种可在唾液、黏液和眼泪中找到的抗菌酶，是身体抵抗入侵病原体的第一道防线。和故事中暗示的不同，弗莱明并不愚蠢，也不马虎。
20世纪30年代初，德国研究人员制成了一组名为磺胺类(sulphonamides)的抗菌药物，但它们的效果不是随时都足够好，还经常带来严重的副作用。在牛津，一队生物化学家，在澳大利亚出生的霍华德·弗洛里(Howard Florey)领导下，开始寻找更有效的替代方案，在此过程中，他们重新发现了弗莱明的青霉素论文。牛津大学的首席研究员[30]是一位名叫恩斯特·钱恩(Ernst Chain)的古怪德国人，跟阿尔伯特·爱因斯坦惊人地相像(甚至都留着浓密的小胡子)，但性格却更为苛厉。钱恩在柏林一户富裕的犹太家庭中长大，阿道夫·希特勒当权后，他逃到了英格兰。钱恩在很多领域都很有天赋，他从事科学工作之前，是众人眼里公认的钢琴演奏家。但他也是一个很难相处的人，脾气反复无常，还有着略带偏执的本能——不过，公平地说，如果哪一个时期犹太人偏执些当属正常，那就是20世纪30年代了。乍看上去，他不像是个能做出任何重大科学发现的人[31]，因为他病态地害怕被毒死在实验室里。尽管害怕得不得了，钱恩仍坚持了下来，他惊讶地发现，青霉素不仅杀死了小鼠的病原体，还没有明显的副作用。他们找到了一种完美的药物：一种可以破坏目标，而不会造成附带伤害的药物。可一如弗莱明的认识，生产出临床可用剂量的青霉素，实在太难了。
在弗洛里的指挥下，牛津大学投入了大量的资源和研究空间来种植霉菌，耐心地从中提取微量青霉素。到1941年初，他们终于有了足够的青霉素[32]，便在一名名叫艾伯特·亚历山大(Albert Alexander)的警察身上进行了药物试验。说到在抗生素出现之前人类有多么容易受到感染，亚历山大简直是个悲惨的完美例子。他在花园里修剪玫瑰时，脸被荆棘擦了一下，划痕感染并扩散。亚历山大失去了一只眼睛，此刻正神志不清，濒临死亡。青霉素发挥了奇迹般的效果。两天之内，他坐了起来，几乎恢复了正常。但存储的青霉素很快就不够用了。绝望之中，科学家们对亚历山大的小便做过滤，并将提取物重新注射到他身上，即使这样，四天之后，青霉素的存量还是最终告罄。可怜的亚历山大就此复发并死亡。
此刻，英国正全神贯注地投入第二次世界大战，美国尚未参战，生产大批量青霉素的尝试，转移到设在伊利诺伊州皮奥里亚的一家美国政府研究机构。来自各同盟国的科学家和其他有关方面人士，都被秘密要求送去土壤和霉菌样本。数百人对此做出回应，但事实证明，他们送去的所有东西都没有什么指望。测试开始两年后，皮奥里亚的一位实验室助理玛丽·亨特[33](Mary Hunt)带去了从当地一家杂货店买的香瓜。她后来回忆说，瓜上长着一种“非常好的金色霉菌”。结果，这种霉菌比此前测试过的任何东西效力都强200倍以上。玛丽·亨特购买香瓜的商店叫什么名字、位置在哪里，如今已无人记得，那个具有历史纪念意义的香瓜本身也没有被保留下来：刮下霉菌后，工作人员把它切成块吃掉了。但霉菌继续存活着。自那天以后，人们生产的每一丁点青霉素[34]，都来自那个随便买来的香瓜。
一年之内，美国制药公司每月生产1000亿单位的青霉素。英国发现者们十分懊恼地发现[35]，生产方法已经由美国人申请了专利保护，如今必须支付版税才能使用。
亚历山大·弗莱明直到战争快结束时才以“青霉素之父”的身份成名，这时距离他偶然发现青霉素已经20多年了，但此后，他的确非常有名。他获得了来自世界各地形形色色的189项荣誉，甚至还有一座以他的名字命名的月球火山口。1945年，他与恩斯特·钱恩、霍华德·弗洛里共同获得诺贝尔生理学或医学奖。钱恩和弗洛里从未能在大众中获得应得的荣誉，部分原因是他们不像弗莱明那样合群，还有部分原因是弗莱明意外发现青霉素的故事，比他们勤勤恳恳搞应用的故事更容易流传开来。尽管共同分享了诺贝尔奖，钱恩[36]仍然觉得弗洛里没有给予他足够的荣誉，两人的友谊也就此化为泡影。
早在1945年，弗莱明就在诺贝尔奖获奖致辞中警告说，如果滥用抗生素的话，微生物很容易就会演化出抗药性。再没有哪一场诺贝尔讲演比这更有先见之明了。
IV
青霉素的巨大优点(能横扫各种细菌)也是它基本的缺点。微生物接触抗生素的机会越多，就越容易产生抗药性。毕竟，完成抗生素疗程之后，剩下的是最耐药的微生物。对广谱细菌的攻击[37]，会激活身体的大量防御行为。与此同时，你还引来了一些不必要的附带损害。抗生素就跟手榴弹一样，爆炸起来不分青红皂白。不管是好的微生物还是坏的微生物，它们一视同仁地消灭。越来越多的证据表明，一些好微生物可能再也无法还原，让我们付出永久性的代价。
西方世界的大多数人，到成年时，接受过5~20次抗生素治疗。令人担心的是，这些影响可能会累积起来，每一代人传递下去的微生物都少于前一代人。一位名叫迈克尔·金奇(Michael Kinch)的美国科学家对此深有感触。2012年，金奇在耶鲁大学康涅狄格分校的分子发现中心担任主任，他12岁的儿子格兰特患上了严重的腹痛。“他就是在夏令营的第一天吃了些纸杯蛋糕，”金奇回忆说，“起初，我们以为这就是孩子太兴奋，吃得太多了，但症状越来越严重。”格兰特最终被送进了耶鲁纽黑文医院[38]，那里发生了许多令人警觉的事情。原来，格兰特的阑尾破裂，肠道微生物逃逸到腹部，让他患上了腹膜炎。腹膜炎感染发展成败血症，也就是说，病情已经扩散到血液，可以进入他身体的任何地方。令人沮丧的是，医生为格兰特注射的四种抗生素，对正在肆虐的细菌都毫无作用。
“这真是令人震惊，”金奇现在回忆说，“这孩子一辈子就因为耳朵感染用过一次抗生素，但他的肠道细菌却对抗生素产生了耐药性。不该是这样的。”幸运的是，另外两种抗生素发挥了作用，格兰特的生命得以挽救。
“他运气不错，”金奇说，“如今，人体内的细菌对我们所用2/3的抗生素产生了耐药性，从这种趋势看来，它们对全部抗生素产生耐药性的一天很快就会到来。到时候，我们可就真的碰到大麻烦了。”
今天，金奇是圣路易斯华盛顿大学商业研究创新中心的主任。他在一座曾遭废弃、现经时尚翻新的电话工厂里工作。对这座工厂的翻新，属于大学开展的社区救助项目的一部分。“这里以前是圣路易斯嗑药的最佳场所。”他的语气既骄傲，又带着一丝讽刺。金奇是个刚步入中年的开朗男子，华盛顿大学请他来是为了培养创业精神，但就他自己而言，制药行业的未来和新抗生素的来源仍然是他的核心热情所在。2016年，他就这一主题写了一本令人警醒的书，叫《变革的处方：药物开发中迫在眉睫的危机》(A Prescription for Change: The Looming Crisis in Drug Development)。
“从20世纪50年代到90年代，”他说，“美国每年推出三种抗生素。如今，大约每隔一年会出现一种新的抗生素。抗生素因无效或过时而停用的速度，是新药推出速度的两倍。这样做最显而易见的后果是，我们治疗细菌感染的药品库存不断减少。而且，没有迹象表明这种趋势会停下来。”
更糟糕的是，人类是疯了才会用这么多抗生素。在美国，每年开出的4000万份抗生素处方，有近3/4用在了抗生素无法治愈的疾病上。根据哈佛大学医学教授杰弗里·林德(Jeffrey Linder)的说法，70％的急性支气管炎治疗病例都开出了抗生素处方[39]，尽管指南明确指出抗生素用在此处无效。
更令人震惊的是，在美国，80％的抗生素用于饲养农场动物，主要是为了让它们增肥。水果种植户也用抗生素来对抗作物中的细菌感染。因此，大多数美国人在不知情的情况下，在饮食中摄入了二手抗生素[40](甚至连一些标记为有机食物的食物也含有二手抗生素)。瑞典于1986年禁止农用抗生素[41]。欧洲联盟于1999年跟进。1977年，美国食品和药物管理局[42]曾下令停止使用抗生素对农场动物增肥，但在农业利益集团和支持他们的国会领导人的强烈抗议下退缩了。
1945年，也就是亚历山大·弗莱明获得诺贝尔奖的那一年，40,000单位的青霉素就可清除典型的肺炎球菌肺炎病例。今天，由于耐药性增加，可能需要每天超过2000万单位、连续多天使用才能达到相同的效果。对某些疾病，如今的青霉素根本没有效果。因此，感染性疾病的死亡率一直在上升[43]，并退回到大约40年前的水平。
细菌真的不容小觑。它们不仅稳扎稳打地变得更具耐药性[44]，而且，毫不夸张地说，还已经演变出了超级细菌等可怕的新型病原体。金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)是一种可见于人体皮肤和鼻孔的微生物。一般而言，它并无害处，但它是个投机分子，一旦人的免疫系统遭到削弱，它就可能偷偷潜入，造成严重破坏。20世纪50年代，它就演化出了对青霉素的耐药性，但幸运的是，出现了另一种名为甲氧西林的抗生素，可阻止金黄色葡萄球菌感染。但甲氧西林推出仅两年后，在伦敦附近的吉尔福德皇家萨里郡医院，两名患者身上发展出了对甲氧西林无反应的金黄色葡萄球菌感染。金黄色葡萄球菌几乎在一夜之间就演变出了新的耐药形式[45]。新菌株被称为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌或MRSA。不到两年，它就蔓延至欧洲大陆，又过了不久，它登陆美国。
今天，MRSA及其近亲[46]每年在全球造成大约70万人死亡。一种名为万古霉素的药物曾对MRSA有效，但MRSA现在已开始出现耐药性。与此同时，我们面临着令人闻风丧胆的碳青霉烯类耐药肠杆菌科(或CRE)感染，此类感染几乎对我们能用的一切抗生素免疫。CRE感染能杀死一半左右的受害者[47]。幸运的是，到目前为止，它一般不感染健康人。但要警惕它是否一直如此。
然而，随着问题的发展，制药行业逐渐放弃制造新的抗生素。“这对他们来说太贵了。”金奇说。在20世纪50年代，用相当于今天10亿美元的资金，你可以开发大约90种药物。今天，同样的钱，你平均只能完成一种药物1/3的开发进度。药物专利只能维持20年，临床试验期也包括在这20年当中。制造商通常只有5年的排他性专利保护期。因此，在全世界最大的18家制药公司里，除了两家例外[48]，其余全都放弃了对新抗生素的研究。人们最多服用抗生素一两个星期。而类似他汀类药物或抗抑郁药，人们多多少少要无限期地服用，把重点放在它们身上回报更高。“制药公司只要还有理智，就不会再开发新的抗生素了。”金奇说。
问题不一定毫无指望，但确实有待加以正视。按照目前的传播速度[49]，预计30年内，抗生素耐药性每年将导致1000万人死亡(比目前死于癌症的人要多)，而这些死亡本可避免。按今天的币值，其代价可能高达100万亿美元。
几乎人人都同意，我们需要一种更有针对性的方法。有一种有趣的潜在方法是瓦解细菌的沟通渠道。除非累积了足够的数量，细菌值得发动攻击，否则，它绝不会这么做(这叫作quorum，群体感应)。人们设想，生产出带群体感应的药物[50]，不会杀死所有细菌，而是把数量永久性地控制在触发攻击的阈值之下。
另一种可能性是使用噬菌体(一种病毒)来捕获并杀死有害细菌。我们大多数人并不熟悉噬菌体，但它们是地球上最丰富的生物粒子[51]。实际上，地球上所有的表面，包括我们，都覆盖在噬菌体下。它们很擅长做一件事：每一种噬菌体，都吞噬特定的一种细菌。这意味着，临床医生必须识别出有害的病原体，并选择合适的噬菌体来杀死它，这是一个更加昂贵和耗时的过程，但这样一来，细菌也更难以产生耐药性。
可以肯定的是，必须采取一些措施。“我们爱把抗生素危机称为迫在眉睫的危机，”金奇说，“的确如此。这是一场当下就要面对的危机。我儿子的例子说明，如今问题已经来到我们身边了，而且会越变越糟糕。”
还有一位医生曾告诉我：“我们正在思考会不会出现这样的状况：因为感染风险太高，我们连髋关节置换术或者其他常规手术都不能做了。”
因为脸被玫瑰的刺给扎了一下就死掉，这样的日子说不定很快会再度降临。
[1] 按照牛津大学安娜·梅钦博士(Anna Machin)的说法，当你和另一个人接吻时，其实也是在对其组织相容性基因做采样，这些基因参与免疫反应。虽然在那一刻，这件事在你脑海里可能并不占首要地位，但从本质上看，你也是在从免疫学的角度测试对方是否属于好配偶。
[2] 这一片段如下：GTGCCAGCAGCCGCGGTAATTCAGCTCCAATAGCGT ATAT TAAAGTTGCTGCAGTTAAAAAG。
[3] 科赫的发现当然广为人知，他也是因此而出名的。然而，人们往往会忽视偶然的小贡献能给科学进步带来怎样巨大的影响，科赫自己的生产实验室对此做了最好不过的说明。培养大量不同的细菌样本会占用大量的实验室空间，并且不断增加交叉污染的风险。幸运的是，科赫有一位名叫朱利叶斯·理查德·佩特里(Julius Richard Petri)的实验室助理，他设计出了一种带有保护盖的浅盘，上面写有他自己的名字。佩特里的培养皿占用空间非常少，提供了无菌和统一的环境，有效地消除了交叉污染的风险。但此外还需要的是培养基质。人们尝试过各种明胶，但都不够令人满意。接着，另一位初级研究员的妻子，出生于美国的范妮·黑塞(Fanny Hesse)，建议他们尝试琼脂(一种植物胶)。范妮从祖母那里学到了使用琼脂制作果冻的方法，因为琼脂在美国的炎夏里不会融化。琼脂也非常适合实验室用途。如果没有这两项发展，科赫可能需要更长时间才能实现突破(甚至根本无法成功)。