第19章 百年灼见（1）

1919—2019年，中国生物制品行业走过了100年的历程，国药中国生物技术股份有限公司（中国生物）也迎来了它的百年华诞。

在一定意义上说，中国生物的百年史就是一部中国疫苗史，一部中国生物制品史。至少在头60年，二者的历史几乎是重合的。后40年，中国生物仍然是中国生物制品行业的“国家队”和主力军，特别是在一类疫苗的供给上，十分江山占其八。在全国现有的36家疫苗和其他生物制品企业中，撇开外资企业，只有中国生物是一家“百年老店”。

1919—2019年，中国生物制品行业走过了100年的历程，国药中国生物技术股份有限公司（中国生物）也迎来了它的百年华诞。

在一定意义上说，中国生物的百年史就是一部中国疫苗史，一部中国生物制品史。至少在头60年，二者的历史几乎是重合的。后40年，中国生物仍然是中国生物制品行业的“国家队”和主力军，特别是在一类疫苗的供给上，十分江山占其八。在全国现有的36家疫苗和其他生物制品企业中，撇开外资企业，只有中国生物是一家“百年老店”。

百年创业写辉煌，百年风雨不寻常。

中国生物的前身是1919年3月成立的原中央防疫处，直属于北洋政府内务部卫生司，处址在北京天坛神乐署。那是一个军阀混战、动荡不安的年代，“梦里依稀慈母泪，城头变幻大王旗”，但即便如此，中央防疫处的员工仍然力尽所能，惨淡经营，从成立到1923年先后制作出生物制品20种左右，其中部分产品曾拿到法国巴斯德百年纪念会上参展，并获得了奖章。特别是在1926年2月，齐长庆和他的助手李严茂分离出了天花病毒“天坛株”。这是我国疫苗史上的一件大事，至今仍值得我们为之骄傲。

1928年北伐军进北平，北洋军阀政府宣告终结，从此进入国民政府时期。这时，中国名义上统一了，但并没有出现一个安定的环境。1931年发生了震惊中外的“九一八事变”，日本占领全东北；1932年日本在东北建立了伪满洲国傀儡政权，同时在上海发动了“一二八事变”；1933年日军又占领了热河，北平已放不下一张“安静的书桌”了。中央防疫处从1931年就开始准备南迁，时局不稳，人心浮动，不可能安心进行疫苗研制。在这期间，唯一可称道的一件事是分离出了狂犬病毒“北京株”（初称“中国株”）。中央防疫处按南京国民政府卫生署的指令，于1936年迁到南京，还没找到栖身之处，1937年就发生“卢沟桥事变”，抗日战争全面爆发。日军在上海挑起“八一三事件”，紧接着上海陷落，南京告急，中央防疫处奉命疏散到湖南长沙。在长沙滞留一年多，于1938年迁往昆明。在长沙期间，著名的医学科学家汤飞凡受命于危难之际，接任中央防疫处处长，我国生物制品行业从此进入了一个新的发展时期。就是他及时组织搬迁，避免了中央防疫处毁于“焦土抗战”计划中的长沙大火。1940年，汤飞凡在昆明郊区建起了实验楼，带领大家在大后方恢复了正常的科研生产工作。从中央防疫处1919年成立到昆明重建，这个时期是中国生物制品行业破土萌芽的初创时期。

百年来，我国生物制品行业的发展有三个高峰期。第一个高峰期出现在昆明的中央防疫处。在昆明，汤飞凡广罗人才，在极其困难的情况下，带领大家生产出抗战前线急需的牛痘苗、斑疹伤寒疫苗、破伤风类毒素、狂犬病疫苗等产品，服务中国军民和美国盟军。特别值得一提的是，1942年，汤飞凡指导朱既明和黄有为，从长在卢锦汉的皮鞋上的霉菌中分离出了当时被称为“神药”的青霉素，并开始少量生产，其质量与美国的同类产品不相上下（每毫升2万—5万牛津单位）。1945年，魏曦因帮助在滇缅边境战场上的盟军查明了“不时热”是一种立克次体血症恙虫病，获得盟军的“学术性功绩勋章”，这是一个很高的荣誉。当时，英美军队连盟军中国区总司令蒋介石都看不起，唯独看得起NEPB（中国中央防疫处的英文缩写）。

但是第一个高峰期仅仅维持了五六年时间就一下跌入了低谷。1945年抗日战争取得胜利，中央防疫处也从昆明重新回到北平天坛老家。本想从日本人手里接收一些先进的科研仪器和设备，未想到日本人在投降前已进行彻底破坏，仪器、设备已不知去向，瓶瓶罐罐也被砸得粉碎，连房子的门窗也不翼而飞了。中央防疫处刚刚完成重建，开始少量生产，北平就成了平津战役的前线。国民政府撒手不管了，断绝了一切供给，研究、生产陷于停顿。但由于汤飞凡的预先布置，1949年初，中央防疫处被完整地交给人民解放军北平军管会。

我国生物制品行业发展的第二个高峰期是新中国成立至“文化大革命”前，即1949—1966年的17年时间。共和国成立的当月就发生了察哈尔鼠疫重大疫情，毛泽东主席和中央人民政府一面向苏联求援，一面紧急动员东北卫生材料厂（长春生研所前身）和北京中央防疫处（北京生研所前身）紧急生产鼠疫疫苗。汤飞凡带着刘隽湘等人昼夜加班赶制疫苗，超额完成了中央军委卫生部（当时国家卫生部尚未成立）下达的疫苗生产任务。国家卫生部成立之后，统筹全国的疫苗和生物制品的研发与生产，按照一个大行政区一个生研所的战略思路，先后重建或新建起北京、长春、兰州、成都、上海、武汉六大生研所。从此，我国生物制品行业按照六大生研所的格局运转。新中国成立前夕，全国从事生物制品工作的人员包括私企总计不足700人，生产的制品只有十几种，产量十分有限。新中国成立后，国家投入大量资金支持各生研所的建设，到1952年全国生物制品行业增加到2000余人，疫苗的产量比新中国成立前增加了10倍以上，保证了抗美援朝战争和反细菌战的需要。除六大生研所之外，1950年成立了卫生部生物制品检定所，由汤飞凡组织编写了《生物制品制造程序》，这是我国第一部生物制品制造检定手册。不久，我国第一部《生物制品法规（草案）》经过两年讨论修改，于1952年底批准施行。1953年我国开始实行国家建设的第一个“五年计划”。“一五”计划的制定和实施都得到苏联政府的帮助，全国全面学习苏联建设经验。生物制品行业通过学习苏联法规，结合我国实际于1959年正式制定了我国《生物制品制造检定规程》。这是我国生物制品发展史上的一个里程碑，建立和统一了我国生物制品的标准，统一了全国生物制品的生产技术与检定方法。通过学习苏联，让我们掌握了不少当时在国际上领先的技术，但由于片面强调“百分之百地学习”，使我国生物制品的发展走了一些弯路。在这期间，虽然受到了“反右”“大跃进”“拔白旗”等“左倾”错误的严重干扰，但我国生物制品行业所取得的成就是前所未有、耸壑凌霄的。疫苗的品种由新中国成立前夕的10余种增长到100余种。接种疫苗最大的一个成就是我国在1961年就消灭了危害千百年之久的天花，比世界组织宣布消灭天花的时间早了16年。此外，在旧中国危害甚烈的鼠疫、霍乱、伤寒、斑疹伤寒等恶性传染病得到了全面控制，杜绝了流行，只偶有零星病例发生。在此期间，汤飞凡发现并分离出世界上第一株沙眼病毒，颠覆了统治世界半个多世纪的“沙眼细菌病原说”，这是世界微生物学和医学上的一个伟大发现，一个诺奖级的发现。

1966年暴发的“文化大革命”严重阻滞了我国生物制品行业的良好发展势头，特别是1966年到1970年间的破坏格外严重。损害之多，难以统计。但“霜飘知柳脆，雪冒觉松贞”，即使在大动乱的年代，我国生物制品工作者忍尤攘诟，一仍旧贯，自强不息，负重前行，取得了不凡的成就，如人二倍体细胞（2BS）的建立，脊髓灰质炎活疫苗，钩端螺旋体疫苗，鼠疫、炭疽、布氏病和土拉热四联气雾疫苗，流脑疫苗，乙脑疫苗的研制成功，等等。各种疫苗的生产基本满足了我国防疫的需要。生物制品行业从业人员达7000余人。“文革”十年正是世界上科学技术突飞猛进的十年，“文革”使我国与世界先进国家的差距拉大了。

我国生物制品行业发展的第三个高峰期是改革开放以来的时期。“文革”结束，拨乱反正，解放思想，改革开放，带来了科学的春天。我国生物制品行业得到前所未有的发展，生物制品的产量1989年达到6亿人份，比1978年增长了近一倍，2018年仅中国生物就达到7亿人份。这个发展高峰期有三个鲜明的标志：

第一个标志是跟上了世界生物制品技术的最新潮流，新型的基因工程疫苗和联合疫苗陆续研制成功，如流脑A群多糖疫苗、乙肝血源疫苗和乙肝基因工程疫苗、二价口服脊灰疫苗（BOPV）、出血热疫苗，二价痢疾疫苗（FS），等等。

第二个标志是我国疫苗的研制从跟踪仿制阶段进入了与世界先进水平并肩起跑、自主创新的阶段，研制出了一批具有完全知识产权的产品。α1b干扰素和γ干扰素是我国的独创；二价痢疾疫苗（FS），其中宋内氏（S）是自主创新的，二价疫苗是世界独一份；自主研制的羊轮状病毒疫苗是与美国、比利时并肩起跑并最先研制成功的，是世卫组织向世界推荐的四大轮状病毒疫苗之一；即将投产的六价人—牛轮状病毒疫苗是中国领先世界的新产品；抗人体T淋巴细胞及其亚群单抗试剂WuT1、WuT3、WuT4、WuT6、WuT8、WuT9、WuT11、WuTac等系列单抗，是我国自行研制的最为完善的一套单抗，单抗WuT3治疗用品也成功上市，是我国第一个获准生产的治疗用单抗产品；吸附百白破与基因重组乙肝四联疫苗，一苗防四病，属国内唯一，是世卫组织和国际儿童免疫促进组织向全球推荐的主要联苗之一；特别值得国人骄傲的是预防手足口病的肠道病毒EV71疫苗在世界上是绝无仅有的，领跑全球。

第三个标志是疫苗从只能中国用到走向全球市场，陆续有地鼠肾乙脑活疫苗，二价口服脊灰疫苗（bOPV）、流感嗜血杆菌疫苗（Hib）等通过世卫组织预认证，可畅行全球。其中地鼠肾乙脑活疫苗每年年产5000万人份，外销3000万人份。此外，还有一批被世界儿童免疫促进组织向全球推荐的产品，如无细胞百白破乙肝四联疫苗等。

百年来，中国生物与人民同呼吸，共命运，始终秉承“爱与责任”的中国生物精神和核心价值观，潜心为人类构筑生命和健康的长城，为抵御传染病的侵害而奋斗不息，百年造福亿万人，百年薪火代代传。

“以史为镜，可以知兴替”。百年中国生物制品史表明，国家的稳定发展是生物制品发展的前提。我国生物制品发展的三个高峰期，第二个、第三个发生在新中国，都处在国家欣欣向荣的发展时期，大河涨水小河满，行业史与国家史是完全一致的。第一个高峰期虽然出现在抗日战争的烽火中，但大后方也是相对稳定的。与此相反，我国生物制品发展的低谷，要么出现在战乱时期，要么出现在“文革”的内乱时期，国运的兴衰决定着生物制品行业的命运。一方面，我们不能撇开国家大势孤立地总结行业的发展经验，另一方面，行业的发展还有其自身的规律，生物制品行业的自身的历史经验教训也值得我们认真汲取。历史的经验是通向未来的出发点和基础，是一笔宝贵的财富。本编不揣冒昧，说几点咫闻管见：科技是基石，人才是根本，质量是生命，精神是灵魂。

第三十三节 科技之水涨 疫苗之船高

从老根上说，疫苗是中国人的发明，但那只能算是古典疫苗。接下来的传统疫苗、基因工程疫苗的始作俑者都是外国人。中国最早发明了疫苗，为什么在疫苗研制上长期落后于西方？原因无它，在现代科技上落伍了。疫苗等生物制品是现代科技的结晶，好比科技是水，疫苗是船，无水不行船，水涨船才高。“五四运动”前夕，在“赛先生”（科学）的推动下，中国才鸿蒙初开，有了第一个生物制品研制机构——中央防疫处。此后，经70余年的艰难“跟跑”，终于在改革开放后进入了部分“并跑”或“领跑”的新阶段。百年中国疫苗史，就是一部科技攀登史。科技是疫苗的基石，包括对病原体的基础研究和各类新技术的运用，我国要成为疫苗强国，有赖于这块基石更加厚实。

疫苗等生物制品是随着微生物学和免疫学的出现而出现的。如果说18世纪末英国人琴纳发明牛痘苗靠的是经验的话，那么19世纪出现的微生物学，则把疫苗等生物制品的研制带进了一个以科学理论为指导的新时代。痘苗从老根上说是我国宋朝的发明，琴纳发明牛痘苗也是受了中国种痘术的启发，但无论是中国的种痘术和琴纳的牛痘苗，都是经验的产物，属于古典疫苗的范畴。法国人巴斯德是微生物学的祖师爷和现代疫苗的开拓者。他在19世纪下半叶研制出了炭疽疫苗和狂犬病疫苗。20世纪初，欧洲出现了多种用于自动免疫的疫苗以及抗毒素、抗菌血清等生物制品。西风东渐，欧洲的生物制品制作技术渐渐传到我国。1919年，北洋政府中央防疫处成立，标志着一条以现代科学为牵引的生物制品研制之路在中国迈开了第一步。

百年疫苗史，镜鉴察古今

按《中国生物制品发展史略》的说法，世界疫苗发展历程可分为三个时期。

第一个时期是古典疫苗时期，其制造和使用凭经验相传，知其然不知其所以然，其典型代表是牛痘苗。

第二个时期是传统疫苗时期，从19世纪末到20世纪60年代，疫苗的发展基本上按照“一种传染病就有一种病原就可形成一种疫苗”的法则研制疫苗。疫苗是灭活的或减毒的全病毒。现在使用的疫苗绝大多数是传统疫苗。

第三个时期是基因重组疫苗时期。虽然国外早在20世纪70年代就有相关报道，但直到上世纪末才仅仅研制成功乙肝疫苗这一个产品。我国的基因工程疫苗虽起步较晚但进步较快，在20世纪80年代末成功研制出重组CHO（仓鼠卵巢细胞）乙肝疫苗和重组痘苗病毒乙肝疫苗。

对疫苗的发展阶段，从不同的角度有不同的划分方法。但无论怎么划分，中国疫苗的发展史与世界的疫苗发展趋势是一致的。

知今宜鉴古，无古不成今。百年疫苗史，镜鉴察古今。

很难考证中国制作的第一支传统疫苗诞生在某年月日，只知1910年末至1911年初哈尔滨暴发鼠疫，总医官伍连德在回忆录中说他当时曾制作疫苗，可惜语焉不详。有确实文献记载的疫苗制作是在中央防疫处成立之后。

传统疫苗的科学依据是微生物学，而微生物学的诞生离不开显微镜。在1919年的时候，中国有几台显微镜不得而知，但从筹备成立中央防疫处时才派人去日本买回一台显微镜的情况判断，当时显微镜极其稀罕是肯定的。科研条件落后如此，想在微生物学的研究上有所建树很难，只能是跟着国外往前走，仿制疫苗。从1919年仿制狂犬病疫苗开始，到1949年新中国成立前夕，先后共仿制出约20种疫苗等生物制品（北平军管会接管时才10余种）。这些疫苗全都是灭活疫苗（也叫死疫苗），都是通过动物原代细胞培养的。另外，除狂犬病疫苗外，其他都是菌苗（细菌类疫苗），如所谓老“八大产品”中的赤痢疫苗、霍乱疫苗、伤寒疫苗、淋病疫苗、葡萄球菌疫苗、链球菌疫苗、肺炎疫苗、鼠疫疫苗，全都是菌苗。

之所以如此，简单地说，显微镜只能看到微米级的细菌，而看不到纳米级的病毒。尽管早在19世纪末巴斯德就已发现了狂犬病毒，但在1938年第一台商用电子显微镜在西门子问世之前，要发现病毒是非常困难的，必须先用细菌过滤器把细菌过滤掉，然后经过复杂的实验室培育过程后，在暗格显微镜才有可能看到。这是当时病毒类疫苗少而又少的一个主要原因。

十分耐人寻味的是，我国在1919—1949年这30年中，生产的疫苗大多先后被淘汰了，唯有科学发现和科学方法如常青树一样，留了下来。齐长庆等分离出的天花病毒“天坛株”、培育的狂犬病毒“北京株”，汤飞凡指导朱既明等分离的青霉素，至今还在造福人类；汤飞凡发明的痘苗乙醚灭菌法也传向世界，一直被运用。这说明，做疫苗等生物制品，如果没有科学研究，一味地仿制是没有前途的，甚至可能画虎不成反类犬。

新中国成立后的头30年，我国生物制品仍然处在跟踪阶段，产品大多也是仿制的，但与旧中国相比有十分明显的进步。进步不仅表现在产品的数量从10余种增加到40多种，基本满足了国家防疫的需要，而且表现在科学技术上跟跑跟得紧了，国外有什么疫苗，中国很快就有了这种疫苗；国外有什么新技术，中国很快就学到了。特别是表现在跟踪中有了创新。比如，第一个发现麻疹病毒是美国人，但中国的麻疹病毒是中国人自己分离出来的，先后有汤飞凡等分离的北京M9株、张菁等分离的沪191株，发现的时间比美国仅晚3—4年；生产麻疹疫苗采用的是当时世界上最先进的组织培养法，疫苗的质量是世界领先的。诸如此类的疫苗因不是首创，可以说是仿制，但从分离病毒到制作方法，一切都靠自己摸索，说是创新也不为过。即使是在“文革”大动乱的年代里，我国70年代新研制出来的流脑荚膜多糖疫苗、地鼠肾乙型脑炎活疫苗、组分狂犬病疫苗等，在世界上也是不落后的。其中流脑疫苗、狂犬病疫苗是当时世界上新型的亚单位疫苗，其创新性毋庸置疑。1978年，各生研所有近40项产品获全国科学大会奖，有近60项产品获全国医药卫生科学大会奖。

在“文革”前，六大生研所的微生物学和免疫学技术与国际先进水平只有咫尺之遥，在国内是领先的，成为大专院校学生的实习基地。“文革”十年是世界科技突飞猛进，分子生物学、细胞工程、基因工程等新型技术在欧美已蓬勃兴起，我国与世界先进水平的差距拉大了。

改革开放后，我国生物制品工作者快马加鞭、急起直追，与世界先进水平的差距迅速缩小，运用分子生物学、结构生物学、基因工程技术研发出不少新产品。这一时期是我国生物制品从仿制跨向独创，从“跟跑”到部分“并跑”或“领跑”的飞跃时期。

一部百年中国疫苗史，经历了动物原代细胞疫苗、组织培养疫苗、传代细胞疫苗、亚单位疫苗（组分疫苗）到基因工程疫苗等阶段，每一个阶段的跨越都是科技进步使然。科技之水涨，疫苗之船高。几代生物制品人通过接力赛跑，终于有了今天的局面。从科技上回顾百年疫苗史，对开启未来的意义是不言而喻的。

病原学研究，基础的基础

科学技术是研制生物制品的基础，而病原学研究是基础的基础。道理很简单，不弄清究竟是什么东西致病，不弄清病原的生物学性状、免疫学特性，就谈不上研制疫苗。病原学研究是典型的科学家的工作。这项工作完成了，然后才是应用各种已有的或独创的技术手段来制作疫苗，这是生物工程师的工作。所以说，一个优秀的生物制品专家应该既是科学家，又是工程师。不能二者兼于一身，就得靠二者合作来完成。虽然大多数疫苗都是靠科学家和工程师合作完成的，但即使从生物工程师的角度来说，如果不懂病原学也是不合格的。

虽然旧中国的科研条件极其落后，我国疫苗科学家在病原学的研究也作出了一些有世界影响的成绩，最典型的例子是伍连德在哈尔滨首次发现并分离出肺鼠疫杆菌。这一发现轰动了世界，从此让肺鼠疫成为一个正式的病名。肺鼠疫杆菌的发现、天花“天坛株”、狂犬病“北京株”的成功分离，这三项成就代表了新中国成立前病原学研究的水平。

新中国成立后，我国分离出来的病原体有近20种：百日咳杆菌，布氏杆菌，钩端螺旋体，炭疽杆菌，土拉轮杆菌，乙型脑炎病毒，森林脑炎病毒，甲、乙、丙型流感病毒，麻疹病毒，I型、II型、III型脊髓灰质炎病毒，出血热病毒，轮状病毒，风疹病毒，腮腺炎病毒，EV71肠道病毒，沙眼衣原体，等等。这中间，虽然只有沙眼衣原体是世界首次发现和成功分离，其他只能算是中国首次，但同样是创造性的工作，是我国疫苗研制的基础和前提。

每一个病原体的发现和分离，都有一个让我们感动的故事。分离病毒的工作，绝非仅是穿着白大褂，坐在显微镜下看样本那么回事。寻找某种病原体，就有被某种病原感染的危险。除要避免实验室感染外，野外调查被感染的风险也很大，没有献身精神是不行的。

20世纪50年代在东北林区爆发森林脑炎之后，开始并不知道它是何方瘟神，只知道是在丛林和草甸中被感染的。通过调查，初步确定是由东北人所说的“草爬子”（蜱虫）叮咬后发病的，而要证实就要抓到蜱虫，进行解剖，从它身上抓到病毒。长春生研所副所长兼总技师辛钧等与当地防疫站的人一起拉着一条白布，在草甸上像篦子一样的来回篦，让蜱虫掉在白布上，抓起来带回研究，最后从蜱虫身上分离出森林脑炎病毒。当时，就有人因裤管没扎紧，被蜱虫钻进去咬了而得了森林脑炎。

兰州生研所的孙柱臣为分离出出血热病毒，整夜整夜地守在农田里观察黑线姬鼠的活动规律，后来在分离病毒时不幸感染了出血热，在医院休克过去，险些为此献出了生命。

汤飞凡能在世界上首次发现沙眼衣原体，当然首先在于他的敏锐和严谨的科学态度，但最让人感动的还是其以身试毒的献身精神。日本细菌学家野口英世从一个患沙眼的印第安人小孩眼中分离出颗粒杆菌，自称发现了沙眼病原体，提出了细菌致病说。汤飞凡表示怀疑，把野口亲自分离的细菌种到自己眼中，结果并没致病。1957年，他和助手从由同仁医院提供的标本中分离出沙眼病毒（后称“衣原体”），又接种在自己的眼中，结果出现了典型的沙眼症状。这才宣布了自己的发现，从而推翻了野口的细菌致病说。

在病原学研究上，生物制品行业与一般学术单位最大的区别，是不仅要分离出病原体并研究它们，而且要把分离出来的野毒株（街毒）培育成能用于生产的疫苗株（固定毒），两个方面，缺一不可。因此，培育疫苗株也是病原体研究的一个组成部分，而且是一个深化研究的过程。这是一项十分考验科学功力的工作，没有捷径可走。即使是拿到了国外的减毒株来仿制疫苗，这一步也不可少。

在这方面，我国曾经吃过照搬的亏。如1954年强调100%学习苏联，强行规定生产牛痘苗必须用苏联的莫洛佐夫毒株，并要求销毁包括我国“天坛株”在内的其他毒株。结果用莫洛佐夫毒株生产的牛痘苗接种效果并不理想，副作用较大，小孩受罪，家长反对，直到莫斯科出现了儿童种痘之后又得了天花的疫苗事件，莫洛佐夫毒株才在中国走下神坛。幸亏北京所的李严茂偷偷把“天坛株”藏在冷库里，“天坛株”才重见天日。经过对“天坛株”与莫洛佐夫毒株、国际参考毒株、国际公认的强毒株和公认的弱毒株进行动物感染试验，最后证明“天坛株”最优秀。

我国各生研所通过变更宿主交替传代，改变培育条件等方法，培育、筛选出免疫原性好、增殖性强、生长稳定、安全性好并利于规模化生产的优良疫苗株，经实践证明许多毒株是优于国外同类毒株的。事实一再证明，我国生物制品技术虽然总体上与世界先进水平有差距，但在培育疫苗株上有独特的优势。如用我国自主分离的百日咳菌种北京P株经减毒选育出的Cs和P5s疫苗株，我国自主分离和培育的麻疹病毒沪191株等就是非常优秀的菌株，各方面指标都优于国际同类毒株。再如乙脑病毒疫苗株，开始用黄祯祥在1949年分离出来的P3株减毒，效果不佳，接着照搬苏联，效果更差，要打通乙脑疫苗的“死胡同”，还得规规矩矩地进行基础研究。中检所的李河民、俞永新对各种乙脑病毒株进行比较研究，发现由汪美先从蚊子幼虫中分离出来的Sa14株最好，几经曲折，最终用这个毒株培育出14—2株，从而生产出世界上最好的地鼠肾乙脑活疫苗，成为世界第一个通过世卫组织预认证的乙脑疫苗。此外，流脑、出血热、风疹、轮状病毒、EV71病毒等疫苗株，都是自己分离培育出来的。我国生产的40多种疫苗所用的疫苗株，只有极少数是引进的，引进后也经过改善和加强。如痢疾疫苗（FS），其中的F（福氏）是从罗马尼亚引进的，S（宋氏）是我国科学家结合进去的，是世界唯一。

在把野毒株培育成疫苗株的减毒过程中，需要耐心，更需要创新。减毒一般要通过动物交叉传代来进行，而有些病毒人是唯一宿主，不能使动物致病。如甲肝病毒就是只感染人的，在动物身上几乎没有反应。长春生研所的甲肝疫苗课题组经反复试验，终于发现病毒株对恒河猴和南美狨猴虽不致病，但会产生短暂的毒血症和特异性抗体，于是用这两种猴来检验减毒效果，最终成功培育出甲肝疫苗株。在当时只有中国才能生产甲肝疫苗。

历史的经验告诉我们，在病原学研究上，我们永远要有一颗谦虚的心，但没有理由妄自菲薄。

踩准应用技术的节拍

病原学研究和应用新技术是生物制品的两翼，缺一不可。“小荷才露尖尖角，早有蜻蜓立上头。”我国生物制品行业踩着新的应用技术的节拍，往往世界上一项新的技术刚出现，就能借他山之石，攻中国之玉，被应用到疫苗研制中来。而每一个新技术的应用，就有一次产品的升级换代。在应用新技术上，我国生物制品工作者在学习中改进，屡有学生超越先生的奇迹发生。

从活体动物培养到培养基培养

在相当长的时间内，包括在解放初期，我国疫苗生产的方法是比较原始的。制作细菌类疫苗，就把细菌注射到鼠脑、羊脑等动物组织中，然后收获细菌，灭活，提纯后制成疫苗。用这种方法制作出来的疫苗，因里面含有较多的动物蛋白或杂菌，打到人身上会产生比较大的副反应，甚至出现致残、致死的现象。各国生物制品专家都为此大伤脑筋，尽管采取了各种物理、化学的方法来消除杂菌和过滤动物蛋白，但始终没法解决残存动物蛋白的问题。培养基技术的出现，为细菌培养脱离动物活体创造了条件，而且大大节省了动物用量，使疫苗得以能够大规模生产。所谓培养基，在疫苗制作的范畴内是指供给微生物生长繁殖的由人工配制的营养基质，其中包括碳水化合物、无机盐、维生素、微量元素等。蛋白胨是培养基中的主要原料，它是蛋白质经酸、碱和蛋白酶分解后所形成的，闻着有肉香但不腐烂，被广泛应用于抗生素生产、生化制品、微生物学研究和疫苗生产等领域。到20世纪50年代中，蛋白胨在国外已作为商品出售，我国因被西方国家封锁只能靠自己制作。制作蛋白胨最好的原料是牛肉，但牛肉当时也是稀缺物资，无奈，我国生物制品工作者自己磨黄豆用来制作蛋白胨，谱写了一曲艰苦奋斗的壮歌。

在培养基的研究上，我国生物制品工作者有不少发明创造。比如，武汉生研所、中检所与武汉肉联厂合作，用肉联厂抛弃的下脚料制成了高质量的蛋白胨、酵母菌膏及多种干燥培养基。再如，生物制品都必须做无菌测试，而要做无菌试验就必须要有无菌试验培养基。中检所与六大生研所多次召开无菌试验用培养基经验交流会，最后制备出干燥无菌试验用培养基，供全国使用。到80年代初，我国已能制备各种用途的干燥培养基100余种，满足了国内的需要。

培养基研究的成果，使我国的菌苗面目一新，量、质双升。如百日咳疫苗的制备，过去一直沿用需加羊血的包姜氏培养基，武汉生研所改用自己研制的活性炭培养基，不仅疫苗的免疫原性稳定，消除了副反应，而且增加了产量，减少了污染，降低了成本，操作人员的安全性也提高了，这是疫苗制作史上的一个重大革新。

培养基既用于细菌类疫苗的制作，病毒类疫苗也离不开培养基。二者的区别是，细菌是直接长在培养基上的，而病毒是长在细胞上的，培养基的作用只是给细胞提供营养，所以一般称为营养液。

从固体培养到深层培养

以往用固体培养方法生产疫苗，几乎完全是手工作业，很多人围着瓶瓶罐罐转，效率低下，因为要从瓶子里一圈一圈往外刮，故被戏称为“拉胡琴”。为什么不能改用大罐深层培养呢？怕增加污染。20世纪50年代初，武汉生研所谢毓晋首先尝试用大罐生产百日咳疫苗，经改进培养基，获得成功；其后又用大罐生产霍乱疫苗，发酵罐也越变越大，容积达数百升（现已达数吨）。各生研所竞相效尤，最后形成了大罐通气搅拌深层培养的成熟工艺。这一工艺在世界上属先进行列。深层培养技术是疫苗生产史上的一次革命性变革，使大规模生产疫苗成为现实。

从液体疫苗到冷冻干燥疫苗

早先的疫苗都是液体的，一个致命的缺点是不易保存和运输，容易过期。液体卡介苗保存期仅1个月，其他疫苗的保存期也非常短。我国冻干疫苗的研制一方面是受了青霉素生产的启发，原中央防疫处1948年引进设备，把液体的青霉素冻干成固体粉末状，延长了青霉素的有效期；另一方面也是形势所迫，新中国成立不久就发生抗美援朝战争，液体疫苗不便运输，不等运到前线就可能过了有效期。所以，原大连所便自制设备，首先试制成冻干破伤风、气性坏疽类毒素和鼠疫活疫苗这三种前线急需的产品。随后不久，北京生研所、武汉生研所的大型冻干设备投产，疫苗和其他生物制品大多成为冻干产品。有些疫苗如甲肝疫苗按以往的结论是不可冻干的，但长春生研所经研究试验，打破了这个禁区，生产出合格的甲肝冻干疫苗。

从组织块培养到单层细胞培养再到传代细胞培养

病毒类疫苗的成败取决于细胞培养技术，细胞好，病毒就长得好，繁殖旺盛。在细胞组织培养上，有两次重大的革命性进步：

第一次是由组织块培养变成单层细胞培养。顾名思义，组织块培养就是取动物的一块组织，如鼠脑、猴肾等，种上病毒，让它在上面繁殖。而单层细胞培养是将细胞组织涂为单层，让病毒在上面生长繁殖。早在1955年，北京生研所就在汤飞凡和朱既明的领导下开展组织培养技术的建立。单层细胞培养必须把细胞贴在瓶子的内壁上。闻仲权首先做凝固鸡血浆贴瓶的试验，结果凝固的鸡血浆被细胞组织分泌的酶所消化，很快就掉下来了，试验失败。要解决这个问题，必须加入胰酶抑制素，当时需要进口，非常难，没法了，只好又磨黄豆，从豆浆中提取出胰酶抑制素，先后稳固地建立了鸡胎肌皮和肾组织、人胎肌皮和肾组织细胞培养技术。50年代中期我国成功分离出麻疹病毒，就是用的单层细胞培养技术。要生产疫苗，还需要加适当的培养液，国内没有，进口不来，被逼急了，自己研制出牛乳蛋白水解物和199培养液。先后开发成功猴肾单层细胞、鸡胚单层细胞和地鼠肾单层细胞，用于病毒类疫苗的研究与生产。如武汉生研所的狂犬病疫苗aG株，是用地鼠肾细胞适应传代取得的，疫苗生产也改为地鼠肾细胞，使疫苗的质量产生了一个巨大飞跃。乙型脑炎疫苗的研制历程也大抵如此，改为地鼠肾细胞制作后，一下使副反应率降到极小。再如痘苗原本是接种在牛皮肤上生产的，后由赵铠改为鸡胚细胞培养，创造了“200个鸡胚一头牛”的奇迹。在猴肾细胞的获取方法上，原北京生研所所长章以浩指导杜桂枝试验用乙醚灌注法处理猴肾，从动脉打进去，从静脉流出来，使污染减少了，产量提高了，猴子用少了。

组织培养上的第二次重大技术进步，是用传代细胞逐渐取代了原代细胞。单层细胞培养虽然将动物组织块变成了单层，但仍然是原代细胞，用于生产，疫苗中仍然难免有残存的动物蛋白。解决这个问题的办法是用传代细胞代替原代细胞。北京生研所的闻仲权和助手李港成功建立了人二倍体2BS株，昆明所的郭仁、曹逸云等也成功建立了KMB17株，经中检所检定，证实其各项指标完全符合国际标准。2BS株被先后用于脊灰疫苗、风疹疫苗和甲肝疫苗的生产，因为它是人的传代细胞，不存在其他异体细胞，打在人身上没有排异反应。用二倍体细胞生产疫苗，免除了非常复杂的提纯过程，但并非所有疫苗都适合用人二倍体细胞培育、生产，后来我国又建立了仓鼠卵巢传代细胞（CHO），引进了非洲绿猴肾传代细胞（VERO）和乳仓鼠肾细胞（BHK21）。北京生研所的丁志芬在我国最早用VERO细胞研制成功乙脑疫苗，是世界上第一个用传代细胞制备的纯化乙脑疫苗。自此，陆续成功制作出VERO细胞狂犬病疫苗、脊灰灭活疫苗、手足口病疫苗。

从全菌体疫苗到亚单位组分疫苗

在生物制品制作中，生物化学技术开始只是用于提纯，而在研究提纯的过程中，发现通过化学分解和有控制性的水解方法，可以把细菌和病毒有免疫原性的表面抗原提取出来，去掉其核酸。用有效抗原制作的疫苗有别于全菌体疫苗，叫作亚单位疫苗，或组分疫苗。我国最早的亚单位疫苗诞生在北京生研所，在陈正仁指导下由王立亚牵头各生研所协作，研制成功纯化A群流脑荚膜多糖疫苗。其后赵铠等研制的血源型乙肝疫苗也是用表面抗原（HbsAg）制作的亚单位疫苗。

从传统疫苗到基因工程疫苗

基因工程技术的出现使疫苗研制和生产进入了一个崭新的阶段，是一次伟大的技术革命。首先它省去了培育减毒疫苗株的大麻烦，筛选有免疫原性的基因片段在酵母、痘苗等载体上表达，制作成类病毒颗粒，然后通过发酵制作疫苗。我国第一个基因工程疫苗是以痘苗表达的乙肝疫苗。因酵母不含动物组织，生产出来的疫苗就没有异体蛋白等引起副反应的物质，所以以酵母菌表达成为世界潮流。中国生物研究院研制的四价、十一价宫颈癌疫苗（HPV）和双价诺如病毒疫苗（NoV）都是以酵母菌表达的，已进入临床研究阶段。

树立迈向疫苗强国的自信心

中国生物制品事业发展的百年历程，是一条从仿制逐渐走向自主创新的路，是一条从“跟跑”到在一些项目上“并跑”或“领跑”的路。

除少数地方性疾病外，许多流行病是不分地域、不分国界的，往往会造成在世界范围内流行。在经济全球一体化的今天，某国出现一种传染病，往往不出数年甚至不出数月就会在世界很多地方流行。流行病传播越来越快的趋势进一步说明，光靠一个国家来战胜一种流行病是非常困难的。要战胜一种传染病，离不开与世卫组织以及各国间的合作。

我国的疫苗从仿制西方开始。现在有的人一听说仿制就不以为然，认为只有自主创新才是值得称道的。强调自主创新一点没错，但是：第一，并非什么都需要自主创新；第二，创新是站在前人的肩膀上创新，而非一切从头做起；第三，创新是要有各方面条件保证的。在我国一穷二白的年代，仿制是一个跳不过的发展阶段，而且这个阶段甚至比现在创新还要艰难。有的疫苗国外有了，论文也发表了，但是人家即使给你毒种一般也不会把疫苗株给你；即使在论文中介绍了研制过程和试验结果，但最关键的技术是不会透露的。因此，仿制的过程也是一个探索创新的过程。比如青霉素的正式产品出现在1942年的美国，但人家不会告诉你如何分离出青霉素来。当年在昆明的中央防疫处自己分离出青霉素菌株，1943年便开始少量生产，仅比美国晚了一年多。青霉素不是中国人的首创，但中国的青霉素可以说是仿制也可以说是创造，菌株是自己分离出来的，生产设备、工艺也都是自己制造和建立的。我国大多数仿制的疫苗，情况几乎无不类此。所以轻视仿制的观点是错误的，至少是片面的。

都说改革开放前是闭关锁国，从总体上说，这话没错，但至少在有关生物制品的科学文献上，中国并没有闭关。从新中国成立初期开始直至“十年动乱”中，各种科学文献都是不间断地订阅的。问题不在中国闭关而在西方封锁，一份英、美的科学杂志要到中国科技工作者手里，至少要比出版晚一年。原因是人家不让你直接订阅，必须通过瑞士日内瓦转口。就是这些迟到的刊物给中国生物制品工作者很多启示，许多仿制的疫苗是受了这些刊物的启发。

武汉生研所的总技师谢毓晋在送全家妩去日本读博时说：“你去要学先进科学，不能只学一门技术，像学木匠，那样回来充其量是一个匠人，只有掌握了科学才能触类旁通，搞出新的疫苗来。”谢毓晋的这段话，是经验之谈，也是教训之谈。“在学习中创新，在创新中学习”。我国生物制品行业大多数时间走的都是这条正确的道路，但是其中也有比较深刻的教训。在全面学习苏联时，我们就当了一回匠人，导致在痘苗、乙脑疫苗的生产上开了“倒车”，把自己的优秀成果和成功经验丢掉了。吸取教训后，从匠人回到科学家的角色，研发出了具有世界先进水平的地鼠肾乙脑活疫苗。再如，痢疾疫苗的研制也曾当过匠人，先后引进两个被世卫组织推广的毒株制作疫苗，都失败了。最后兰州生研所的王秉瑞重新挂帅，领衔攻关，经过17年的研究，运用基因工程技术制作出全球独一份的二价痢疾疫苗（FS），终于攻克了这一世界性难题。匠人与科学家的区别就在这里。

任何一个国家包括美国都不可能做到所有的疫苗都自己研发，要全部领先世界更是不可能的。美国的疫苗也是“万国牌”。中国作为一个发展中国家，疫苗产品能够做到覆盖国家免疫规划所针对的全部18种疾病，世界上现有的疫苗品种除极个别以外，外国有的中国都有，这是一个伟大成就。但这只能证明中国已成为疫苗大国，要成为疫苗强国，必须要有更多的具有自主知识产权的领先世界的疫苗产品。

目前，我国已经有了一批世界领先的疫苗等生物制品，如α1b、γ干扰素，EV71疫苗等，一批具有世界先进水平的基因工程疫苗、联合疫苗、结合疫苗已进入临床研究。

现代疫苗的发展趋势一是基因工程疫苗，二是联合疫苗、结合疫苗、多价疫苗，这些方面都是创新的广阔天地。中国生物旗下的国药中生生物技术研究院的新型疫苗国家工程技术中心，武汉生研所的国家联合疫苗工程技术中心和生物制品国家地方联合工程研究中心，兰州生研所的国家企业技术中心等四大国家工程技术中心和七大技术平台，就是顺应这两种趋势而建立的，目的就是突破前沿生物技术，研发前沿重大产品。目前发展势头强劲，许多新产品呼之欲出。

疫苗发展到今天，像巴斯德那样自己发现病毒自己制作疫苗的时代已经过去了。现代一个疫苗的诞生，往往是一系列的人共同奋斗的结果。发现病毒的是一个团队，研制疫苗的是另一个团队，生产疫苗的又是一个团队。三个部分人可以是一个国家的，也可能是两三个国家的。现在一个新的细菌和病毒发现后，就会进入世卫组织的毒种库，包括它的基因序列都会公布在网上。研制基因工程疫苗就可以在这个公开的基因序列中进行筛选，不必要像传统疫苗那样先获取毒株再进行减毒然后制作疫苗。在这个意义上说，研制基因工程疫苗比过去便捷了，但同时也使竞争变得更加激烈了。毒种的基因序列一旦公布，全世界不知道有多少实验室在用它研制疫苗，谁的速度快、质量高，谁的产品就世界领先，就占领全球市场。在基因工程疫苗方面，中国虽然起步晚，但现在可以说已与世界先进国家处于平等的地位，就看谁的创新能力强了。

基因工程疫苗是最热门的新型疫苗，但是并不意味着它能代替所有的传统疫苗。一般来说，基因工程疫苗是要解决传统疫苗没法解决的问题，或者让传统疫苗的效力升级。因此，传统疫苗的地位并没有受到撼动，仍然还占着主要地位，仍然具有创新的巨大空间。如EV71疫苗是传统疫苗，但这并不影响它当世界第一。

疫苗是世界性的也是民族性的，同样一种疾病的病原体，其基因序列可能是一样的，但是致病的基因型、血清型在不同的国家可能是不一样的。所以，研制同样一种疫苗，各国所针对的基因型、血清型首先是本国的，然后才是世界的。美国如此，中国也如此。针对本国的基因型，研制出有中国特色的疫苗就是创新。

我国生物制品行业“在学习中创新，在创新中学习”，积累了丰富的经验。现在无论是科研条件还是科研氛围都与过去不可同日而语了，从硬件上说国外有的先进仪器和设备我国都有了，加上有老一代医学科学家留下中国生物精神，随着我国整体科技水平的提高，正一步一步地向疫苗强国的目标迈进。