第三节　肝脏的免疫功能

一、免疫细胞

1.肝窦内皮细胞（LSECs）

LSECs为有孔内皮，其上有许多直径为100～150nm的小块。作用：因其表达MHCⅠ和MHCⅡ类分子及T细胞作用的协同信号分子，可对肝窦局部T细胞的辅助细胞发挥作用。①参与吞噬或清除代谢废物；②与过路白细胞相互作用，使白细胞运动速度减慢并移动至内皮细胞，且可介导淋巴细胞向肝脏的聚集。

2.树突状细胞（DCs）

DCs是人体内最强的专职抗原呈递细胞，具有典型的树突状或伪足状突起，定居在中央静脉和肝门区。功能：摄取抗原后的DCs分化成熟，迁移到二级淋巴组织，与初始T细胞相互作用，启动获得性免疫。

3.库普弗细胞（KCs）

KCs是定居在肝血窦的一种巨噬细胞，是由骨髓进入循环血液的单核细胞。功能：清除血液中的内毒素、病毒、细菌、真菌、寄生虫、免疫复合物、肿瘤细胞和多种其他微粒。

4.NK细胞和NKT细胞

NK细胞和NKT细胞不需要特异性抗原刺激即可产生靶细胞杀伤效应，同时分泌大量的具有抗病毒作用的炎症因子如IFN-γ、TNF-α、IL-3等，在机体的抗病毒免疫中发挥重要作用。

5.淋巴细胞

（1）初始T细胞　指尚未与抗原接触的CD4⁺T细胞。在抗原刺激下初始T细胞分化为Th1和Th2效应细胞。

（2）CD8⁺T细胞　也有初始和效应T细胞亚群，作为效应细胞参与免疫反应，对清除胞内病原体特别是病毒十分重要。

（3）B细胞　B细胞在肝脏病理生理中的作用了解甚少。B细胞参与体液免疫，而体液免疫是否参与清除病毒尚无直接证据。但肝脏内浆细胞增多是自身免疫性肝炎的重要特征。

二、天然免疫

1.概念

天然免疫指机体针对伤害性刺激（如病原体、组织损伤、应激和恶性肿瘤等）所作出的快速免疫反应。

2.机制

天然免疫主要通过固有免疫细胞表面的模式识别受体（PRRs）识别入侵病原体抗原的特异结构，这些结构被称为病原体相关分子模式（PAMPs），包括脂多糖、肽聚糖、病毒的核酸成分等。

（1）固有免疫细胞　包括吞噬细胞、LSECs、NK细胞和NKT细胞。

（2）Toll样受体（TLRs）　广泛表达于肝脏免疫细胞和非免疫细胞（尤其是库普弗细胞和树突状细胞），均可识别微生物表达的特定PAMPs，并激活特殊的信号通路和抗微生物反应。

三、获得性免疫

1.概念

获得性免疫指针对特定入侵微生物引发的淋巴细胞介导的免疫反应，分为体液免疫和细胞免疫，分别由B细胞和T细胞介导。

2.机制

抗原诱导淋巴细胞增殖，并分化为特定的效应细胞，后者或释放抗体（B细胞）、或杀死受感染细胞（细胞毒性T细胞）、或释放信号分子（如细胞因子）到胞外，这些信号分子可通过自分泌、旁分泌和内分泌方式引发其他免疫或非免疫细胞产生反应。

3.特点

具有特异性、多样性、记忆性。

4.过程

（1）肝脏的抗原处理和呈递过程　肝脏内数种抗原呈递细胞（DCs、KCs、LSECs）捕获、处理抗原并呈递给免疫效应细胞。

（2）效应T细胞

①效应CD4⁺T细胞

a.Th1细胞：主要表达CXCR3和CCR5等趋化因子受体，分泌IL-2、TNF-α和IFN-γ等，参与细胞免疫应答，特别对清除胞内细胞感染很重要。

b.Th2细胞：表达CXCR3和CCR4等受体，分泌IL-4、IL-5、IL-13等，可增强T细胞和B细胞增殖，参与肝纤维化形成。

c.调节性CD4⁺T细胞（T-reg）：不同于Th1细胞和Th2细胞，不产生IL-4、IFN-γ，但分泌抑制性细胞因子IL-10和TGF-β1，并通过其表面的CTLA-4分子和抗原呈递细胞/效应T细胞表面的CD80或CD86分子相互作用而发挥免疫抑制作用。

②效应CD8⁺T细胞：通过识别MHC Ⅰ类分子呈递的抗原多肽，通过多种机制杀死结合有抗原的靶细胞，如通过细胞表面效应分子Fasl诱导程序性细胞死亡，或在靶细胞膜上插入穿孔素、粒酶通过小孔进入靶细胞并瓦解靶细胞。

四、免疫耐受

1.概念

肝脏为机体免疫系统与外来抗原性物质发生直接密切接触的部位，在正常生理状况下，肝脏及整个机体的免疫系统对来自消化道的血液中大量的异源性物质（包括大分子多肽、多糖及寄居在消化道的细菌微生物）不发生免疫反应，这种现象即免疫耐受。

2.机制

（1）DCs的免疫耐受

①未成熟DCs虽有强大的抗原摄取加工能力，但MHC表达低，几乎不表达激活T细胞必需的协同刺激分子。

②调节性T细胞与未成熟DCs接触时，DCs表面MHC和共刺激分子下调，抑制DCs的抗原呈递功能。

③在前列腺素E2作用下，未成熟DCs不产生IL-12，但却产生大量的IL-10，促使免疫应答向Th2细胞偏移，形成相对免疫赦免。

（2）LSECs的免疫耐受

①肝脏微环境中的内毒素抑制LSECs的抗原呈递功能。

②LSECs诱导CD4⁺T细胞产生免疫耐受。

③LSECs诱导CD8⁺T细胞产生免疫耐受。

（3）KCs的免疫耐受　内毒素（LPS）激活KCs分泌IL-10，后者抑制LSECs诱导CD4⁺T细胞活化。

五、肝脏细胞因子

（1）细胞因子（CK）　是由机体的免疫细胞和非免疫细胞合成和分泌的多肽小分子，通过与靶细胞表面的特异性受体结合发挥生物效应，促进靶细胞增殖分化或达到对靶细胞的杀伤作用。

（2）白细胞介素（IL）　许多细胞如库普弗细胞、内皮细胞、DCs、T细胞等都可分泌IL。IL有多种类型，共同调节肝脏及全身的免疫反应。IL-1、IL-6、IL-8属于促炎性细胞因子，IL-4、IL-10为抗炎因子。

（3）干扰素（IFN）　是一类多功能细胞因子，包括Ⅰ型（IFN-α、IFN-β）、Ⅱ型（IFN-γ）和Ⅲ型（IFN-λ）。多种细胞在病毒感染时可迅速产生IFN，后者诱导干扰病毒复制的蛋白质产生，显著增强NK细胞的杀伤功能，并分泌多种细胞因子，发挥其抗病毒及抗肿瘤作用。

（4）肿瘤坏死因子α（TNF-α）　主要由巨噬细胞、淋巴细胞等分泌的介导细胞免疫反应、促进肝脏细胞损伤的一种多效能细胞因子。

（何玉麟）