2.2.2　药物合成路线的选择与设计及评价原则

2.2.2.1　合成路线的选择与设计

一个化学合成药物往往可通过多种不同的合成途径制备，通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的工艺路线。在化学合成药物的工艺研究中，首先是工艺路线的设计和选择，以确定一条既经济又有效的生产工艺路线。其意义在于：①由于在动植物体内天然药物含量太少，不能满足药用的需求，因此需要全合成或半合成；②根据现代医药科学理论找出具有临床应用价值的药物，必须及时申请专利和进行化学合成与工艺设计研究，以便经新药审批获得新药证书后，尽快进入规模化生产；③引进的或正在生产的药物，由于生产条件或原辅材料变换或要提高医药品质量，需要在工艺路线上进行改进与革新。以上这些工作的完成，都建立在经济有效的生产工艺路线之上。

确定药物的生产工艺路线时，首先要对目标化合物或类似的化合物进行国内外文献资料的调查和研究工作。如果没有合成路线的报道，则只能自行设计，如果有，则优选一条或若干条技术先进、操作条件切实可行、设备条件容易解决、原辅材料有可靠来源的技术路线，写出文献总结和生产研究方案（包括多条技术路线的对比），必要时通过具体的实验来确定和验证优化的路线。

因此药物合成路线的确定包括几种情况：设计新的路线、评价选择已有的路线以及对已有路线进行局部的改进等。

（1）设计新的路线　药物工艺路线设计的基本内容主要是针对已经确定化学结构的药物或候选药物，研究如何应用化学合成的理论和方法，设计出适合其生产的工艺路线。

在设计药物的合成路线时，首先应从剖析药物的化学结构入手，然后根据其结构特点，采取相应的设计方法。对药物的化学结构进行整体及局部剖析时，应首先分清主环与侧链，基本骨架与官能团，进而弄清功能基以何种方式和位置同主环或基本骨架连接；然后研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部位，键易拆的部位也就是设计合成路线时的连接点以及与杂原子或极性功能基的连接部位；最后考虑基本骨架的组合方式，形成方法。因而结构剖析是一个从整体到局部，从宏观到微观的一个分解和分析的过程，通过这一过程，可以对分子的结构及各组成单元的特点有充分的认识，为路线的设计做好准备。

化学药物合成路线设计的方法包括逆合成分析法、分子对称法、模拟类推法等，其中逆合成分析法是一种通用的方法，后两种方法是针对具有特征结构的分子的简化设计方法。

逆合成分析法（Retro-Sythetic Analysis）是药物合成路线设计中最重要的方法，由E. J. Corey于1964年创立。它是从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步地逆向推导进行追溯寻源的方法，也称倒推法或追溯求源法。

逆合成分析法首先从药物合成的最后一个结合点考虑它的前驱物质是什么，用什么反应得到，如此继续追溯求源直到最后分解得到可能的化工原料、中间体和其他易得的天然化合物为止。然后，以合理的方式有序地拆开目标分子，以保证各个结构单元能够通过已知的或设想的反应进行组合。这种逆向合成的分析思路与真正的合成过程正好相反。如以环己烯为目标化合物时，从脱水反应的追溯求源思考方法，可以考虑其前体化合物需为环己醇；若从双烯的逆合成考虑，可以考虑其前体化合物为丁二烯与乙烯通过Diels-Alder反应得到。

从上面的例子可以看出，同一目标分子往往可以有不同的切断方式，这就衍生出了逆合成分析中“合成树”的概念。目标分子可以由A1、A2、…、An合成，A1又可以由A1₁、A1₂、…、A1_n合成，A2可以由A2₁、A2₂、…、A2_n合成，An可以由An₁、An₂、…、An_n合成（见图2-3）。以此类推，直到所使用的原料为市场上能方便买到的化学试剂或化工原料。

假设目标分子由两种前体合成，这两种前体分别由另外两种前体合成，以此类推5步，那么可得到的合成路线将有2^5-1=16条。可见，同样一个物质可以有多种不同的合成方法。现在，问题的关键是如何实现合成树中的逆推？这是有章可循的，根据不同的目标分子结构特点，可采取相应的逆推方法。在非计算机辅助的逆向合成分析中，一般可利用已掌握的合成化学知识，特别是掌握单官能团化合物的通常变换方式，一开始就淘汰那些不切实际的原料、试剂及反应。这样，只需对关键性的化学键逆向切断或进行其他变换，就可避免不必要的变换操作，简化逆向思维过程。

对特定目标分子，逆合成分析可以按以下顺序进行。

①在碳杂键处先拆　如非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂Coactinon（Emivirine，MKC—442）的逆合成分析可首先从碳氮键逆向切断开始。

②在链分支处先拆

③在官能团处先拆　如前所述的解热镇痛药布洛芬（Ibuprofen）的逆合成分析就可以首先从羧基这个官能团开始。

其对应的合成路线为

从以上种种逆向切断方式可以看出，要真正灵活巧妙地运用以上方法，必须熟悉药物合成反应的基本类型和很多具体的反应机理。这些基础知识在《药物合成反应》等教材中有详细的介绍。

除了逆合成分析法以外，有时还可以根据目标药物分子的结构特征，设计出一些简化而高效的合成路线。例如分子对称法，即对某些药物或者中间体进行结构剖析时，常发现分子存在对称性。这些化合物往往可由两个相同的分子经化学合成反应制得，或在同一步反应中将分子的相同部分同时构建起来。分子对称法是追溯求源法的特殊情况，这类分子的常见切断部位包括对称中心、对称轴或对称面。

例如肌安松是一种适用于外科手术时的肌肉松弛药，其分子具有对称性，可应用分子对称法设计其合成路线。

类型反应法也是一种常见的药物合成路线设计方法，它是指根据药物分子的化学结构类型和功能基特点，利用典型的有机化学反应与合成方法进行合成工艺设计。比如含有β-酮酸酯的结构可以考虑用酯缩合的方法进行合成。此外，属于同一种类的化学药物往往含有相同或相似的药效结构，因而在合成路线的设计上经常可以相互借鉴。

（2）评价选择已有的路线　除了自主研发的新药，一般的化学药物在各种文献（包括期刊、专利、会议论文、书籍等）中都会有合成方法的报道，因此往往可通过对目标化合物或类似的化合物进行国内外文献资料的查阅得到所有的合成路线，这时就应该根据合成路线的评价原则对这些路线进行评价，从原料、反应类型、反应条件、反应操作、设备要求、能源消耗、三废处理等方面进行全面的综合比较，从而优选出一条或若干条技术先进、操作条件切实可行，设备条件容易解决，原辅材料有可靠来源的技术路线，并通过进一步的分析及实验进行确定。

（3）对已有路线进行局部的改进　对于已有的药物合成路线，可根据生产实际情况对某一步或几步反应进行调整或修改，或采用新方法、新技术、新试剂和新设备，对局部进行技术改造，以进一步优化生产工艺，提高产品质量和收率，降低制造成本，减少环境污染。这部分内容往往也可归入药物合成路线的优化中。

2.2.2.2　合成路线的评价原则

对于一个目标化合物，通过上面介绍的逆合成分析等方法往往可以设计出很多条合成路线，这时需要对这些路线进行初步评价，决定取舍。另外对文献已报道，甚至已工业化生产的不同路线，也可以参照以下标准进行比较和评价。

药物合成路线的评价原则：

①化学合成路线简短，反应步骤尽可能少；

②原辅材料少而易得，起始原料、试剂尽可能廉价易得，反应时间尽可能短；

③中间产物和最终产物的分离纯化容易进行，质量可控，最好是多步反应可连续进行操作；

④反应条件尽可能温和，易于达到；

⑤设备要求不苛刻；

⑥三废少，易于治理；

⑦操作简便，经分离易于达到药用标准；

⑧收率最佳，成本最低，经济效益最好。

当然，可行的药物工艺路线不大可能完全符合以上每一条原则，具有工业化前景的药物工艺路线可能也不止一条，它们各有优缺点，具体评价选择路线时还必须根据实际情况进行权衡确定。