15　1+1=2？——结局指标的同质性

赵一鸣

在前一篇文章中，我们讨论了研究对象的同质性问题，这里我们将继续讨论临床结局指标的同质性问题。

结局指标是临床研究最终落地的“点”，决定了研究结果的临床意义和价值有多大。结局指标的临床意义包括两方面，结局指标本身和结局指标测量评价的时间点。如多脏器衰竭临床治疗的结局评价指标可以选择存活或死亡；评价的时间点可以选择进入ICU后的第28天，用“28天病死率”评价治疗效果。

结局指标的同质性有时候很好解决，有时候很麻烦。如死亡的评价相对比较容易，头痛的评价就比较麻烦，针对头痛的疗效评价指标的选择和设计有一定难度。客观指标受到干扰的机会比较少，同质性比较好；主观指标的测量受许多因素影响，保证测量同质性的难度较大。改善主观评价指标的同质性有多种方法，如头痛的疗效评价可以用视觉模拟评分（VAS），使主观评价指标相对客观化，可以在一定程度上改善同质性。

结局指标的同质性还与患者和研究者相关。如患者知道自己进入了试验组，认为试用新药的疗效更好，在主观评价疗效时，往往会无意识地夸大疗效；而分配到对照组的患者则不会无意识地夸大疗效，导致两组疗效评价结局指标的同质性出现差异。在研究者测量结局指标时也会出现类似情况。针对这类问题，临床研究中往往采用盲法，在患者和（或）研究者不知情的盲态下测量结局指标，以保证结局指标的同质性。

结局指标的测量时间点在某些情况下可以做到同质性，即在同一时间点进行测量评价，但在某些情况下很难，要做适当变通。如前面的案例中，进入ICU的多脏器衰竭患者的死亡发生在不同时间点，用病死率评价时必须有一个确定的时间点。在临床工作和临床研究中，人为规定将患者进入ICU后的第28天作为结局指标的观察时间点，以这个时间点上患者存活或死亡作为结局评价的终点。Meta分析中，一些文献的结局评价时间点是治疗后第6个月，另一些是第9个月，显然两者不完全相同。在这种情况下文献资料能否合并做Meta分析？核心问题是这些数据是否具有同质性。这类问题的同质性评价主要依靠专业，如治疗第6个月专业上被认为已经进入治疗后的稳定期，患者的状态不会继续发生明显的变化。在这种情况下，第6个月和第9个月的数据具有相对同质性，可以考虑合并，下结论时可以定义为6个月及以上的疗效。

临床研究结局指标要做到完全同质非常困难，研究中可以做到的往往是相对同质。因此，1加1不一定完全等于2，能够做到的是近似2。相对同质能否满足研究需要，能否保证在下结论时不发生偏差，关键是专业知识的介入，要有一个合理的解释，下结论时要留有余地。看来，“1加1等于2？”最后的问号是有实质性意义的，在临床研究中“1加1等于2？”是相对真理，尽可能接近于真实情况是研究者追求的目标，相对同质性是同质性概念的延伸，研究者要在科学性和可行性之间找平衡点。