病例7　川崎病合并冠状动脉急性血栓形成

患儿男，2月龄，以“间断发热伴腹泻，轻咳，嗜睡7天”为主诉入院。

【病史】

7天前行乙肝及卡介苗接种，当天夜里出现发热，体温37.5℃，次日体温升到39.6℃，予口服退热药及消炎药，物理降温，发热无明显好转，体温为37.5～38.7℃，每天口服退热药3～4次，同时伴有腹泻，为绿色不成形软便，3～4次/天，轻咳，有痰不易咳出，3天前就诊于当地医院，化验CRP明显升高，予美罗培南静脉滴注3次，发热无明显好转，家属为求进一步诊治，现就诊于我院急诊，以“颅内感染？”收入小儿神经科。病来患儿精神萎靡，就诊当天咳嗽加重，进乳略差，嗜睡，小便正常，就诊当天排稀便3～4次。

既往史：

1月龄时因右小腿包块就诊于我院小儿骨科，诊断为右小腿广泛皮下组织钙化症。予对症治疗后好转。

否认食物及药物过敏史。

个人史：

G1P1，36W+2，因胎膜早破剖宫产，脐带缠颈2周、羊水污染，出生体重2.9kg，出生时无呼吸，缺氧窒息持续约40分钟，于当地儿童医院重症监护室治疗7天，患儿出生时行乙肝疫苗接种，7天前行乙肝疫苗复种及卡介苗接种。

家族史：

无结缔组织病家族史，无肝炎、结核接触史。

【体格检查】

T 38.3℃，HR 130次/分，RR 30次/分，W 5.8kg。一般状态可，呼吸平稳，前囟平坦，周身皮肤及黏膜无出血点，浅表淋巴结未触及肿大，双瞳孔等大正圆，直径3mm，对光反射灵敏，双眼结膜无水肿，咽不红，咽反射正常，双肺听诊呼吸音粗，未闻及干湿啰音，心音有力，律齐，各瓣膜听诊区未闻及明显杂音，腹软不胀，肝肋下4cm、质地Ⅱ°硬，脾肋下未及，肢温，肌力及肌张力正常，双肱二、三头肌反射正常，左膝腱反射亢进；颈强，布氏征（+），克氏征（+）；双巴氏征（+）。

辅助检查：（入院前1天当地）CRP 193.43mg/L，肺炎支原体IgM抗体阴性，结核分枝杆菌抗体阴性，尿便常规未见异常，肝、肾功、心肌酶谱、血糖、血淀粉酶、血清离子未见异常。腹部超声：腹水（少量），肝大，胆囊壁厚，脾未见异常，双肾，膀胱输尿管未见异常。胸片：双肺少许渗出。入院当天在我院检查结果如下：血常规WBC 35.9×109/L，NE 53.1%，RBC 3.0×1012/L，Hb 88g/L，PLT 116×109/L；CRP 146mg/L；血气分析pH 7.145，ABE-11.7mmol/L；血氨70.2μmol/L，乳酸3.6mmol/L；DIC：PT 15.8秒，APTT 35秒，PCT 1.43ng/ml。

【初步诊断】

1.颅内感染可能性大。

2.脓毒症。

3.失代偿性酸代谢性酸中毒。

【治疗】

1.万古霉素静脉滴注抗感染。

2.丙种球蛋白400mg/（kg·d）静脉滴注，每天1次，支持疗法抗感染。

3.小牛血清去蛋白注射液静脉滴注营养神经。

4.甘露醇+托拉塞米降颅压治疗。

5.纠酸补液。

入院第2天：反应较差，体温最高37.9℃，无吐泻，易烦躁，睡眠增多，双下肢水肿，尿量较前减少。完善腰穿：脑脊液压力v=64滴/分，脑脊液常规：WBC 60×106/L，NE 40%；脑脊液生化：Cl-114.8mmol/L，Glu 3.75mmol/L，蛋白0.80g/L；脑脊液巨细胞病毒-IgM、HSV（Ⅰ+Ⅱ）-IgM、风疹病毒-IgM抗体、弓形体-IgM抗体均阴性，细菌涂片阴性，结核分枝杆菌涂片阴性。

【确定诊断】

颅内感染。

入院第3天：患儿夜内仍有间断发热，最高38.4℃，早晨出现周身散在针尖大小红色充血性皮疹，部分融合成片，查体：口腔黏膜散在白斑，双肺听诊中小水泡音，腹胀，手指指甲与皮肤移行部脱皮。予患儿心电血氧监护，患儿体温37.7℃时，心率178次/分，呼吸40～60次/分，血氧99%，血压79/43mmHg。体温恢复正常后，心率140次/分，呼吸30～40次/分，血氧95%。予患儿完善急诊腹部超声，因腹胀气较重未能完成，予患儿肠管排气1次。全腹CT：肝大；中腹部及右下腹部分小肠积气；左中腹部高密度结节，肠石？头MRI：脑外间隙增宽，透明隔间腔增宽。肺CT：双肺背侧胸膜下及左肺上叶舌段炎症。日内予患儿继续消炎，纠酸，补钾对症处理。

【补充诊断】

1.鹅口疮。

2.急性支气管肺炎。

【进一步治疗】

1.氟康唑5mg/（kg·d），每天1次口服。

2.皮肤科会诊意见

药疹不排除，暂停用盐酸头孢吡肟静脉滴注。

3.预约冠状动脉超声检查。

入院第4天：患儿仍低热37.8℃，无寒战，无抽搐，口服布洛芬后热可退至正常。吸奶力量弱，咳嗽较前好转，无吐泻。查体：呼吸平稳，腹软、略膨隆，肝大肋下近6cm，质地Ⅱ°硬，脾肋下2～3cm质地Ⅱ°硬。肢体活动可，双足仍有水肿。

请小儿心脏科会诊，意见：患儿发热大于5天，发热次日躯干起过红色充血性皮疹，大片样，伴有结膜明显充血，有少许眼屎，口唇红似涂口红，颈部未起过包，住院期间手足肿胀，入院第3天发现右手中间三指指甲移行部脱皮。查体：左肺有湿啰音，心音有力，L3～4可以闻及2/6级SM，P2正常，肝大肋下近6cm，质地Ⅱ°硬，脾肋下2～3cm质地Ⅱ°硬，足背指压痕阳性。结合血象高、CRP高，可以确定诊断川崎病。

【补充诊断】

川崎病。

【进一步治疗】

1.补足丙种球蛋白至2g/kg。

2.加阿司匹林和双嘧达莫口服，注意低蛋白血症和冠状动脉改变。

入院第5天：无发热，偶有声咳，无呕吐，无抽搐。心肺腹及神经系统查体基本同前。复查：血常规WBC 40.1×109/L，NE绝对值25.34×109/L，RBC 2.3×1012/L，Hb 64g/L，红细胞比容19.5%，PLT 111×109/L，幼稚粒细胞1%；CRP 56.7mg/L，DIC常规PT 13.9秒，D-dimer 839μg/L；脑钠肽297.5（0～80pg/ml）；肝功能TP 58.5g/L，ALB 22.3g/L，尿酸498μmol/L。

【补充诊断】

1.低蛋白血症。

2.高尿酸血症。

3.重度贫血。

【进一步治疗】

1.按照小儿血液科会诊意见

首先输注红细胞，纠正贫血。一般要求血红蛋白大于100g/L，否则骨髓穿刺容易失败。不知诊断川崎疾病是否依据充分。注意鉴别：①脓毒症，G+葡萄球菌感染；②莱特勒-西韦病；③麻疹。

2.皮肤科会诊意见

不除外药疹，暂不处置，观察。

3.患儿加用美罗培南抗感染。

4.就诊当天输白蛋白1次，纠正低蛋白血症。

5.入院第6天输滤白红细胞，之后视复查血情况决定是否骨穿。

入院第6天：仍发热，体温38.1℃，吸奶有力，无青紫，无喘憋，无吐泻，饮食睡眠可。查体：呼吸平稳，前囟平坦，躯干部皮肤可见散在皮疹，突出体表，双肺听诊呼吸音粗，心音有力，律齐，L3～4可以闻及2/6级SM，腹软膨隆，肝大肋下近5cm，质地Ⅱ°硬，脾肋下2～3cm质地Ⅱ°硬，肢温，双下肢水肿较前改善，指压痕阳性。

输滤白红细胞期间患儿突然出现呼吸急促，全身出现散在红色片状皮疹，皮疹不凸出于皮肤表面，压之可褪色，迅速停止输血，予地塞米松静脉滴注脱敏治疗，同时予患儿心电血压监护及吸氧，心电血氧监护下患儿心率波动于170～180次/min，呼吸45次/min，低流量吸氧下血氧饱和度98%～100%，十余分钟后皮疹逐渐消退，1小时后患儿皮疹再度出现，性质同前，予盐酸异丙嗪5mg肌内注射，随后皮疹逐渐消退，心电血氧监护下患儿心率波动于140次/min左右，呼吸35次/min，未吸氧状态下血氧饱和度为98%～100%，期间予患儿托拉塞米脱水1次，此后未再出现皮疹。

入院第7天：仍有低热，皮疹较前略有消退，无抽搐，状态反应一般，无吐泻，无咳喘，饮食睡眠欠佳。查体：双下肢水肿较前减轻，双足硬肿。完善心脏彩超检查：冠状动脉显示清晰，左、右冠状动脉增宽，左冠状动脉主干内径宽约2.3mm，前降支宽约3.4mm（图7-1），右冠状动脉主干内径宽4.4～5.4mm（图7-2）。房间隔中部可探及左向右分流，分流束宽约2.8mm。

再次请小儿心脏科会诊：意见为患儿目前仍有发热，此次发热持续4～5天，大量出汗后伴有周身皮疹，口唇干红，双眼球结膜无充血，双手指甲移行部脱皮，卡斑不红，肛周无脱皮。心脏超声示左冠状动脉主干内径宽约2.3mm，前降支宽约3.4mm，右冠状动脉主干内径宽4.4～5.4mm。血常规：PLT 252×109/L。目前诊断：川崎病（冠状动脉扩张），丙种球蛋白不反应，建议：再次予丙种球蛋白2g/kg冲击治疗。

入院第8天：无发热，皮疹较前减少，无咳喘，无呕吐腹泻，精神状态可，食睡可，二便正常。

入院第9天：最高体温37.1℃，皮疹较前减少，饮食睡眠可，小便正常，排稀便。复查：血常规WBC 21.9×109/L，NE 43.7%，Hb 85g/L，PLT 518×109/L；CRP 139mg/L。

【进一步治疗】

停用美罗培南，改为万古霉素联合盐酸头孢吡肟静脉滴注抗感染治疗。

入院第12天：仍有低热37.5℃，昨日周身出现皮疹，今日晨皮疹较昨日减轻。

转入小儿心脏科进一步治疗。

【转入诊断】

1.川崎病（冠状动脉瘤）。

2.合并神经系统受累。

3.丙种球蛋白不反应。

4.贫血（重度）。

5.低蛋白血症。

6.急性支气管肺炎。

【进一步治疗】

1.继续阿司匹林口服非特异抗炎、双嘧达莫抑制血小板聚集。

2.追加丙种球蛋白12.5g静脉滴注调节免疫、保护冠状动脉。

3.甲泼尼龙琥珀酸钠12mg静脉滴注抑制免疫炎症反应。

入院第13天：患儿夜内最高体温38.0℃，静脉滴注丙种球蛋白过程顺利，体温逐渐降至正常。肝肋下3cm，脾肋下未及，肢温，肌力及肌张力正常。

入院第14天：烦躁、哭闹，尿量多，无呕吐、抽搐，无发热，查体：神清，精神反应可，前囟凹陷，皮肤弹性略差，颈无抵抗，复查肝功能ALB 28g/L，仍低。

【进一步治疗】

再次静脉滴注白蛋白1次；补液GNK 100ml静脉滴注。

入院第16天：体温37.4℃，偶有声咳，无咳痰，饮食二便正常。复查：血常规WBC 28.8×109/L，NE 23.3%，RBC 2.9×1012/L，Hb 83g/L，HCT 24.7%，PLT 1260×109/L；CRP 17.8mg/L；NT-proBNP 1183pg/ml；血清钾钠氯正常；肝功能TP 98.8g/L，ALB 47.6g/L。DIC正常。复查心脏彩超：冠状动脉显示清晰，右冠状动脉起始部宽约2.8mm，发出后约5mm处可见瘤样扩张，较宽处约7.5mm（图7-3），扭曲后走向右房室环，右房室环处冠状动脉显著扩张，内径约11.7mm，左冠状动脉起始部宽约4.0mm，左前降支宽约5.7mm，左回旋支宽约4.9mm（图7-4），冠状动脉内膜光滑，未见血栓及斑块。房间隔中部可探及左向右分流，分流束宽约2.5mm。心包腔内可见少量液性暗区，3～5mm（图7-5）。

【补充诊断】

川崎病（巨大冠状动脉瘤）。

【进一步治疗】

1.阿司匹林减量至3～5mg/（kg·d）。

2.口服华法林，0.05mg/（kg·d），顿服。

入院第17天：体温36.5～37.4℃，无咳嗽，无吐泻，无抽搐，饮食二便正常。傍晚患儿周身出现大量红色皮疹，有痒感，伴烦躁哭闹，家属诉昨日午后口服华法林后出现皮疹并逐渐加重。

治疗：停用头孢与华法林，给予异丙嗪肌内注射减轻过敏反应。

入院第18天：体温37.4℃，未予特殊处置后热退，精神状态尚可，皮疹消退，未见出血点。复查DIC：PT 19.1秒，INR 1.7。

入院第19天：夜内体温36.9～37.5℃，皮疹现已消退，生命体征平稳，睡眠饮食及二便正常。

入院第20天：无热，状态好，查体同前。拟复查腰穿，家长拒绝。

入院第21天：昨日体温最高37.3℃，偶有声咳无痰，睡眠饮食及二便正常。复查：血常规WBC 22.2×109/L，N 25.4%，Hb 91g/L，PLT 1032×109/L；NT-proBNP 970.1pg/ml，超敏肌钙蛋白T 0.007ng/ml；CRP 26.00mg/L，ESR 33mm/h；DIC常规PT 11.9秒，INR 1.1，D-dimer 338μg/L；尿常规正常。

【进一步治疗】

加用头孢曲松钠静脉滴注抗感染治疗。

入院22天：昨晚体温37.8℃，体温上升较快，伴有口唇红，予布洛芬口服后体温渐降至正常，但患儿有阵发性哭闹、进乳差，尿量正常。凌晨2∶00左右患儿周身出现散在荨麻疹，未予特殊处置，至今晨原有荨麻疹消退，颈部、腋窝出现少量散在的新的荨麻疹，测体温37.2℃。

【进一步治疗】

停用注射用头孢曲松钠，今日换万古霉素抗感染治疗。

入院第23天：昨日体温最高37.3℃，无咳嗽，睡眠饮食及二便正常。查体没有阳性体征。复查心脏彩超：冠状动脉显示清晰，右冠状动脉起始部显著扩张，宽约8mm，走行迂曲，局部呈串珠样扩张，至右房室环处显著，最宽达11～15mm，其内可见13mm×13mm附加样回声（图7-6），较均匀一致，偏强，无明显活动度。左冠状动脉起始部宽约4.2mm，左前降支宽约6.5mm（图7-7），左回旋支宽约4.0mm，其内未见附加回声。房间隔中部可探及左向右分流，分流束宽约2.5mm。心包腔未见液性暗区。诊断：右冠状动脉扭曲伴显著弥漫性扩张。右冠状动脉中远段附加血栓样回声，远端严重堵塞。左冠状动脉主干及其主要分支弥漫性扩张（符合川崎病冠状动脉改变）。卵圆孔开放状态，房水平少量左向右分流。静息状态下左室整体收缩功能正常。

【补充诊断】

右侧冠状动脉血栓形成。

【治疗】

静脉注射肝素钠抗凝。同时予右旋低分子糖苷静脉输液。现患儿病情重，随时可能出现心血管意外。建议去北京上级医院就诊，家属拒绝转院，要求在我院继续治疗。

入院第24天：昨日体温最高37.4℃，无咳嗽，睡眠饮食及二便正常。查体：指趾甲缘皮肤移形处可见脱皮。再次向家属交代病情，家属同意转院。

【出院医嘱】

1.继续口服阿司匹林、华法林。

2.口服果糖二磷酸钠溶液。

3.口服铁剂纠正贫血。

【出院诊断】

1.川崎病（巨大冠状动脉瘤）。

2.右侧冠状动脉血栓形成。

3.无菌性脑膜炎。

4.低蛋白血症。

5.重度贫血。

6.急性支气管肺炎。

【门诊随访】

2个月之后心脏超声：LVED 27mm，LVEF 67%；与3个月前比较，未见明显增粗的右冠状动脉结构，原血栓样结构未显示，右冠状动脉宽约2.7mm。左冠状动脉起始部及左前降均呈不规则扩张状态，起始部宽约3.2mm，左前降支宽约4.5mm（图7-8），其内未见附加回声。房间隔中部可探及左向右分流，分流束宽约2.5mm。各心腔内径在正常范围，左室各壁向心运动良好。室间隔未见回声中断，多普勒未探及分流信号。动脉导管未见开放。各瓣膜开放及关闭良好，多普勒未探及反流信号。心包腔未见液性暗区。

16个月之后：LVED 27mm，LVEF 67%；左冠状动脉主干内径宽约3.3mm（图7-9），右冠状动脉主干内径宽约2.2mm。

【诊治解析】

1.患儿诊断川崎病依据充分：①患儿持续发热远远超过5天；亚胺培南西司他丁钠、万古霉素等治疗无效；②发热期间双眼球结膜充血；③发热期间口唇红、干；④发热期间躯干起皮疹；⑤双足硬肿，后期手指甲、趾甲与皮肤移行处脱皮；⑥颈部淋巴结肿大；⑦冠状动脉明显增宽、血栓形成；其他：血象WBC≥15×109，中重度贫血，CRP>30mg/（kg·d）。

2.鉴别诊断

（1）化脓性脑膜炎

1）支持点：患儿存在前驱感染史，精神萎靡，嗜睡，查体：左膝腱反射亢进；颈强直，CRP明显升高；脑脊液细胞数升高。

2）不支持点：脑脊液中性粒细胞比例不高，脑脊液生化没有改变，冠状动脉改变特异。

（2）脓毒症

1）支持点：患儿存在前驱感染史，精神萎靡，嗜睡，反复起皮疹，肝大、脾大，血象明显升高，CRP明显升高。

2）不支持点：多次血细菌培养阴性，二、三代头孢、培南类、糖肽类联合应用均无效；病史中双眼结膜充血，恢复期指甲移行部脱皮以及冠状动脉特异改变。

（3）幼年特发性关节炎全身型

1）支持点：患儿持续发热，抗生素无效，起皮疹，肝脾增大，血象高，分叶核为主，贫血，CRP明显升高，血培养阴性。

2）不支持点：激素效果不明显，冠状动脉改变特异。

3.该病例有很多特别之处：①患儿年幼，白天多处于睡眠状态，发病初除非想到川崎病，否则会忽略结膜是否有充血；②患儿明显低蛋白血症、双足指压痕阳性、水肿与川崎病手足硬性肿胀混在一起不容易区分；③反复起皮疹很容易误导医生是皮肤过敏；④应用丙种球蛋白不反应导致发热持续、血管炎症进展；⑤患儿2周就形成冠状动脉巨瘤可能与发热持续时间长、低蛋白血症时间长有关；⑥患儿3～4周形成大血栓可能与丙种球蛋白不反应，反复追加丙种球蛋白和激素引发血小板明显增多有关。该种情况国外也有报道：小于3月龄的婴儿，川崎病常常不典型且多对丙种球蛋白治疗不反应，因此增加冠状动脉巨瘤的风险[1]。

4.患儿有多项冠状动脉瘤的高危因素：男孩，2月龄，发热>2周，CRP>100mg/L，末梢血WBC>30×109/L，N>80%，存在中重度贫血，PLT>1000×109/L，低蛋白血症[2]。同时该患儿有丙种球蛋白不反应的高危因素：丙种球蛋白治疗前CRP>100mg/L，LDH>590U/L，和（或）Hb<100g/L[3]。

5.冠状动脉巨瘤通常不能恢复正常，加之该患儿出现冠状动脉内大血栓形成，很容易因心肌缺血，导致心肌梗死、冠状动脉狭窄，甚至冠状动脉瘤破裂、猝死等危及生命的严重并发症，治疗除了阿司匹林非特异性抗炎，主要靠华法林抗凝，但是该患儿因为服华法林后起皮疹，在不能分清是不是该药引起的情况下，只能停用。尿激酶[4]以及肝素也可以应用于冠状动脉内血栓形成，但必须是静脉应用，对于2～3月龄的婴幼儿长期用药很不方便，所以最终还得改回华法林。也许是该患儿因为血栓发现早，血栓结构尚处于疏松状态，经过及时治疗，最后血栓溶解，预后还算不错。但后期复查的图像中没有原来右冠状动脉血栓处图像，应该建议家长做冠状动脉CTA，以免漏诊远端冠状动脉瘤。

（王　虹）

【参考文献】

[1]Leonardi S，Barone P，Gravina G，et al.Severe Kawasaki disease in a 3-month-old patient：a case report.BMC Res Notes，2013，6：500.

[2]Kobayashi T，Inoue Y，Takeuchi K，et al.Prediction of intravenousimmuno-globulin unresponsiveness in patients with Kawasaki disease.Circulation，2006，113（22）：2606-2612.

[3]Fukunishi M，Kikkawa M，HamanaK，et al.Prediction of non-responsiveness to intravenous high-dose gamma-globulin therapy in patients with Kawasaki disease at onset.J Pediatr，2000，137（2）：172-176.

[4]周南，包瑛，张红爱，等.尿激酶治疗川崎病冠状动脉瘤伴血栓临床分析.中华儿科杂志，2009，47（5）：384-385.